Ang Complement ay isang sistema ng mga serum protein at ilang mga cell membrane protein na gumaganap ng 3 mahahalagang function: opsonization ng mga microorganism para sa kanilang karagdagang phagocytosis, pagsisimula mga reaksyon ng vascular pamamaga at pagbubutas ng mga lamad ng bacterial at iba pang mga selula. Makadagdag sa mga bahagi tinutukoy ng mga titik ng Latin na alpabeto C, B at D na may pagdaragdag ng Arabic numeral (component number) at karagdagang maliliit na titik. Ang mga bahagi ng classical pathway ay itinalaga ng Latin na letrang "C" at Arabic numerals (C1, C2 ... C9); para sa mga pandagdag na subcomponents at cleavage na produkto, ang mga maliliit na letrang Latin ay idinagdag sa kaukulang pagtatalaga (C1q, C3b, atbp. .). Ang mga naka-activate na bahagi ay minarkahan ng isang linya sa itaas ng titik, mga hindi aktibo na bahagi na may titik na "i" (halimbawa, iC3b).

Kumpletuhin ang pag-activate Karaniwan, kapag ang panloob na kapaligiran ng katawan ay "sterile" at hindi nangyayari ang pathological decay ng sarili nitong mga tisyu, mababa ang antas ng aktibidad ng complement system. Kapag lumitaw sa panloob na kapaligiran pinapagana ng mga produktong microbial ang sistema ng pandagdag. Maaari itong mangyari sa tatlong paraan: alternatibo, klasikal at lectin.

- Alternatibong activation path. Direkta itong pinasimulan ng mga molekula sa ibabaw ng mga microbial cell [mga kadahilanan alternatibong landas magkaroon ng pagtatalaga ng titik: P (properdin), B at D].

Sa lahat ng mga protina ng sistema ng pandagdag, ang C3 ay ang pinaka-sagana sa serum ng dugo - ang normal na konsentrasyon nito ay 1.2 mg/ml. Kasabay nito, palaging may maliit, ngunit makabuluhang antas kusang cleavage ng C3 upang mabuo ang C3a at C3b. Ang Component C3b ay opsonin, i.e. ito ay may kakayahang covalently binding pareho sa ibabaw molecules ng microorganisms at sa receptors sa phagocytes. Bilang karagdagan, "naayos" sa ibabaw ng cell, ang C3b ay nagbubuklod sa kadahilanan B. Ito naman, ay nagiging isang substrate para sa serum serine protease - factor D, na hinahati ito sa mga fragment na Ba at Bb. Ang C3b at Bb ay bumubuo ng isang aktibong complex sa ibabaw ng microorganism, pinatatag ng properdin (factor P).

◊ Ang C3b/Bb complex ay nagsisilbing C3 convertase at makabuluhang pinapataas ang antas ng C3 cleavage kumpara sa mga spontaneous. Bilang karagdagan, pagkatapos ng pagbubuklod sa C3, hinahati nito ang C5 sa mga fragment na C5a at C5b. Ang mga maliliit na fragment na C5a (ang pinakamalakas) at C3a ay pandagdag sa mga anaphylatoxin, i.e. mga tagapamagitan ng nagpapasiklab na tugon. Lumilikha sila ng mga kondisyon para sa paglipat ng mga phagocytes sa lugar ng pamamaga at nagiging sanhi ng degranulation mast cells, pag-urong ng makinis na kalamnan. Ang C5a ay nagdudulot din ng pagtaas ng expression sa CR1 at CR3 phagocytes.

◊ Sa C5b, ang pagbuo ng isang "membrane attack complex" ay nagsisimula, na nagiging sanhi ng pagbubutas ng lamad ng mga microorganism cell at ang kanilang lysis. Una, ang C5b/C6/C7 complex ay nabuo at ipinasok sa cell membrane. Ang isa sa mga subunit ng bahagi ng C8, C8b, ay sumasali sa complex at pinapagana ang polymerization ng 10-16 C9 molecule. Ang polimer na ito ay bumubuo ng isang hindi gumuho na butas sa lamad na may diameter na mga 10 nm. Bilang isang resulta, ang mga cell ay hindi mapanatili ang osmotic na balanse at lyse.

- Mga klasikal at lectin pathway magkatulad at magkaiba sa alternatibong paraan pag-activate ng C3. Ang pangunahing C3 convertase ng mga classical at lectin pathway ay ang C4b/C2a complex, kung saan ang C2a ay may aktibidad na protease, at ang C4b ay covalently na nagbubuklod sa ibabaw ng microbial cells. Kapansin-pansin na ang C2 protein ay homologous sa factor B, kahit na ang kanilang mga gene ay matatagpuan malapit sa MHC-III locus.

◊ Kapag na-activate sa pamamagitan ng lectin pathway, ang isa sa mga acute phase protein - MBL - ay nakikipag-ugnayan sa mannose sa ibabaw ng microbial cells, at MBL-associated serine protease (MASP - Mannose-binding protein-Associated Serine Protease) catalyzes ang activation cleavage ng C4 at C2.

◊ Ang serine protease ng classical pathway ay C1s, isa sa mga subunit ng C1qr 2 s 2 complex. Ito ay isinaaktibo kapag kahit na Ang 2 subunits ng C1q ay nagbubuklod sa antigen-antibody complex. Kaya, ang klasikal na landas ng pag-activate ng pandagdag ay nag-uugnay sa likas at adaptive na kaligtasan sa sakit.

Makadagdag sa mga receptor ng bahagi. Mayroong 5 uri ng mga receptor para sa mga bahagi ng pandagdag (CR - Complement Receptor) sa iba't ibang selula ng katawan.

Ang CR1 ay ipinahayag sa mga macrophage, neutrophil at erythrocytes. Ito ay nagbubuklod sa C3b at C4b at, sa pagkakaroon ng iba pang stimuli para sa phagocytosis (pagbubuklod ng mga antigen-antibody complex sa pamamagitan ng FcyR o kapag nalantad sa IFNu, isang produkto ng activated T-lymphocytes), ay may permissive effect sa phagocytes. Ang CR1 ng mga erythrocytes, sa pamamagitan ng C4b at C3b, ay nagbubuklod sa mga natutunaw na immune complex at inihahatid ang mga ito sa mga macrophage ng pali at atay, sa gayon ay tinitiyak ang paglilinis ng dugo ng mga immune complex. Kapag ang mekanismong ito ay nagambala, ang mga immune complex ay namuo - pangunahin sa mga lamad ng basement mga sisidlan ng glomeruli ng mga bato (CR1 ay naroroon din sa mga podocytes ng glomeruli ng mga bato), na humahantong sa pagbuo ng glomerulonephritis.

Ang CR2 ng B lymphocytes ay nagbubuklod sa mga produktong degradasyon ng C3 - C3d at iC3b. Pinapataas nito ang pagkamaramdamin ng B lymphocyte sa antigen nito ng 10,000-100,000 beses. Ginagamit ng CR2 ang parehong molekula ng lamad bilang receptor nito Epstein Barr virus- causative agent ng nakakahawang mononucleosis.

Ang CR3 at CR4 ay nagbubuklod din ng iC3b, na, tulad ng aktibong anyo ng C3b, ay nagsisilbing isang opsonin. Kung ang CR3 ay nakatali na sa natutunaw na polysaccharides tulad ng beta-glucans, ang pagbubuklod ng iC3b sa CR3 lamang ay sapat na upang pasiglahin ang phagocytosis.

Ang C5aR ay binubuo ng pitong domain na tumagos sa cell membrane. Ang istraktura na ito ay katangian ng mga receptor na isinama sa mga protina ng G (mga protina na may kakayahang magbigkis ng guanine nucleotides, kabilang ang GTP).

Pinoprotektahan ang iyong sariling mga cell. Ang sariling mga selula ng katawan ay protektado mula sa mapanirang epekto ng aktibong pandagdag salamat sa tinatawag na mga regulatory protein ng complement system.

C1 -tagapagpigil(C1inh) ay nakakagambala sa bono ng C1q hanggang C1r2s2, at sa gayon ay nililimitahan ang oras kung saan pinapagana ng C1s ang activation cleavage ng C4 at C2. Bilang karagdagan, nililimitahan ng C1inh ang kusang pag-activate ng C1 sa plasma ng dugo. May genetic defect dinh, namamana angioedema. Ang pathogenesis nito ay binubuo ng talamak na pagtaas ng kusang pag-activate ng complement system at labis na akumulasyon ng anaphylactics (C3a at C5a), na nagiging sanhi ng edema. Ginagamot ang sakit kapalit na therapy droga dinh.

- C4 -nagbubuklod na protina- C4BP (C4-Binding Protein) nagbubuklod sa C4b, na pumipigil sa pakikipag-ugnayan ng C4b at C2a.

