Catad_tema Онкология - статьи

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей. Клинические рекомендации.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей

МКБ 10: D76.0, D96.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждый год)

ID: КР533

Профессиональные ассоциации:

Национальное общество детской гематологии и онкологии

Утверждены

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

остеолизис

Лангерин

Иммуногистохимия

Химиотерапия

Винбластин

Преднизолон

2-хлордезоксиаденозин

цитозина арабинозид

перманентные осложнения

Список сокращений

ГКЛ– гистиоцитоз из клеток Лангерганса

ПКЛ – патологическая клетка Лангерганса

АЛТ- аланиновая аминотрансфераза

АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза

ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ЦМВ – цитомегаловирус

ЭБВ – вирус Эпштейн-Барр

МСОР+- мультисистемная форма ГКЛ с вовлечением «органов риска»

МСОР- мультисистемная форма ГКЛ без вовлечения «органов риска»

НАЗ – неактивное заболевание

АЗ – активное заболевание

Термины и определения

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса – опухоль миелоидной природы, морфологическим субстратом которой являются патологические клетки Лангерганса, фенотипически сходные с эпидермальными клетками Лангерганса

Неактивное заболевание (НАЗ) – статус заболевания, при котором все обратимые очаги поражения претерпели обратное развитие

Активное заболевание (АЗ) – статус заболевания, при котором сохраняются исходные или выявляются новые очаги поражения

Реактивация заболевания – появление новых очагов поражения после достижения статуса НАЗ

Органы риска – органы (печень, селезенка, костный мозг), вовлечение которых в патологический процесс ассоциировано с плохим прогнозом заболевания

Перманентные осложнения (ПО) – необратимые изменения структуры и/или функции органов в исходе поражения при ГКЛ.

Критерии ответа на терапию

1. Краткая информация

1.1 Определение

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса – новообразование миелоидного гистогенеза с вариабельным клиническим течением, в основе которого лежит активация сигнального пути MEK-ERK в клетках-предшественниках дендритных клеток. Локализация патологических очагов вариабельна: наиболее распространены поражения скелета, кожи, задней доли гипофиза, лимфатических узлов, печени, селезенки, костного мозга, легких и центральной нервной системы.

1.2 Этиология и патогенез

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса развивается в результате неопластической трансформации предшественников дендритных клеток. Наиболее подробно расшифрованным и распространенным трансформирующим молекулярным событием является соматическая миссенс-мутация в гене BRAF, приводящая к замене валина на глутамин в 600 положении (обозначается как BRAF V600E) и выявляемая у 50-60% пациентов. Описаны также альтернативные трансформирующие механизмы, как то мутации в гене MAP2K1, ARAF, редкие делеции/инсерции в гене Показано, что все идентифицированные трансформирующие события приводят к активации сигнального пути MEK-ERK. Является ли активация этого сигнального пути достаточным механизмом для формирования клинического фенотипа, или существуют дополнительные модифицирующие генетические или эпигенетические факторы, определяющие течение болезни, остается предметом изучения. Фенотип предшественников, в которых происходит трансформирующее событие или события, также остается предметом исследований. Согласно одной из теорий, трансформация резидентных тканевых ДК формирует фенотип локализованных форм ГКЛ, в то время как трансформация костномозговых предшественников ДК ведет к развитию диссеминированных форм болезни. Для ГКЛ характерен инфильтрирующий рост с формированием в очагах поражения характерного клеточного сообщества, состоящего, помимо собственно опухолевых клеток, из полиморфного пула лейкоцитов. Состав инфильтрата варьирует и может включать эозинофилы, Т лимфоциты, гигантские многоядерные клетки и макрофаги.

1.3 Эпидемиология

Данные о заболеваемости и распространенности ГКЛ в России ограничены, экстраполяция международных данных дает заболеваемость 5-7 на 106 детского населения в год. Соотношение полов составляет 2:1 (м:д).

1.4 Кодирование по МКБ-10

D76.0 – гистиоцитоз из клеток Лангерганса, не классифицированный в

С96.0 – болезнь Леттерера-Зиве

1.5 Классификация

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса отнесен к группе “L” в современной классификации гистиоцитозов. В зависимости от локализации поражения выделяют моносистемную форму ГКЛ, мультисистемную форму ГКЛ с поражением «органов риска», мультисистемную форму ГКЛ без поражения «органов риска» и изолированный легочный ГКЛ. К органам риска относят печень, селезенку и костный мозг. При формулировке диагноза, помимо формы заболевания, принято указывать анатомическую локализацию очагов поражения.