- DAF(Decay-Accelerating Factor- degradation accelerating factor, CD55) inhibits convertases ng classical at alternatibong pathways ng complement activation, hinaharangan ang pagbuo ng membrane attack complex.

- Salik H(natutunaw) displaces factor B mula sa complex na may C3b.

- Salik I(serum protease) hinahati ang C3b sa C3dg at iC3b, at C4b sa C4c at C4d.

- Membrane cofactor protein MCP(Membrane Cofactor Protein, Ang CD46) ay nagbubuklod sa C3b at C4b, na ginagawang available ang mga ito sa factor I.

- Protektahan(CD59). Nagbubuklod sa C5b678 at pinipigilan ang kasunod na pagbubuklod at polimerisasyon ng C9, at sa gayon ay hinaharangan ang pagbuo ng kumplikadong pag-atake ng lamad. Sa isang namamana na depekto sa protectin o DAF, nabubuo ang paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Sa ganitong mga pasyente, ang mga episodic na pag-atake ng intravascular lysis ng kanilang sariling mga pulang selula ng dugo sa pamamagitan ng activated complement ay nangyayari at ang hemoglobin ay pinalabas ng mga bato.

Organismo. Ito ay isang mahalagang bahagi ng parehong likas at nakuha na kaligtasan sa sakit.

Sa pagtatapos ng ika-19 na siglo, natuklasan na ang serum ng dugo ay naglalaman ng isang tiyak na "factor" na may mga katangian ng bactericidal. Noong 1896, ipinakita ng isang batang Belgian scientist na si Jules Bordet, na nagtatrabaho sa Pasteur Institute sa Paris, na ang whey ay naglalaman ng dalawang magkaibang sangkap, ang magkasanib na pagkilos na humahantong sa lysis ng bakterya: isang thermostable factor at isang thermolabile factor (nawawala ang mga katangian nito kapag ang whey ay pinainit) factor. Ang thermostable factor, tulad ng nangyari, ay maaaring kumilos lamang laban sa ilang mga microorganism, habang ang thermolabile factor ay may hindi tiyak aktibidad na antibacterial. Nang maglaon, pinangalanan ang thermolabile factor pandagdag. Ang terminong "complement" ay likha ni Paul Ehrlich noong huling bahagi ng 1890s. Si Ehrlich ang may-akda ng humoral theory of immunity at nagpakilala ng maraming termino sa immunology na kalaunan ay naging pangkalahatang tinanggap. Ayon sa kanyang teorya, ang mga cell na responsable para sa mga reaksyon ng immune, ay may mga receptor sa kanilang ibabaw na nagsisilbi upang makilala ang mga antigen. Tinatawag na natin ngayon ang mga receptor na ito na "antibodies" (ang batayan ng variable na receptor ng mga lymphocytes ay isang antibody ng klase ng IgD na nakakabit sa lamad, mas madalas na IgM. Ang mga antibodies ng ibang mga klase sa kawalan ng kaukulang antigen ay hindi nakakabit sa mga selula ). Ang mga receptor ay nagbubuklod sa isang tiyak na antigen, pati na rin sa isang thermolabile na antibacterial na bahagi ng serum ng dugo. Tinawag ni Ehrlich ang thermolabile factor na "complement" dahil ang bahaging ito ng dugo ay "nagsisilbing complement" sa mga selula immune system.

Naniniwala si Ehrlich na maraming mga pandagdag, na ang bawat isa ay nagbubuklod sa sarili nitong receptor, tulad ng isang receptor na nagbubuklod sa tiyak na antigen. Sa kabaligtaran, sinabi ni Bordet na mayroon lamang isang uri ng "complement." Sa simula ng ika-20 siglo, ang pagtatalo ay nalutas sa pabor ni Borde; Ito ay lumabas na ang pandagdag ay maaaring maisaaktibo sa pakikilahok ng mga tiyak na antibodies o nang nakapag-iisa, sa isang hindi tiyak na paraan.

Ang Complement ay isang sistema ng protina na kinabibilangan ng humigit-kumulang 20 na mga sangkap na nakikipag-ugnayan: C1 (isang complex ng tatlong protina), C2, C3, ..., C9, factor B, factor D at isang bilang ng mga regulatory protein. Ang lahat ng mga sangkap na ito ay natutunaw na mga protina na may isang mol. tumitimbang mula 24,000 hanggang 400,000, na umiikot sa dugo at tissue fluid. Ang mga pandagdag na protina ay na-synthesize pangunahin sa atay at bumubuo ng humigit-kumulang 5% ng kabuuang bahagi ng globulin ng plasma ng dugo. Karamihan ay hindi aktibo hanggang sa ma-activate ang alinman sa pamamagitan ng immune response (na kinasasangkutan ng mga antibodies) o direkta ng isang invading microorganism (tingnan sa ibaba). Isa sa mga posibleng resulta ng complement activation ay ang sequential association ng tinatawag na late components (C5, C6, C7, C8 at C9) sa isang malaking protein complex na nagiging sanhi ng cell lysis (lytic, o membrane attack complex). Ang pagsasama-sama ng mga huling bahagi ay nangyayari bilang isang resulta ng isang serye ng mga sunud-sunod na reaksyon ng proteolytic activation na may partisipasyon ng mga unang bahagi (C1, C2, C3, C4, factor B at factor D). Karamihan sa mga unang bahagi na ito ay mga proenzymes, na sunud-sunod na isinaaktibo ng proteolysis. Kapag ang alinman sa mga proenzyme na ito ay nahati sa isang partikular na paraan, ito ay nagiging isang aktibong proteolytic enzyme at pinuputol ang susunod na proenzyme, atbp. Dahil marami sa mga naka-activate na bahagi ay mahigpit na nagbubuklod sa mga lamad, karamihan sa mga kaganapang ito ay nangyayari sa ibabaw ng cell. Ang pangunahing bahagi ng proteolytic cascade na ito ay C3. Ang pag-activate nito sa pamamagitan ng cleavage ay ang pangunahing reaksyon ng buong complement activation chain. Maaaring isaaktibo ang C3 sa pamamagitan ng dalawang pangunahing landas - klasikal at alternatibo. Sa parehong mga kaso, ang C3 ay pinaghiwa-hiwalay ng isang enzyme complex na tinatawag na C3 convertase. Dalawa iba't ibang paraan humantong sa pagbuo ng iba't ibang mga C3 convertases, ngunit pareho ang mga ito ay nabuo bilang isang resulta ng kusang kumbinasyon ng dalawang bahagi ng pandagdag na na-activate nang mas maaga sa kadena ng proteolytic cascade. Hinahati ng C3 convertase ang C3 sa dalawang fragment, ang mas malaki kung saan (C3b) ay nagbubuklod sa target na lamad ng cell sa tabi ng C3 convertase; Bilang resulta, nabuo ang isang enzyme complex malalaking sukat na may binagong pagtitiyak - C5 convertase. Ang C5 convertase pagkatapos ay pinuputol ang C5 at sa gayon ay sinisimulan ang kusang pagpupulong ng lytic complex mula sa mga huling bahagi, C5 hanggang C9. Dahil ang bawat activated enzyme ay pumuputol sa maraming molekula ng susunod na proenzyme, ang activation cascade ng mga unang bahagi ay kumikilos bilang isang amplifier: bawat molekula na na-activate sa simula ng buong chain ay humahantong sa pagbuo ng maraming lytic complex.

Gumagana ang complement system bilang isang biochemical cascade ng mga reaksyon. Ang complement ay isinaaktibo ng tatlong biochemical pathway: ang classical, alternative at lectin pathways. Lahat ng tatlong activation pathway ay gumagawa ng iba't ibang variant ng C3 convertase (ang protina na sumisira sa C3). Klasikong paraan(ito ay unang natuklasan, ngunit ito ay bago sa ebolusyon) ay nangangailangan ng mga antibodies para sa pag-activate (tiyak na pagtugon sa immune, nakuhang kaligtasan sa sakit), habang alternatibo At lectin Ang mga landas ay maaaring i-activate ng mga antigen nang walang pagkakaroon ng mga antibodies (hindi tiyak na tugon sa immune, likas na kaligtasan sa sakit). Ang kinalabasan ng complement activation sa lahat ng tatlong kaso ay pareho: C3 convertase hydrolyzes C3, lumilikha ng C3a at C3b at nagiging sanhi ng isang kaskad ng karagdagang hydrolysis ng mga elemento ng complement system at mga kaganapan sa pag-activate. Sa klasikal na landas, ang pag-activate ng C3 convertase ay nangangailangan ng pagbuo ng C4bC2a complex. Ang complex na ito ay nabuo sa pamamagitan ng cleavage ng C2 at C4 ng C1 complex. Ang C1 complex, sa turn, ay dapat magbigkis sa mga immunoglobulin ng klase M o G para sa activation. Ang C3b ay nagbubuklod sa ibabaw ng mga pathogenic microorganism, na humahantong sa isang mas malaking "interes" ng mga phagocytes sa mga cell na nauugnay sa C3b (opsonization). Ang C5a ay isang mahalagang chemoattractant na tumutulong sa pag-akit ng mga bagong cell sa lugar ng pag-activate ng complement system. immune cells. Ang parehong C3a at C5a ay may anaphylotoxic na aktibidad, na direktang nagiging sanhi ng mast cell degranulation (at dahil dito ang paglabas ng mga nagpapaalab na mediator). Sinimulan ng C5b ang pagbuo ng mga membrane attack complex (MAC), na binubuo ng C5b, C6, C7, C8 at ang polymeric C9. Ang MAC ay ang cytolytic end product ng complement system activation. Ang MAC ay bumubuo ng isang transmembrane channel na nagiging sanhi ng osmotic lysis ng target na cell. Nilalamon ng mga macrophage ang mga pathogen na may complement-tag.