2. Диагностика

Диагностика ГКЛ включает три этапа: 1) установление клиничкеского диагноза и гистологическая верификация ГКЛ; 2) определение распространенности/стадирование; 3) верификация природы трансформирующего события ;

На первом этапе на основании характерных клинических проявлений (жалоб, физикального и первичного лабораторного и инструментального обследования) устанавливают клинический диагноз ГКЛ. Верификация диагноза возможна только на основании иммуногистохимического исследования биопсийного материала, полученного из очага поражения. Выбор зоны биопсии осуществляется исходя из принципа минимальной инвазии. Строго противопоказаны радикальные хирургические вмешательства, направленные на радикальное удаление опухоли. Диагноз считается подтвержденным, если при характерной морфологии клеточного инфильтрата на патологических клеточных элементах выявляется экспрессия CD1a или лангерин (CD207). На основании систематического обследования определяют распространенность заболевания. На основании молекулярно-генетического исследования устанавливают наличие или отсутствие мутации BRAF V600E. Пример формулировки диагноза: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, мультисистемная форма с поражением кожи, скелета и легких, BRAF V600E-позитивный.

2.1 Жалобы и анамнез

Клиническая презентация ГКЛ разнообразна и отражает распространенность процесса. Моносистемные формы, особенно унифокальное поражение скелета малосимптомны. Жалобы и симптомы при мультисистемной форме ГКЛ соответствуют локусам поражения.

Основные жалобы
- Лихорадка
- Отеки
- Объемное образование
- Полиурия
- Полидипсия
- Боль (спина, конечности)
- Увеличение объёма живота
- Отделяемое из наружного слухового прохода
- Диарея
- Пониженный аппетит
- Задержка физического развития
- Задержка психомоторного развития
- Потеря постоянных зубов
- Изменение поведения
  - Возбудимость
  - Беспокойство
  - Сонливость
Анамнез
- Ребенок раннего возраста
- Беременность и роды без патологии
- Семейный анамнез не отягощен
- Курение (при изолированном легочном ГКЛ)

2.2 Физикальное обследование

Физикальное обследование, помимо оценки тяжести состояния, физического и психического развития, должно быть сконцентрировано на выявлении характерных признаков поражения при ГКЛ

Сыпь (инфильтративная пятнисто-папулезная сыпь с преимущественным расположением в естественных складках, на коже волосистой части головы)
Экзофтальм
Спленомегалия
Гепатомегалия
Лимфоаденопатия
Геморрагическая сыпь
Геморрагии на слизистых
Желтушность
Объемное образование, ассоциированное с костными структурами
Состояние зубного аппарата
Признаки дыхательной недостаточности
Задержка полового развития
Фокальный неврологический дефицит
Выпадение коренных зубов

2.3 Лабораторная диагностика

Автоматического анализа крови с лейкоцитарной формулой
Биохимического анализа крови
- билирубин общий/прямой
- АЛТ/АСТ
- Альбумин
- Триглицериды (натощак)
- Ферритин сыворотки
- Электролиты
- Креатинин
- Мочевина
Коагулограмма
Общго клинического анализа мочи
Пробы Зимницкого
Морфологического и иммуногистохимического (CD1a и лангерин (CD207)) исследование биоптата
Миелограммы
Исследования концентрации иммуноглобулинов сыворотки
Детекция вирусных геномов методом ПЦР в крови (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ, герпес симплекс 1 и 2 типа, парвовирус В19)
Молекулярно-генетического исследования – исследование мутации BRAF V600E методом с валидированной чувствительностью не менее 5%.

2.4 Инструментальная диагностика

Пациентам с подозрением на гистиоцитоз из клеток Лангерганса рекомендовано проведение:

МРТ головного мозга Т1, Т2, FLAIR, c контрастированием гадолинием
УЗИ брюшной полости
Рентгенография грудной клетки в прямой и боковой проекции
КТ легких

2.5 Иная диагностика

Пациентам с подозрением на гистиоцитоз из клеток Лангерганса рекомендовано выполнение:

Биопсии объемного/остеолитического образования с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием
Биопсии лимфатического узла с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием
Биопсии кожи с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием
Биопсии печени с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цели консервативного лечения при ГКЛ – излечение пациента, предотвращение реактивации (рецидива) заболевания и предотвращение формирования перманентных осложнений. План терапии зависит от распространенности поражения. При моносистемном унифокальном поражении проводят локальную или топическую терапию. При мультифокальном поражении и мультисистемных формах ГКЛ необходимо проведение программной химиотерапии. При реактивации заболевания проводят терапию второй линии, состав которой определяется локализацией поражения и вовлечением «органов риска».

Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса рекомендовано проведение терапии первой линии по схеме:

унифокальное поражение скелета

кюретаж остеолитического очага

иньекция кортикостероидов в очаг поражения (доза 2 мг/кг массы тела по преднизолону)

унифокальное поражение лимфатического узла

эксцизионная биопсия пораженного лимфатического узла

моносистемное поражение кожи

топическая терапия кортикостероидами высокой эффективности

мультисистемная форма или моносистемное мультифокальное поражение скелета

Комментарий: при достижении статуса неактивного заболевания (НАЗ) после фазы инициальной терапии №1 следует начать поддерживающую терапию. При достижении ответа после фазы инициальной терапии №1 АЗ-промежуточный или АЗ-улучшение следует выполнить фазу инициальной терапии №2. При отсутствии ответа на фазу инициальной терапии №1 (АЗ-ухудшение) следует начать выполнение терапии второй линии.

циклы поддерживающей терапии проводятся с интервалом в 21 день в течение 40-46 недель (суммарная длительность терапии 52 недели)

Терапию второй линии при реактивации ГКЛ без вовлечения «органов риска» рекомендовано проводить по схеме:

Терапию второй линии при вовлечении «органов риска» рекомендовано проводить по схеме:

интенсивная фаза (3 цикла)

2-хлордезоксиаденозин (2-CdA) в дозе 9мг/м2/сутки в дни 1-5

цитозина арабинозид (AraC) в дозе 500 мг/м2/сутки в дни 1-5

метилпреднизолон 2 мг/кг/сутки в дни 1-5

Поддерживающая терапия фаза 1 (3 цикла)

2-хлордезоксиаденозин (2-CdA) в дозе 5 мг/м2/сутки в дни 1-5

Поддерживающая терапия фаза 2

винбластин в дозе 6 мг/м2 внутривенно капельно в день 1 цикла

преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь или внутривенно в дни 1-5 цикла

циклы винбластин/преднизолон проводятся с интервалом в 21 день до окончания лечения (суммарная длительность терапии составляет 52 недели)

Комментарий : комбинированная высокодозная химиотерапия 2-CdA и AraC ассоциирована с продленной аплазией кроветворения и дефицитом клеточного иммунитета. Проведение данной программы требует интенсивной сопроводительной терапии, которая включает, но не исчерпывается следующими компонентами:

Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса рекомендованопроведение трансфузии облученных компонентов крови

Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса рекомендованопроведение противогрибковой терапии, включающей препараты для внутривенного и энтерального введения, активные в отношении плесневых грибов

Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса рекомендовано обеспечение доступа к отделению реанимации и интенсивной терапии, включая технологии почечно-заместительной терапии. Проведение данной терапии в клинике, не имеющей доступа к указанным технологиям, не рекомендовано

Пересчет доз химиопрепаратов для пациентов с массой тела менее 10 кг

винбластин 6 мг/м2 = 0,2 мг/кг

преднизолон 40 мг/м2 = 1,3 мг/кг

2-CdA 9 мг/м2 = 0,3 мг/кг

2-CdA 5 мг/м2 = 0,15 мг/кг

Терапия в особых клинических ситуациях

Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса с нейродегенеративным поражением ЦНС рекомендовано проведение терапии по схеме:

Два варианта терапии на выбор лечащего врача

цитозина арабинозид (AraC) в дозе 150 мг/м2/сутки в дни 1-5, 12 циклов с интервалом 28 дней

Иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 0,5 мг/кг/курс, 12 циклов с интервалом 28 дней

Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса с туморозным поражением ЦНС рекомендовано проведение терапии по схеме:

2-хлордезоксиаденозин (2-CdA) в дозе 5мг/м2/сутки в дни 1-5, 6 циклов с интервалом 28 дней

3.2 Хирургическое лечение

Хирургическое пособие при ГКЛ выполняется на этапе диагностики. Биопсия пораженного органа/ткани выполняется в объеме, необходимом для выполнения морфологического, иммуногистохимического и молекулярно-биологического исследования. При унифокальном моносистемном поражении скелета выполняют кюретаж образования с введением в очаг преднизолона в дозе 2 мг/кг.