Ang Factor C3e, na nabuo sa pamamagitan ng cleavage ng factor C3b, ay may kakayahang magdulot ng paglipat ng mga neutrophil mula sa bone marrow, at sa kasong ito ay nagiging sanhi ng leukocytosis.

Ang classical pathway ay na-trigger sa pamamagitan ng pag-activate ng complex C1(kabilang dito ang isang molekula ng C1q at dalawang molekula ng C1r at C1s). Ang C1 complex ay nagbubuklod sa pamamagitan ng C1q sa mga immunoglobulin ng mga klase M at G na nauugnay sa mga antigen. Ang Hexameric C1q ay hugis tulad ng isang palumpon ng mga hindi pa nabubuksang tulips, ang "mga putot" nito ay maaaring magbigkis sa -site ng mga antibodies. Upang simulan ang landas na ito, sapat na ang isang molekula ng IgM; ang pag-activate ng mga molekula ng IgG ay hindi gaanong mahusay at nangangailangan ng higit pang mga molekula ng IgG.

С1q direktang nagbubuklod sa ibabaw ng pathogen, humahantong ito sa mga pagbabago sa conformational sa molekula ng C1q, at nagiging sanhi ng pag-activate ng dalawang molekula ng serine protease C1r. Pinutol nila ang mga C1 (isa ring serine protease). Ang C1 complex ay nagbibigkis sa C4 at C2 at pagkatapos ay pinaghiwa-hiwalay ang mga ito upang mabuo ang C2a at C4b. Ang C4b at C2a ay nagbubuklod sa isa't isa sa ibabaw ng pathogen at bumubuo ng klasikal na landas na C3 convertase, C4b2a. Ang hitsura ng C3 convertase ay humahantong sa cleavage ng C3 sa C3a at C3b. Ang C3b ay bumubuo, kasama ng C2a at C4b, ang C5 convertase ng classical pathway. Ang C5 ay nahahati sa C5a at C5b. Ang C5b ay nananatili sa lamad at nagbubuklod sa C4b2a3b complex. Pagkatapos ay kumonekta ang C6, C7, C8 at C9, na nag-polymerize at lumilitaw ang isang tubo sa loob ng lamad. Ito ay nakakagambala sa osmotic na balanse at, bilang resulta ng turgor, ang bacterium ay sumabog. Ang klasikal na paraan ay gumagana nang mas tumpak, dahil sinisira nito ang anumang dayuhang selula.

Ang isang alternatibong landas ay sinimulan ng hydrolysis ng C3 nang direkta sa ibabaw ng pathogen. Ang alternatibong landas ay nagsasangkot ng mga kadahilanan B at D. Sa kanilang tulong, ang enzyme C3bBb ay nabuo. Pinapatatag ito ng Protein P at tinitiyak ang pangmatagalang paggana nito. Susunod, ina-activate ng PC3bBb ang C3, na nagreresulta sa pagbuo ng C5 convertase at nagti-trigger ng pagbuo ng membrane attack complex. Ang karagdagang pag-activate ng mga sangkap na pandagdag sa terminal ay nangyayari sa parehong paraan tulad ng kasama ang klasikal na landas ng pag-activate ng pandagdag. Sa likido sa C3bBb complex, ang B ay pinalitan ng H-factor at, sa ilalim ng impluwensya ng isang deactivating compound (H), ay na-convert sa C3bi. Kapag ang mga mikrobyo ay pumasok sa katawan, ang C3bBb complex ay nagsisimulang mag-ipon sa lamad, na pinapagana ang cleavage reaction ng C3 sa C3b at C3a, na makabuluhang pinatataas ang konsentrasyon ng C3b. Ang isa pang molekula ng C3b ay idinagdag sa properdin+C3bBb complex. Hinahati ng resultang complex ang C5 sa C5a at C5b. Ang C5b ay nananatili sa lamad. Ang karagdagang pagpupulong ng MAC ay nangyayari sa kahaliling pagdaragdag ng mga salik na C6, C7, C8 at C9. Matapos ang koneksyon ng C9 sa C8, ang polymerization ng C9 ay nangyayari (hanggang sa 18 molecules ay cross-linked sa bawat isa) at isang tubo ay nabuo na tumagos sa lamad ng bacterium, tubig ay pumped sa at ang bacterium burst.

Ang alternatibong landas ay naiiba sa klasikal sa sumusunod na paraan: kapag ang sistema ng pandagdag ay isinaaktibo, ang pagbuo ng mga immune complex ay hindi kinakailangan; ito ay nangyayari nang walang paglahok ng mga unang bahagi ng pandagdag - C1, C2, C4. Ito rin ay nakikilala sa pamamagitan ng katotohanan na ito ay na-trigger kaagad pagkatapos ng paglitaw ng mga antigens - ang mga activator nito ay maaaring bacterial polysaccharides at lipopolysaccharides (sila ay mitogens), viral particle, at tumor cells.

Ang lectin pathway ay homologous sa classical pathway ng complement activation. Gumagamit ito ng mannose-binding lectin (MBL), isang C1q-like protein ng classical activation pathway, na nagbubuklod sa mannose residues at iba pang asukal sa lamad, na nagbibigay-daan sa pagkilala sa iba't ibang pathogens. Ang MBL ay isang whey protein na kabilang sa pangkat ng mga collectin protein, na pangunahing na-synthesize sa atay at maaaring i-activate ang complement cascade sa pamamagitan ng direktang pagbubuklod sa ibabaw ng pathogen.

Sa blood serum, ang MBL ay bumubuo ng isang complex na may MASP-I at MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding serine protease). Ang MASP-I at MASP-II ay halos kapareho sa C1r at C1s ng classical activation pathway at maaaring magkaroon ng isang karaniwang evolutionary ancestor. Kapag ang maramihang mga aktibong site ng MBL ay nagbubuklod sa isang tiyak na paraan sa mga nalalabi na mannose sa phospholipid bilayer ng pathogen, ang MASP-I at MASP-II ay isinaaktibo at hinahati ang protina ng C4 sa C4a at C4b, at ang protina ng C2 sa C2a at C2b. Ang C4b at C2a ay nagsasama-sama sa ibabaw ng pathogen upang bumuo ng C3 convertase, at ang C4a at C2b ay kumikilos bilang mga chemoattractant para sa mga selula ng immune system.

Ang complement system ay maaaring maging lubhang nakakapinsala sa host tissues, kaya ang activation nito ay dapat na maayos na regulated. Karamihan sa mga bahagi ay aktibo lamang bilang bahagi ng complex, at ang kanilang mga aktibong anyo ay maaaring umiral sa napakaikling panahon. Kung sa panahong ito ay hindi sila nagkikita susunod na bahagi kumplikado, pagkatapos ang mga aktibong anyo ay mawawalan ng kontak sa kumplikado at nagiging hindi aktibo. Kung ang konsentrasyon ng alinman sa mga sangkap ay nasa ibaba ng threshold (kritikal), kung gayon ang pagpapatakbo ng sistema ng pandagdag ay hindi hahantong sa mga pisyolohikal na kahihinatnan. Ang sistema ng pandagdag ay kinokontrol ng mga espesyal na protina na matatagpuan sa plasma ng dugo sa mas mataas na konsentrasyon kaysa sa mga protina ng complement system mismo. Ang parehong mga protina ay naroroon sa mga lamad ng sariling mga selula ng katawan, na nagpoprotekta sa kanila mula sa pag-atake ng mga protina ng sistema ng pandagdag.

Malaki ang papel ng complement system sa maraming sakit na nauugnay sa immune.

Sa mga immune complex na sakit, ang pandagdag ay naghihikayat sa pamamaga pangunahin sa dalawang paraan:

Nasa mga unang oras na pagkatapos ng impeksyon ng Ebola hemorrhagic fever, na-block ang complement system

Ang terminong "complement" ay unang iminungkahi ni Borclet bilang isang resulta ng obserbasyon na upang mapagtanto ang isang bilang ng mga immunological effect (hemolysis, bactericidal activity), kasama ang mga antibodies, kinakailangan ang isang serum factor, na nawasak kapag pinainit hanggang + 56°C. Sa paglipas ng 70 taon ng pag-aaral na pandagdag, ito ay itinatag na ito ay isang kumplikadong sistema ng 11 serum na protina, ang aktibidad na kung saan ay kinokontrol ng hindi bababa sa parehong bilang ng mga kadahilanan. Ang Complement ay isang sistema ng cascade-acting highly efficient protease na sunud-sunod na ina-activate ng cleavage o attachment ng mga fragment ng peptide at sa huli ay humahantong sa bacteriolysis o cytolysis. Sa mga tuntunin ng pagiging kumplikado, ang sistema ng pandagdag ay maihahambing sa sistema ng coagulation ng dugo, kung saan ito ay konektado, tulad ng kinin system, sa pamamagitan ng mga functional na koneksyon. Sa phylogenesis, ang complement system ay lumitaw bago ang immune system. Ontogenetically, ito ay ipinahayag sa katotohanan na ang isang 6 na linggong fetus ay nakakapag-synthesize ng mga indibidwal na bahagi ng system, at mula sa ika-10 linggo ang hemolytic na aktibidad ng mga synthesized na kadahilanan ay maaaring makita, bagaman ang mga normal na konsentrasyon ng lahat ng mga sangkap ng C ay tinutukoy lamang sa unang taon pagkatapos ng kapanganakan. Sa kabuuang halaga ng mga protina ng whey, ang sistema ng pandagdag ay humigit-kumulang 10%. Ito ang batayan ng mga panlaban ng katawan. Ang mga functional na depekto sa complement system ay maaaring humantong sa malubhang paulit-ulit na impeksyon at mga kondisyon ng pathological sanhi ng mga immune complex. May direktang functional na koneksyon sa pagitan ng complement system at ng phagocytic system, dahil ang direkta o antibody-mediated na pagbubuklod ng mga bahagi ng complement sa bacteria ay isang kinakailangang kondisyon phagocytosis (opsonization ng mga microorganism). Ang pandagdag ay ang nangingibabaw na humoral na bahagi ng nagpapasiklab na tugon, dahil ang mga produkto nito ay chemotaxins at anaphylactoxins, na may malinaw na epekto sa mga phagocytes, metabolismo at sistema ng coagulation ng dugo. Kaya, ang pandagdag ay tinutukoy bilang mahahalagang elemento mga sistema ng paglaban, pati na rin ang isang epektibong link sa humoral immunity. Bilang karagdagan, ang sistemang pandagdag ay kinabibilangan ng mahahalagang salik na kumokontrol sa immune response.

Synthesis at metabolismo ng mga C-factor. Ang pagbuo ng mga C-factor ay nangyayari pangunahin sa atay, bone marrow at spleen. Espesyal na posisyon sumasakop sa C1, na tila na-synthesize sa epithelium ng maliit na bituka. Ang mga macrophage ay gumaganap ng isang mapagpasyang papel sa synthesis ng mga bahagi ng pandagdag, na sumasalamin sa malapit na phylogenetic na relasyon sa pagitan ng dalawang sistemang ito. Ang patuloy na paggamit ng mga C-factor sa katawan at ang mataas na antas ng kanilang catabolism ay tumutukoy sa pangangailangan para sa kanilang tuluy-tuloy na synthesis, at ang rate ng synthesis ay medyo mataas. Para sa C3, halimbawa, 0.5-1.0 mg ng protina bawat 1 kg ng timbang ay na-synthesize bawat oras. Parehong activation at inhibition, at pagkonsumo at synthesis ay nasa labile equilibrium. Kasabay nito, ang mga serum na konsentrasyon ng mga indibidwal na kadahilanan, sa isang banda, at ang nilalaman ng mga fragment at mga produkto ng cleavage, sa kabilang banda, ay ginagawang posible upang masuri ang estado at antas ng pag-activate ng buong sistema.

Ang mga C-factor ay karaniwang binubuo ng ilang polypeptide chain. Ang C3, C4 at C5 ay synthesize sa anyo ng isang solong polypeptide chain, bilang isang resulta ng proteolytic cleavage kung saan alinman sa C3 at C5 o C4 lamang ang nabuo. Ang mga polypeptide chain na C1 at C8 ay hiwalay na synthesize. Ang glucosylation ay nangyayari kaagad bago ang pagtatago at isang kinakailangang kinakailangan para sa prosesong ito.

Ang pagbaba sa synthesis ng mga bahagi ng pandagdag ay sinusunod kapag malubhang sakit atay, uremia at paggamit mataas na konsentrasyon corticosteroids, pangunahing nakakaapekto sa C3, C4 at C5. Ang isang pinababang konsentrasyon ng C3 sa suwero ay tinutukoy din sa talamak na immune complex na patolohiya dahil sa pag-activate ng isang alternatibong landas na may pagtaas ng pagkonsumo ng sangkap na ito. Kasabay nito, maaaring mangyari ang pagbaba sa synthesis ng sangkap na ito, na nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng negatibong feedback loop sa regulasyon ng synthesis nito sa pamamagitan ng C3d.

Mga mekanismo ng pag-activate ng sistema ng pandagdag. Pag-activate pagkatapos paunang yugto maaaring umunlad sa maraming direksyon:

Ang classical pathway ng complement activation, simula sa C1;

Alternatibong pathway ng complement activation simula sa C3;

Tukoy na pag-activate ng pandagdag sa pagbuo ng iba't ibang mga produkto ng cleavage.

I. Ang classical pathway ng activation ng complement system. Ang classical pathway ng complement activation ay isang immunologically driven na proseso na pinasimulan ng antibodies. Ang pagiging tiyak ng immunological ay tinitiyak ng pakikipag-ugnayan ng mga antibodies sa mga antigen ng bakterya, mga virus at mga selula. Ang reaksyon ng antigen-antibody ay nauugnay sa isang pagbabago sa configuration ng immunoglobulin, na humahantong sa pagbuo ng isang binding site para sa Clq sa Fc fragment malapit sa hinge region. Ang mga immunoglobulin ay maaaring magbigkis sa C1. Eksklusibong nangyayari ang pag-activate ng C1 sa pagitan ng dalawang Fc fragment. Samakatuwid, ang activation cascade ay maaaring maimpluwensyahan ng kahit isang solong molekula ng IgM. Kailan IgG antibodies ang kalapitan ng dalawang molekula ng antibody ay kinakailangan, na nagpapataw ng mahigpit na paghihigpit sa density ng mga epitope ng antigen. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang IgM ay isang mas epektibong initiator ng cytolysis at immune opsonization kaysa sa IgG. Sa dami, ang pagtatantya na ito ay tumutugma sa isang halaga na 800:1. Ang proseso ng pag-activate ng pandagdag mismo ay maaaring nahahati sa ilang mga yugto:
1- pagkilala sa mga immune complex at pagbuo ng C1;
2 - pagbuo ng C3-convertase at C5-convertase;
3 - pagbuo ng isang thermostable complex C5b, 6,7;
4 - pagbutas ng lamad.