3.3 Иное лечение

Сопроводительная антимикробная и трансфузионная терапия проводятся в соответствии с действующими клиническими рекомендациями

4. Реабилитация

Подход к реабилитация и диспансерное наблюдение пациентов с ГКЛ. Диспансерное наблюдение включает систематические осмотры и целенаправленное лабораторное и инструментальное обследование, направленное на оценку статуса исходных очагов поражения и выявление новых зон поражения. Объем обследования и рекомендуемые интервалы приведены ниже.

Клинический осмотр 1 раз в три месяца

Антропометрия 1 раз в три месяца

Оценка полового развития 1 раз в год

Клинический анализ крови 1 раз в три месяца

Биохимический анализ крови 1 раз в три месяца

Рентгенография пораженных участков скелета по показаниям

КТ легких (при исходном вовлечении) 1 раз в год

УЗИ печени с эластографией 1 раз в год

(при исходном вовлечении)

МРТ головного мозга 1 раз в год

(пациенты с исходным поражением ЦНС, несахарным диабетом)

Консультация невролога 1 раз в шесть месяцев

Консультация эндокринолога 1 раз в год

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Первичная профилактика ГКЛ невозможна в связи с низкой базовой заболеваемостью и неустановленными причинами болезни.

Профилактика реактивации заболевания и развития перманентных осложнений основана на полном выполнении протокола терапии первой линии

Вторичная профилактика прогрессии перманентных последствий включает исключение экспозиции к дополнительным повреждающим факторам, таким как курение при фиброзе легких и инфицирование вирусами гепатита (А, В, С) при фиброзе печени.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

Rollins BJ. Genomic Alterations in Langerhans Cell Histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):839-51.
Collin M, Bigley V, McClain KL, Allen CE. Cell(s) of Origin of Langerhans Cell Histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):825-38.
Emile JF, Abla O, Fraitag S, Horne A, Haroche J, Donadieu J, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672-81.
Arico M, Egeler RM. Clinical aspects of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):247-58.
Monsereenusorn C, Rodriguez-Galindo C. Clinical Characteristics and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):853-73.
Picarsic J, Jaffe R. Nosology and Pathology of Langerhans Cell Histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):799-823.
Schmitz L, Favara BE. Nosology and pathology of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):221-46.
Meyer JS, De Camargo B. The role of radiology in the diagnosis and follow-up of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):307-26.
Gadner H, Grois N, Arico M, Broadbent V, Ceci A, Jakobson A, et al. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans" cell histiocytosis. J Pediatr. 2001;138(5):728-34.
Gadner H, Grois N, Potschger U, Minkov M, Arico M, Braier J, et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood. 2008;111(5):2556-62.
Gadner H, Minkov M, Grois N, Potschger U, Thiem E, Arico M, et al. Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2013;121(25):5006-14.
Donadieu J, Bernard F, van Noesel M, Barkaoui M, Bardet O, Mura R, et al. Cladribine and cytarabine in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis: results of an international phase 2 study. Blood. 2015;126(12):1415-23.
Imashuku S, Arceci RJ. Strategies for the Prevention of Central Nervous System Complications in Patients with Langerhans Cell Histiocytosis: The Problem of Neurodegenerative Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):875-93.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Масчан М.А. - д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Новичкова Г.А. - д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Масчан А.А. - д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Румянцев А.Г, д.м.н., академик РАН, генеральный директор ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Конфликт интересов отсутствует

Педиатрия 31.08.19

Гематология 31.08.29
Детская онкология 31.08.14
Аллергология и иммунология 31.08.26

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности	Источник доказательств
	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
		Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
		Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
	нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм выбора терапии при мультисистемной форме гистиоцитоза из клеток Лангерганса с вовлечением «органов риска»

Приложение В. Информация для пациентов

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса – редкое заболевание, причиной которого является мутация в одном из видов лейкоцитов – дендритных клетках. Эта мутация не является наследственной, происходит в процессе развития клеток костного мозга в организме пациента и приводит к появлению у мутантной клетки и ее потомков новых свойств: «неправильные» дендритные клетки могут мигрировать в различные органы и вызывать их повреждение. Основные типы поражения приведены ниже.

Поражение скелета: в костях образуются очаги разрушения, от единственного до множественных. Иногда в месте разрушения может случится перелом.