Pagbutas ng lamad. Ang bawat C5b, 6,7 complex na nabuo, anuman ang pagbubuklod ng lamad o S-protein shielding, ay nauugnay sa 1 C8 molecule at 3 C9 molecule. Ang libreng C5b-C9 complex ay kumikilos nang hemolytically, habang ang complex na may S protein ay walang ganitong epekto. Dalawang mga kumplikadong C5b-C9 na nauugnay sa lamad ay bumubuo ng isang pares ng singsing sa lamad, na humahantong sa isang matalim na pagbabago sa osmotic pressure sa cell. Kung ang mga erythrocyte ay lubos na sensitibo sa pagbuo ng naturang depekto sa lamad, kung gayon ang mga nucleated na selula ay may kakayahang ayusin ang mga depekto ng ganitong uri at may isang tiyak na pagtutol upang umakma sa pag-atake. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang pagtukoy sa kadahilanan sa pakikipag-ugnayan ng pandagdag sa lamad ay ang kabuuang bilang ng mga molekula ng Clg na nakatali sa cell, na nakasalalay sa bilang at klase ng mga antibodies na nakagapos sa cell. Sa mga bakterya, may mga species na lumalaban sa pagkilos ng pandagdag. Sa kasong ito, ang epekto ng opsonization ng mga microorganism na sinusundan ng phagocytosis ay mapagpasyahan. Partikular na papel sa pag-atake ng pandagdag gramo-negatibong bakterya gumaganap ng lysozyme. Ang ilang mga tampok ng pag-activate ng pandagdag ay nagmula sa pangkalahatang mga pattern at natutukoy sa pamamagitan ng paunang pag-activate ng C1 sa pamamagitan ng natutunaw o precipitated immune complexes. Ang reaksyon ay nagpapatuloy nang magkapareho hanggang sa pagbuo ng C5b, 6,7 complex, na humahantong sa paggawa ng mga chemotactic factor at anaphylatoxins. Ang mga katulad na proseso ay nangyayari kapag intravenous administration pinagsama-samang IgG. Mga klinikal na pagpapakita sa kasong ito maaari silang mag-iba mula sa serum sickness hanggang sa anaphylactic shock. Ang kumbinasyon ng mga fragment ng Fc na may mga malagkit na sangkap na C5b, 6,7 sa mga natutunaw na immune complex ay maaaring humantong sa kanilang pag-deposito sa mga endothelial cells at pagkakaugnay sa mga selula ng dugo, na nagiging sanhi ng isang bilang ng mga systemic lesyon. Ang ganitong mga immune complex na mekanismo ay nagbibigay ng batayan para sa mga reaksiyong alerdyi uri III, isang kaskad ng mga reaksyon ng pag-activate ng pandagdag, isang mala-avalanche na paglahok ng mga bahagi ng pandagdag sa reaksyon na may pagtaas sa bilang ng mga fragment na aktibong pharmacologically.

Alternatibong landas ng pag-activate ng pandagdag. Sa alternatibong landas ng pag-activate ng pandagdag, ang mga salik na C1, C4, C2 ay hindi kasangkot sa mga reaksyon. Magsisimula ang pag-activate kapag nahati ang C3 sa mga fragment na C3a at C3b. Ang karagdagang kurso ng proseso ay magkapareho sa klasikal na landas.

Unang inilarawan ni Pillemer ang Mg+ dependent na "properdin system", kung saan ang C3 ay isinaaktibo ng zymosan (isang polysaccharide) nang walang paglahok ng mga antibodies. Ang iba pang hindi matutunaw na polysaccharides ay maaari ding kumilos bilang mga activator (inulin, high molecular weight dextran), bilang karagdagan, bacterial endotoxins, pinagsama-samang IgG4, IgA at IgE, mga immune complex na may mga F fragment, protease (plasmin, trypsin), cobra venom factor, C3b. Sa alternatibong activation pathway, kumikilos ang dalawang C3 convertases. Ang C3Bb ay may hindi gaanong aktibidad at lumilitaw kapag nakikipag-ugnayan ang C3 sa B, D at properdin. Ang C3Bb ay naglalabas ng kaunting C3b, na humahantong sa pagbuo ng isang napakaaktibong C3b convertase, na nagreresulta sa C3b. Nagaganap ang positibong feedback, na makabuluhang nagpapahusay sa tugon. Ang pagsugpo sa naturang kusang pagpapahusay ay isinasagawa ng C3b-INA, na pumipigil sa C3b na nabuo sa isang natutunaw na anyo. Ang cobra venom factor ay gumagana at estruktural analogue Ang C3b, gayunpaman, ay hindi hinahadlangan ng C3b-INA. Ang mga endotoxin at polysaccharides ay nag-activate ng properdin at sa gayon ay lumikha ng mga kondisyon para sa pagbubuklod at pag-stabilize ng C3b, na pinipigilan ng C3b-INA lamang sa libreng estado. Ang pagtukoy sa hakbang sa alternatibong activation pathway ay ang pagbuo ng C3b, na inililipat sa activated surface. Ang proseso ay nagsisimula sa pagbubuklod ng C3b sa B, at ang yugtong ito ay nakasalalay sa pagkakaroon ng Mg2+. Ang C3bB ay isinaaktibo ng D sa C3b Bb complex. Ang Properdin ay nagbubuklod sa C3b at sa gayon ay nagpapatatag sa kusang naghihiwalay na Bb complex. Ang isang tiyak na inhibitor ng alternatibong landas ay B1H. Nakikipagkumpitensya ito sa factor B para sa C3b bond, inalis ito mula sa C3bB complex at ginagawang available ang C3b para sa aksyon ng C3b-INA. Ang aktibidad ng cytolytic ng alternatibong landas ay ganap na tinutukoy ng mga katangian ng lamad ng microorganism at lamad ng cell. Ang mga glycoprotein at glycolipids na naglalaman ng mga residue ng terminal sialic acid ay nagbibigay ng resistensya sa lamad sa pagkilos ng alternatibong activated complement, habang ang paggamot na may neuraminidase ay nag-aalis ng resistensyang ito at ginagawang lubos na sensitibo ang mga cell. Ang mga sialic acid ay may mahalagang papel sa microbial resistance. Karamihan sa mga uri ng bakterya ay hindi naglalaman ng mga sialic acid sa kanilang shell, ngunit maraming mga pathogenic species ang mayroon. Maaaring baguhin ng mga antibodies ang mga katangian ng ibabaw at sa gayon ay mapataas ang sensitivity ng mga target upang umakma. Ang isang mahalagang hakbang sa pag-activate sa ibabaw ay ang pagbubuklod ng properdin, na nagreresulta sa pagbuo ng isang high-affinity receptor para sa C3b at sa parehong oras ang pagbuo ng isang matatag na C3Bb complex. Kaugnay nito, dalawang uri ng alternatibong pathway activators ang nakikilala: 1) properdine-dependent activators (polysaccharides, endotoxins, antibodies); 2) properdin-independent activators (cobra venom factor, protease).

Ang C5 convertase ng alternatibong activation pathway ay lumitaw bilang isang resulta ng pagbubuklod ng C3b sa C3Bb complex bilang bahagi ng mekanismo ng pagpapahusay, at ang kasunod na kurso ng proseso ay tumutugma sa classical activation pathway.

Ang alternatibong pag-activate ng complement ay isang mahalagang bahagi ng sistema ng hindi tiyak na paglaban sa bakterya, mga virus at mga single-celled microorganism. Ang paglipat mula sa hindi tiyak na proteksyon sa antibody-mediated na mga reaksyon ay nangyayari nang maayos, o ang parehong mga proseso ay nangyayari nang magkatulad. Bilang link na pathogenetic Ang alternatibong complement activation ay kasangkot sa maraming sakit. Kasama sa mga halimbawa ang:
- membranoproliferative nephritis na may hypocomplementemia;
- talamak na glomerulonephritis pagkatapos ng impeksyon sa streptococcal;
- nephritis sa SLE;
- sakit sa mga breeders ng kalapati;
- impeksyon sa fungal;
- septicemia na may pagkabigla na dulot ng mga endotoxin;
- gabi paroxysmal hemoglobinuria;
- bahagyang lipodystrophy.

Ang isang alternatibong landas ay sinusunod din sa ilang mga kaso ng pag-activate ng pandagdag sa pamamagitan ng klasikal na landas. Sa nephritis, ang C3NeF factor ay nakita, na isang complex ng mga autoantibodies na may C3bBb, lumalaban sa pagkilos ng p1H at gumagana bilang isang C3 convertase. Ang mga endotoxin, dahil sa lipid A, ay mabisang mga activator ng hindi lamang alternatibong pathway ng complement activation, kundi pati na rin ang coagulation system, pati na rin ang kinin system. Ang pag-activate ng factor XII ay gumaganap ng isang mapagpasyang papel sa kasong ito.

Nonspecific na pag-activate ng complement. Ang nonspecific activation ng complement ay maaaring isagawa ng mga protease (trypsin, plasmin, kallikrein, lysosomal proteases at bacterial enzymes) sa bawat yugto mula C1 hanggang C5. Ang paunang activated factor ay mas epektibo kumpara sa inducing protease, at kapag na-activate sa liquid phase, ang activation ay maaaring magsimula sa ilang mga proseso nang sabay-sabay. Ang mga anaphylatoxin ay lumitaw, na, bilang karagdagan sa hemolytic effect, ay nagbibigay buong larawan shock sa acute pancreatitis at matinding impeksyon. Ang nonspecific activation ay isa sa mga bahagi ng talamak na pamamaga.

Mga mekanismo ng regulasyon ng sistema ng pag-activate ng pandagdag

ako. Mga mekanismo ng pagpigil. Ang bawat hakbang ng complement activation cascade ay nasa equilibrium sa non-activated state. Ang binibigkas na mga epekto ng pharmacological ng mga produktong activation ay nangangailangan ng regulasyon sa iba't ibang antas.