Поражение кожи: распространенная коричневая сыпь с чешуйками, часто располагается в складках кожи и на волосистой части гожи головы

Поражение легких: в легких образуются маленькие участки воспаления, которые превращаются в пустоты, похожие на пузыри.

Костный мозг: в результате поражения костный мозг плохо вырабатывает клетки крови, в результате в анализе крови снижаются показатели гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов.

Печень: в результате поражения печени нарушается ее функция, появляются изменения в биохимическом анализе крови, желтуха из-за повышения содержания билирубина и отеки из-за снижения выработки альбумина.

Задняя доля гипофиза: нарушается выработка антидиуретического гормона – регулятора баланса жидкости в организме, в результате появляется резко усиленное выделение мочи (диабет) и жажда. Такое поражение называется «несахарный диабет».

Головной мозг: при поражении головного мозга может нарушаться походка, память, другие нервные процессы, в зависимости от участка головного мозга, в котором произошло поражение

Заболевание может протекать легко, при локализованном поражении возможно спонтанное выздоровление. При распространенном поражении нарушения функции органов создают угрозу жизни пациента. Особенно тяжело протекают формы заболевания, при которых поражены так называемые «органы риска» – печень, селезенка и костный мозг. При любых формах болезни в результате поражения органа иногда может сформироваться постоянное нарушение его функции, которое нельзя исправить. К таким поражениям относят фиброз легких и печени, а также несахарный диабет.

Для установления диагноза необходимо выполнение большого количества исследований крови, пункции костного мозга, рентгеновских и томографических исследований. Обязательно выполнение биопсии пораженного органа. Чаще всего делают биопсию кожи, кости или лимфатического узла. Без результатов биопсии диагноз гистиоцитоза из клеток Лангерганса не может быть подтвержден и терапия не может быть назначена.

Лечение гистиоцитоза из клеток Лангерганса состоит из двух этапов: интенсивная фаза терапии и поддерживающая терапия. Во время интенсивной фазы химиотерапия проводится с небольшими интервалами, часто необходимо пребывание пациента в стационаре. Во время поддерживающей терапии введения препаратов и анализы крови требуются реже, лечение проводится амбулаторно. Химиотерапия первой линии состоит из двух основных препаратов: винбластин и преднизолон. Для пациентов с поражением органов риска часто бывает необходимо проведение терапии второй линии - высокодозной химиотерапии другими препаратами.