Ang naglilimita na kadahilanan sa sistema ng pag-activate sa kahabaan ng klasikal na landas ay C2, na naroroon sa pinakamababang konsentrasyon.

Ang isa pang naglilimita sa pangkat ng mga kadahilanan ay ang pangangailangan para sa pakikipag-ugnayan ng Clq na may dalawang Fc fragment ng mga antibodies at ang posibilidad ng pag-access sa mga nagresultang nagbubuklod na mga site para sa mga activator at mga substrate ng reaksyon (C2a, C4b, C3b, atbp. hanggang C9). Ang kawalang-tatag ng C2a, C4b, C5b at Bb sa liquid phase ay pumipigil sa walang limitasyong pag-unlad ng reaksyon at nagiging sanhi ng konsentrasyon ng proseso sa activated surface. Ang mga partikular na inhibitor ay inilarawan para sa Clr, Cls, C4b, C2, C3b, C6, C5b-6-7, Bb, C3a at C5a.

II. Mga mekanismo ng pagpapasigla. Ang pinakamahalagang mekanismo para sa pagpapahusay ng complement activation ay positibong feedback, bilang isang resulta kung saan ang hitsura ng C3b ay humahantong sa isang makabuluhang acceleration sa pagbuo ng activation product na ito. Pinapatatag ng activated properdin ang Bb. Ang epekto ng pathological autoantibodies ay natanto sa katulad na paraan.

Mga biological na epekto ng sistemang pandagdag

ako. Cytolysis at aktibidad ng bactericidal. Ang aktibidad ng cytolysis at bactericidal ay maaaring maimpluwensyahan tulad ng sumusunod:
- immune cytolysis na dulot ng IgM antibodies at IgG;
- SRV ( C-reactive na protina) - koneksyon sa kasunod na pag-activate ng pandagdag;
- direktang pag-activate ng properdin sa pamamagitan ng alternatibong landas ng pag-activate ng mga selula at bakterya;
- side effects sa panahon ng reaksyon ng mga immune complex;
- pakikilahok ng mga aktibong phagocytes.

II. Pagbuo ng anaphylatoxin. Ang konsepto ng "anaphylatoxin" ay unang ipinakilala ni Friedberger. Sa kasong ito, ang ibig naming sabihin ay ang C3a fragment at ang C5a fragment, na nagbubuklod sa kaukulang mga cell membrane receptor at may katulad na mga pharmacological effect:
- paglabas ng histamine at iba pang mga tagapamagitan mula sa mga mast cell at basophils (C5a ay mas epektibo kumpara sa C3a);
- pag-urong ng makinis na kalamnan at mga epekto sa microcirculation (C3a ay mas epektibo kumpara sa C5a);
- activation ng phagocytes at pagtatago ng lysosomal enzymes (ang pagiging epektibo ng C3a at C5a ay maihahambing).

Ang neutralisasyon ng virus. Ang sistemang pandagdag ay mahalagang salik natural na paglaban sa impeksyon sa viral. Ang ilang mga oncogenic na virus na naglalaman ng RNA ay maaaring direktang magbigkis sa Clq. Ang klasikong pag-activate ng pandagdag sa kasong ito ay humahantong sa lysis ng nakakahawang ahente. Ang ilang iba pang mga virus ay nakikipag-ugnayan sa pandagdag sa pamamagitan ng CPB. Bilang karagdagan, ang pandagdag ay nagagawang hindi aktibo ang virus na matatagpuan sa natutunaw na immune complex, na humahantong sa opsonization at phagocytosis nito.

Ang antiviral effect ng complement ay dahil sa mga sumusunod na proseso:
- lysis ng virus dahil sa mga fragment mula C1 hanggang C9;
- pagsasama-sama ng virus dahil sa immune conglutinins;
- opsonization at phagocytosis;
- blockade ng mga viral ligand para sa kaukulang mga receptor ng cell membrane;
- blockade ng pagpasok ng virus sa cell.

Ang Complement mismo ay hindi kayang i-inactivate ang isang cell na nahawaan ng virus.

Pagkasira ng mga immune complex. Ang hitsura ng mga immune complex na naglalaman ng IgG at IgM antibodies ay nauugnay sa patuloy na pag-activate ng pandagdag. Ang mga naka-activate na bahagi ng pandagdag ay nagbubuklod sa mga bahagi ng mga immune complex, kabilang ang parehong mga antibodies at antigens, sa gayo'y pinipigilan ang pagbuo ng malalaking aggregate dahil sa mga steric na epekto. Dahil nauugnay ang pag-activate ng pandagdag sa hitsura ng aktibidad ng protease, nangyayari ang bahagyang pag-loosening at pagkasira ng mga nagresultang aggregate. Ang pag-alis ng mga produkto ng pagkasira mula sa daloy ng dugo ay isinasagawa dahil sa opsonization gamit ang immunophagocytosis at immunoendocytosis, at samakatuwid ang pagkakaroon ng mga C3b complex na nauugnay sa pagbubuklod sa mga cellular receptor ay may mahalagang papel. Ang mga immune complex na idineposito sa mga tisyu ay inaalis din ng phagocytosis, at malaki ang bahagi Ang plasmin at lysosomal enzymes ay may papel sa prosesong ito.

Complement, blood coagulation at kinin system. Complement, ang blood coagulation system at ang kinin system ay malapit na nauugnay sa functionally. Pinag-uusapan natin ang tungkol sa isang kumplikadong hanay ng mga mekanismo, ang pag-activate ng bawat isa na humahantong sa pag-activate ng buong kumplikado. Ito ay malinaw na nakikita sa endotoxin-induced Sanarelli-Schwartzmann reaction at sa mga kondisyong dulot ng immune complexes. Ang Kallikrein, plasmin at thrombin ay nag-activate ng C1 at nag-cleave ng C3, C5 at ng factor B. Ang Factor XIIA ay maaari ding i-activate ang C1, na ang C1 ay unang na-cleaved ng plasmin, at pagkatapos ay ang mga cleavage products ay ginagamit ng kallikrein at factor XIIA. Ang pag-activate ng platelet ay nangyayari sa pamamagitan ng interaksyon ng C3, factor B, properdin, fibrinogen at thrombin. Ang mga aktibong macrophage at phagocytes ay mahalagang pinagmumulan ng tissue protease at thromboplastin sa lahat ng uri ng pamamaga. Ang pag-activate ng lahat ng tatlong mga sistema ay nangyayari sa pamamagitan ng pag-activate ng factor XII (Hageman factor). Sa kabilang banda, ang C1 = 1NH ay pumipigil sa parehong kallikrein at factor XIIA. Ang mga inhibitor ng protease - antitrypsin, macroglobulin at antichymotrypsin - ay may parehong epekto. Bilang isang resulta, ang isang sistema na may kumplikadong dinamika ay nabuo, na hindi lamang maaaring magsagawa ng mga proteksiyon na pag-andar, ngunit lumahok din sa mga proseso ng pathological.

Complement at T cell-mediated na mga immune response. Ang sistema ng pandagdag ay may epekto sa regulasyon sa parehong T-system at B-lymphocytes, na may mga C3 fragment, factor B at B1H na kumikilos bilang pangunahing tagapamagitan. Naka-on cytotoxic lymphocytes(CTLs) na mga kadahilanan na nauugnay sa lamad at mga bahagi ng pandagdag na C5, C6, C7, C8 at C9 ay natukoy. Sa kabilang banda, ang pag-aaral ng CTL target na mga cell gamit electron microscope ipinakita iyon sa istasyon intercellular contact ang mga istrukturang katulad ng mga pores na nabuo kapag ang mga complement system factor ay kumikilos sa lamad ay tinutukoy.

Diagnostic na halaga ng complement system. Ang pagtatasa ng komplemento ng system ay naglalayong tugunan ang mga sumusunod: praktikal na mga isyu:
- Ang mga aktibong bahagi ba ng sistemang pandagdag ay kasangkot sa pathogenesis ng sakit?
- Mayroon bang anumang mga depekto sa sistema ng pandagdag?