Целью терапии является излечение болезни, предотвращение рецидивов и поздних осложнений. Суммарная длительность терапии составляет 1 год. Сокращение длительности терапии может привести к увеличению риска рецидива болезни. При терапии в соответствии с современными программами лечения вероятность выздоровления составляет около 90%, но у 25-40% пациентов после выздоровления остаются осложнения, наиболее частое – несахарный диабет.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (прежние термины: гистиоцитоз Х, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена, эозинофильная гранулема, болезнь Таратынова, болезнь Леттерера-Сиве) - исключительно разнообразное по клиническим проявлениям и течению заболевание, характеризующееся накоплением и/или пролиферацией в очагах поражения клеток с характеристиками эпидермальных гистиоцитов - клеток Лангерганса. В начале 20 века различные варианты этого заболевания были охарактеризованы как самостоятельные нозологические. В 1953 г. L. Lichtenstein объединил ранее описанные варианты под общим названием «Гистиоцитоз Х». В 1973 г. С. Nezelof с соавт. идентифицировал гистиоциты из очагов поражения как клетки, несущие структурно-функциональные маркеры эпидермальных клеток Лангерганса. В 1987 г. историческое название “Гистиоцитоз Х” было предложено заменить термином “Гистиоцитоз из клеток Лангерганса”, так как последний отражает гистогенетическое происхождение клеток, составляющих морфологическую и патофизиологическую основу данного заболевания. Эпидемиология Гистиоцитоз из клеток Лангерганса - редкое заболевание, в детском возрасте встречается с частотой 3-4 случая на 1 миллион детского населения в год, у взрослых – еще реже, с частотой не превышающей 1: 560 000 взрослых. Классификация Выделяют моносистемную (поражение одного органа или системы органов) и полисистемную (поражение двух и более органов или систем органов) формы заболевания. Моносистемное заболевание может протекать с одним очагом поражения (одноочаговые) или двумя и более очагами (многоочаговые), с нарушением и без нарушения функции жизненно важных органов. Табл. 1 Клинические формы гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ) Моносистемный ГКЛ Одноочаговое поражение костей скелета Многоочаговое поражение костей скелета Изолированное поражение кожи Поражение одной или нескольких групп лимфатических узлов Полисистемный ГКЛ С дисфункцией жизненно важных органов Без дисфункции жизненно важных органов Для ГКЛ характерно волнообразное течение с рецидивирующими эпизодами активности, которые продолжаются в течение нескольких месяцев и регистрируются по распространению кожных поражений, появлению опухолеподобных очагов, развитию функциональных нарушений со стороны внутренних органов. В соответствии с этим, выделяют активную и неактивную стадию заболевания. Активный ГКЛ разделяют на регрессирующий, стабильный и прогрессирующий. Выделение указанных клинических форм по степени распространенности и активности ГКЛ имеет достоверную связь с прогнозом и ответом на лечение при детской форме заболевания (но не при взрослой!) Этиология и патогенез Этиология и патогенез ГКЛ не известны. Обсуждаются иммунопатологическая и опухолевая природа заболевания. В пользу иммунопатологической природы ГКЛ свидетельствует высокая частота спонтанных ремиссий, низкая летальность (у детей – 15%, у взрослых – 3%), отсутствие хромосомных аномалий в клетках из очагов поражения. В пользу опухолевой природы - клональный характер пролиферации клеток Лангерганса в очагах поражения. В патогенезе разнообразных клинических и морфологических проявлений ГКЛ ведущая роль отводится цитокинам, которые продуцируются Т-лимфоцитами и клетками Лангерганса в очагах поражения и опосредуют локальное накопление клеток воспалительного инфильтрата (эозинофилы, макрофаги, гигантские многоядерные клетки), разрушение и восстановление окружающих нормальных тканей.Клинические признаки и симптомы Клиническая симптоматика и исходы ГКЛ варьируют от спонтанно излечивающихся одиночных очагов поражений до быстро прогрессирующих диссеминированных форм, приводящих к полиорганной недостаточности. Наиболее часто встречаются одиночные или множественные поражения костей, преимущественно свода черепа, голеней, ребер, таза, позвонков, нижней челюсти. Поражение костей проявляется болями и опухолью, исходящей из очага деструкции. При расположении очагов в верхней и нижней челюсти наблюдается выпадение зубов. Поражение височной кости и сосцевидного отростка сопровождается развитием среднего отита. Характерным проявлением ГКЛ служит развитие несахарного диабета, который изредка сочетается с дисфункцией передней доли гипофиза или гипоталамической дисфункцией (ожирение, аменорея). В 30-40% случаев встречаются поражения кожи: дерматозы папулодесквамозного, себоррейного, экзематозного и реже ксантоматозного типов. Лимфатические узлы поражаются у детей в 20-30% случаев, у взрослых – значительно реже (4%). При расположении патологических очагов ретроорбитально наблюдается одно- или двусторонний экзофтальм. Поражение легких является редким (2%) начальным и частым (60%) поздним, прогностически неблагоприятным симптомом у детей. Напротив, у 50-60% взрослых больных ГКЛ наблюдается изолированное поражение легких, которое протекает бессимптомно и выявляется при случайных рентгенологических исследованиях в виде очаговой диссеминации на фоне усиленного и сетчато-тяжистого легочного рисунка. По мере прогрессирования ГКЛ появляются клинические симптомы в виде непродуктивного кашля и одышки при