Upang masagot ang mga tanong na ito, ang kabuuang aktibidad ng pandagdag ay unang tinutukoy gamit ang mga pulang selula ng dugo ng tupa at hindi aktibo na antiserum. Ang test serum sa mga serial dilution ay ginagamit bilang isang source ng complement at ang titer na tumutugma sa 50% hemolysis ay tinutukoy. Ang mga resulta ay ipinahayag sa CH50 units. Ang mga erythrocytes ng kuneho ay maaaring direktang i-activate ang alternatibong landas ng pag-activate ng pandagdag, kung saan ang aktibidad ng serum ng pagsubok ay sinusukat sa mga yunit ng AP 50. Sa talamak at progresibong pagkonsumo ng pandagdag, pati na rin ang mga depekto nito, ang pagbawas sa aktibidad ng pandagdag ay sinusunod. Upang matukoy ang isang depekto para sa isang tiyak na kadahilanan, ang sera na hindi naglalaman ng kadahilanan na pinag-aaralan ay ginagamit at idinagdag sa sample ng pagsubok. Ginagamit din ang immunochemical determination mga indibidwal na sangkap complement system (rocket electrophoresis at radial immunodiffusion), ngunit hindi mapapalitan ng diskarteng ito ang mga functional na pagsubok, dahil ang functionally inactive na abnormal na mga protina at hindi aktibong cleavage na mga produkto ay maaaring humantong sa mga maling pagpapasiya. Ang lahat ng mga sample ng pagsubok ay dapat na nakaimbak sa -70 °C hanggang gamitin. Ang pag-aaral ng pagkonsumo ng pandagdag ay maaaring isagawa gamit ang radioimmune at mga pamamaraan ng immunoassay ng enzyme pagpapasiya ng mga produkto ng cleavage C3, C4 at B. Espesyal na kahulugan ay may quantitative RIA upang matukoy ang konsentrasyon ng C5a, na nagsisilbing indicator ng anaphylactic reactions. Kapag tinutukoy ang pangunahin at pangalawang mga depekto sa pandagdag, inirerekomenda na gamitin ang sumusunod na programa ng pananaliksik:
- pagpapasiya ng CH50, at posibleng AP50 para sa screening;
- dami C4 at C3 upang linawin ang papel ng mga klasikal at alternatibong activation pathway;
- detalyadong pagsusuri ng Clq, C5, P at iba pang mga kadahilanan.

Sa talamak na yugto ng pamamaga, na may mga tumor at sa panahon postoperative period nadagdagan ang aktibidad ng pandagdag.

Pandagdag para sa mga sakit ng immune system. Ang sistema ng pandagdag ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa mga allergic na sakit uri II (cytotoxic antibodies) at uri III (immune complex pathology, Arthus phenomenon). Ang papel ng pandagdag ay nakumpirma ng sumusunod na data:
- binibigkas na pagkonsumo ng pandagdag (CH50 ay nabawasan, aktibidad at konsentrasyon ng mga kadahilanan ay mas mababa sa normal);
- ang hitsura ng mga produkto ng pagkasira ng mga sangkap sa suwero (C4a, mga fragment C3, C5a);
- pandagdag sa mga deposito sa mga tisyu na tinutukoy gamit ang immunohistochemical analysis ng mga tiyak na antibodies (anti-C3, anti-C4, atbp.);
- paggawa ng mga cytotoxic antibodies;
- katibayan ng patuloy na pagtaas ng pagkonsumo ng pandagdag.

Kasama sa mga karaniwang halimbawa ang mga sumusunod na sakit:
- talamak na impeksyon sa viral (ang mga epekto ng mga immune complex ay karaniwan lalo na sa mga impeksyon sa rubella, tigdas, hepatitis B, at ECHO virus);
- talamak na impeksyon sa bakterya (pag-activate ng pandagdag ng mga immune complex sa panahon ng mga impeksyon sa streptococcal, halimbawa, may scarlet fever; pag-activate ng alternatibong landas sa panahon ng impeksyon sa mga gramo-negatibong microorganism o endotoxin);
- glomerulonephritis;
- autoimmune hemolytic anemia;
immune thrombocytopenia;
- systemic lupus erythematosus;
- reaksyon ng pagtanggi sa transplant na dulot ng mga antibodies;
- rheumatoid arthritis;
- serum sickness;
- cryoglobulinemia, amyloidosis, plasmacytoma.

Sa lahat ng mga sakit na ito, ang pagtatasa ng pandagdag ay hindi ganap na nagbibigay-kaalaman, pati na rin sa isang malawak na hanay ng malalang sakit. Gayunpaman, ang pag-aaral ng sistemang ito ay nagpapahintulot sa amin na gumuhit ng isang konklusyon tungkol sa mga indibidwal na dinamika ng sakit. Ang complement testing ay sapilitan kung may kasaysayan ng madalas impeksyon sa bacterial dahil sa posibilidad ng genetically determined anomalies. Totoo rin ito para sa SLE, na kadalasang nauugnay sa mga depekto ng kapanganakan ng sistemang pandagdag.

Complement system ay isang kumplikadong kumplikado ng mga serum globulin. Ito ay isang cascade system proteolytic enzymes nilayon para sa proteksyon ng humoral ang katawan mula sa pagkilos ng mga dayuhang ahente at nakikilahok sa pagpapatupad ng immune response ng katawan. Ang mga complement system protein ay nagbibigay ng mabilis at epektibong tugon sa isang mahinang signal sa una at dinadala ito sa mga functional na kahihinatnan. Ang mga bahagi ng sistemang pandagdag ay karaniwang itinalaga ng mga letrang Latin.

Mayroong dalawang mekanismo para sa pag-activate ng complement system:

klasiko;

alternatibo.

Ang mga mekanismong ito ay konektado sa antas ng ika-5 bahagi at pagkatapos ay magpatuloy sa parehong paraan.

Ang klasikong paraan.

Ang mekanismo ng pag-trigger ay ang pagbuo ng isang antigen-antibody complex (AG-AT) sa ibabaw ng target na cell. Kasabay nito, nangyayari ang mga pagbabago sa konpormasyon sa molekula ng immunoglobulin (ito ay itinalaga: Ig o AT). Bilang resulta ng mga pagbabagong ito, nakuha ng Ig ang kakayahang magbigkis ng C 1 q na bahagi ng pandagdag. Ang C 1 r at C 1 s ay sumali sa kanila, at ang buong complex na ito ay sumasailalim sa isang conformational rearrangement at nagiging isang C 1 esterase, na kumikilos sa C 4, C 4 a ay cleaved, at C 4 b ay bahagi ng complex. Pagkatapos ay sumali ang C2 sa complex, na bumubuo ng isang bagong substrate para sa pagkilos ng mga C1, ang C2b ay na-cleaved, at ang C2a ay naging bahagi ng complex.

Ang nagresultang complex ay tinatawag na "C 3 -convertase", at sa ilalim ng pagkilos nito ang peptide C 3 a ay na-cleaved, at ang C 3 b ay bahagi ng complex, na ngayon ay tinatawag na "C 5 -convertase". Ang C5 convertase ay kumikilos sa C5, tinatanggal ang C5a mula dito, at ang C5b ay bahagi ng complex.

Pagkatapos nito, ang C 6, C 7 at C 8 ay magkakasunod na nauugnay sa C 5 b. Bilang resulta, nabuo ang isang complex na may kakayahang mag-attach ng 2 C9 molecule.

Kung ang prosesong ito ay nangyayari sa ibabaw ng target na cell, kung gayon ang mga bahagi ng C 5 b-C 9 complex ay bumubuo ng isang membrane attack complex, na bumubuo ng mga transmembrane channel sa ibabaw ng target na cell na ganap na natatagusan ng mga electrolyte at tubig. Namatay ang target na cell.

Ang mga by-product (minor) ng proseso C 3 a at C 5 a ay may mga katangian ng anaphylotoxins.

Regulasyon ng klasikal na landas.

Karamihan sa mga bahagi ay aktibo lamang bilang bahagi ng complex. Ang kanilang mga aktibong anyo ay maaaring umiral sa napakaikling panahon. Kung sa panahong ito ay hindi nila natutugunan ang susunod na bahagi, kung gayon ang mga aktibong form ay mawawalan ng pakikipag-ugnay sa kumplikado at nagiging hindi aktibo. Kung ang konsentrasyon ng anumang bahagi ay nasa ibaba ng threshold (kritikal), kung gayon ang pagpapatakbo ng sistema ng pandagdag ay hindi hahantong sa mga pisyolohikal na kahihinatnan.

Ang mga endogenous proteinase inhibitor ay nakikilahok din sa regulasyon ng sistema ng pandagdag. Ang pinaka-epektibo sa kanila ay ang C 1 inhibitor.

Alternatibong paraan.

Ang pagkakaiba sa pagitan ng alternatibong landas at ang klasikal ay hindi ito nangangailangan ng pagbuo ng mga immune complex upang ma-trigger ito.

Ang mekanismo ng pag-trigger ng alternatibong landas ay ang pagbuo ng C 3 b mula sa C 3 sa ilalim ng impluwensya ng ilang kadahilanan ng pag-trigger: halimbawa, polysaccharides ng bacterial cell wall.

Ang C3b ay bumubuo ng isang complex na may salik na "B" (C 3 bB), na nakalantad sa protease D (palaging aktibo sa plasma ng dugo!). Bilang resulta, ang "Ba" ay natanggal at ang C3bBb complex ay nabuo, na may aktibidad na proteolytic patungo sa C5 - tinatanggal nito ang C5a mula dito.

Pagkatapos nito, ang mga reaksyon ay nagpapatuloy sa parehong paraan tulad ng sa klasikal na paraan.

Ang substrate para sa C 3 b ay C 3 din, bilang isang resulta kung saan ang isang mas malaking halaga ng C 3 b ay nabuo - isang positibong feedback ang sinusunod. Samakatuwid, kahit na maliit na halaga ng C 3 bBb ay sapat na upang makakuha ng higit pa at higit pa nito aktibong anyo(pagpapalakas ng isang mahinang signal sa una).

Ang alternatibong landas ay karaniwang gumagana palagi at napakaaktibo, na nagbibigay ng mabilis na hindi tiyak na tugon sa pagpapakilala ng mga dayuhang selula.

Ang mga partikular na inhibitor ay nakikilahok sa regulasyon ng sistema ng pandagdag, na kumokontrol sa bilis ng mga enzyme ng mga pangunahing reaksyon.

Ang sistema ng pandagdag ay isang pangkat ng hindi bababa sa 26 na serum na protina (mga bahagi ng pandagdag) na namamagitan sa mga nagpapasiklab na reaksyon na may partisipasyon ng mga granulocytes at macrophage (Talahanayan 16–3). Ang mga bahagi ng system ay nakikilahok sa mga reaksyon ng coagulation ng dugo, nagtataguyod ng mga intercellular na interaksyon na kinakailangan para sa pagproseso ng Ag, at nagiging sanhi ng lysis ng mga bakterya at mga selula na nahawaan ng mga virus. Karaniwan, ang mga bahagi ng system ay nasa isang hindi aktibong anyo. Ang pag-activate ng pandagdag ay humahantong sa kahaliling (cascade) na hitsura ng mga aktibong sangkap nito sa isang serye ng mga proteolytic na reaksyon na nagpapasigla sa mga proseso ng proteksiyon. Ang mga pangunahing pag-andar ng mga bahagi ng pandagdag sa mga reaksyon ng pagtatanggol ay: pagpapasigla ng phagocytosis, paglabag sa integridad ng mga pader ng cell ng mga microorganism membrane-damaging complex (lalo na sa mga species na lumalaban sa phagocytosis, tulad ng gonococci) at induction ng synthesis ng inflammatory response mediators(hal., IL1; Talahanayan 16–4). Bilang karagdagan, ang sistema ng pandagdag ay nagpapasigla sa mga nagpapasiklab na reaksyon (ang ilang mga sangkap ay chemoattractants para sa mga phagocytes), nakikilahok sa pagbuo ng immune (sa pamamagitan ng pag-activate ng macrophage) at anaphylactic reaksyon. Ang pag-activate ng mga bahagi ng pandagdag ay maaaring mangyari sa pamamagitan ng mga klasikal at alternatibong mga landas.

Talahanayan ng Layout 16-3

Talahanayan 16–3 . Mga bahagi ng sistema ng pandagdag

Component	Biyolohikal na aktibidad
Klasikong paraan
C1q	Nakikipag-ugnayan sa mga Fc fragment ng AT immune complex; isinaaktibo ng pakikipag-ugnayan ang C1r
C1r	Ang C1r ay na-cleaved upang bumuo ng protease C1s, na nag-hydrolyze ng mga bahagi ng C4 at C2
C4	Ang C4 ay pinuputol upang bumuo ng C4a at C4b, na na-adsorbed sa mga lamad at nakikibahagi sa conversion ng C3
C2	Nakikipag-ugnayan ang C2 sa C4b at na-convert ng C1s sa C2b (protease component ng C3/C5 convertase)
C3*	Ang C2b ay nahahati sa anaphylatoxin C3a at opsonin C3b; isa ring bahagi ng C3/C5 convertase
Alternatibong landas
Salik B	C2 analogue ng classical activation pathway
Salik D	Serum protease na nagpapagana ng factor B sa pamamagitan ng pag-clear nito
Membrane-damaging complex
C5	Na-cleaved ng C3/C5 complex; Ang C5a ay isang anaphylatoxin, inaayos ng C5b ang C6
C6	Nakikipag-ugnayan sa C5b at bumubuo ng fixation complex para sa C7
C7	Nakikipag-ugnayan sa C5b at C6, pagkatapos ay isinama ang buong complex sa cell wall at inaayos ang C8
C8	Nakikipag-ugnayan sa kumplikadong C5b, C6 at C7; bumubuo ng isang matatag na lamad complex at inaayos ang C9
C9	Pagkatapos ng pakikipag-ugnayan sa C5-C8 complex, nag-polymerize ito, na humahantong sa cell lysis
Mga receptor para sa mga bahagi ng pandagdag
C1 receptor	Pinahuhusay ang dissociation ng C3 convertases, pinasisigla ang phagocytosis ng mga microorganism na na-opsonize ng C3b at C4b
C2 receptor	Pinapamagitan ang pagsipsip ng mga pandagdag na naglalaman ng mga immune complex; receptor para sa virus Epstein-Barr
C3 receptor	Nagdudulot ng pagdirikit (protina ng pamilyang integrin), pinasisigla ang phagocytosis ng mga microorganism na na-opsonize sa C3b
C4 receptor	Ang protina ng pamilyang integrin, pinasisigla ang phagocytosis ng mga microorganism na na-opsonize sa C3b

* Nagsisilbi rin ang C3 bilang bahagi ng alternatibong activation pathway.

Talahanayan ng Layout 16-4

Talahanayan 16–4 . Ang mga pangunahing epekto ng mga complement protein at ang kanilang mga cleavage fragment

Component	Aktibidad
C2a	Aktibidad ng esterase patungo sa ilang mga arginine at lysine ester
С2b	Aktibidad na parang kinin, nadagdagan ang motility ng phagocyte
C3a, C4a, C5a	Mga anaphylatoxin, naglalabas ng histamine, serotonin at iba pang mga vasoactive mediator mula sa mga mast cell, nagpapataas ng capillary permeability
C3b, iC3b, C4b	Ang immune adhesion at opsonization ay nagbubuklod sa mga immune complex sa mga lamad ng macrophage, neutrophils (nadagdagang phagocytosis) at erythrocytes (pag-aalis ng mga complex ng macrophage ng pali at atay)
C5a	Chemotaxis at chemokinesis, pag-akit ng mga phagocytic cells sa lugar ng pamamaga at pagtaas sa kanilang pangkalahatang aktibidad
C5b6789 (membrane damaging complex)	Pinsala sa lamad, pagbuo ng mga channel ng transmembrane, pagpapalabas ng mga nilalaman ng cell. Ang mga selula ng mammalian ay namamaga at sumasabog; ang mga bacteria ay nawawalan ng mahahalagang intracellular metabolites ngunit hindi kadalasang nali-lyse
Ba	Neutrophil chemotaxis
Bb	Pag-activate ng mga macrophage (pagdirikit at pagkalat sa ibabaw)

Klasikong paraan

Pag-activate ng pandagdag sa pamamagitan ng klasikal na landas ng mga Ag-AT complex. Kasama ang sunud-sunod na pagbuo ng lahat ng 9 na bahagi (mula C1 hanggang C9). Ang mga bahagi ng classical pathway ay itinalaga ng Latin na letrang "C" at Arabic numerals (C1, C2...C9); para sa mga pandagdag na subcomponents at cleavage na produkto, ang mga maliliit na letrang Latin (C1q, C3b, atbp.) ay idinaragdag sa kaukulang pagtatalaga. Ang mga naka-activate na bahagi ay minarkahan ng isang linya sa itaas ng titik, mga hindi aktibo na bahagi na may titik na "i" (halimbawa, iC3b). Sa una, nakikipag-ugnayan ang C1 sa Ag–AT complex (mga subcomponents C1q, C1r, C1s), pagkatapos ay sumali sa kanila ang "mga maagang" component na C4, C2 at C3. Isinaaktibo nila ang sangkap na C5, na nakakabit sa lamad ng target na selula (bakterya, tumor o nahawaan ng mga virus cells) at nag-trigger sa pagbuo ng lytic complex (C5b, C6, C7, C8 at C9). Kung hindi man ito ay tinatawag nakakasira ng lamad (umaatake sa lamad) kumplikado, dahil ang pagbuo nito sa lamad ay nagiging sanhi ng pagkasira ng cell. Ang mga halimbawa ng mga produktong microbial na nagpapagana sa sistemang pandagdag sa pamamagitan ng klasikal na landas ay ang DNA at protina A ng staphylococci.