физической нагрузке. Следующая стадия поражения легких характеризуется фиброзным замещением очагов поражения: рентгенологически нарастают изменения легочного рисунка с грубой деформацией его, возникают эмфизематозные изменения в виде булл, формируется картина "сотового легкого". Эти изменения локализуются, как правило, по периферии верхнего и среднего легочных полей и являются причиной рецидивирующих спонтанных пневмотораксов. Поздняя фиброзно-склеротическая стадия ГКЛ легких проявляется симптомами дыхательной недостаточности и хронического легочного сердца. Заболевание в этой стадии утрачивает характерные морфологические и рентгенологические черты: картина "сотового легкого" служит отображением фиброзирующего альвеолита, не имеющего специфических черт исходного процесса. Высокая лихорадка, гепатоспленомегалия и цитопения не характерны для взрослых больных ГКЛ, но встречаются у детей при диссеминированных формах заболевания, характеризующихся крайне неблагоприятным прогнозом. Диагностика Диагноз ГКЛ базируется на комплексной оценке клинико-рентгенологической картины заболевания и данных морфологического исследования биоптатов пораженных органов или тканей. Основой морфологического диагноза ГКЛ служит выявление в очагах поражения крупных клеток, диаметром 15-25 мкм с овальным, почковидным или изрезанным ядром с нежным, равномерно распределенным хроматином и 1-2 обычно маленькими ядрышками. Диагноз ГКЛ считается доказанным при идентификации на этих клетках специфического маркера клеток Лангерганса - поверхностного CD1a антигена или выявлении при электронномикроскопическом исследовании уникальных цитоплазматических органелл - гранул Бирбека. Если диагностика основывается только на морфологических критериях, диагноз ГКЛ рассматривается как вероятный. Помимо клеток Лангерганса в очагах поражения присутствует различное количество эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, фагоцитирующих макрофагов, а также гигантские многоядерные клетки, очаги некроза и фиброз. Гистологическая картина выглядит полиморфной и тесно связана со стадией эволюции патологического процесса. На ранних стадиях в очагах поражений накапливается большое количество клеток Лангерганса, характерно (но не обязательно) формирование гранулем. По мере развития процесса число клеток Лангерганса и степень полиморфноклеточной инфильтрации уменьшаются. В конечных стадиях гранулемы преобладают явления фиброза, диагностические клетки Лангерганса могут отсутствовать, что препятствует верификации диагноза ГКЛ. Морфологическое исследование пунктата костного мозга обычно выявляет нормальный клеточный состав; могут обнаруживаться единичные клетки Лангерганса, однако их диагностическое значение невелико. Более информативно гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга: у больных с поражением костей можно выявить характерные гранулемы, включающие клетки Лангерганса.Рентгенография костей скелета и легких – необходима для выявления и оценки степени распространенности ГКЛ. Типичные очаги поражения в костях скелета имеют литический характер, реже встречаются смешанные - остеолитические и остеопластические. КТ и МРТ являются более чувствительными методами и позволяют выявить поражение костей и легких на стадиях, не доступных визуализации рентгенографией. Диагностика несахарного диабета основывается на характерной клинико-лабораторной картине: полидипсия, полиурия, изогипостенурия. Дифференциальный диагноз ГКЛ необходимо дифференцировать с другими вариантами гистиоцитозов (гемофагоцитарный синдром, ксантогранулема, синусовый гистиоцитоз с массивной лимфоаденопатией) и заболеваниями, протекающими с поражением костей скелета, кожи, легких, эндокринной системы: - гемобластозы и лимфопролиферативные заболевания, прежде всего миеломная болезнь и лимфогранулематоз; - заболевания кожи (себоррейный дерматит, экзема, псориаз); -туберкулез легких, саркоидоз, фиброзирующий альвеолит; - аденома гипофиза. Лечение При одиночных очагах поражения рекомендуется выжидательная тактика, инфильтрация очагов кортикостероидами (40-200 мг метилпреднизолона) или локальное облучение в низких дозах 5-6 Гр в случаях упорного болевого синдрома, при угрозе нарушения функции жизненно важного органа (например, компрессия зрительного нерва) или опасности перелома кости в области очага деструкции. При диссеминированных поражениях кожи используют топические или системные кортикостероиды, ультрафиолетовое облучение (PUVA), в резистентных случаях - монохимиотерапию вепезидом (100 мг/м2 в день в течение 3 дней, курсы повторяют с интервалом 3 недели). При других моносистемных формах ГКЛ (многоочаговое поражение костей или изолированное поражение легких) единая тактика лечения не разработана. Цитостатическая полихимиотерапия резервируется за прогностически неблагоприятными полисистемными формами ГКЛ, протекающими с поражением жизненно важных органов и развитием дисфункции последних. Лучшие результаты получены при использовании полихимиотерапии, включающей преднизолон, вепезид и винбластин (Протокол LCH-II). Экспериментальные методы лечения ГКЛ включают 2-хлордеоксиаденозин, ретиноиды, талидомид, циклоспорин А, интерферон-альфа, однако, ни один из перечисленных препаратов не имеет доказанной эффективности. Цель лечения – предупреждение поражения жизненно важных органов и развития необратимых осложнений (несахарный диабет и другие эндокринопатии, фиброз легких). Эффективность лечения определяется по состоянию очагов поражения, доступных визуальному, УЗИ или рентгенологическому контролю. Регресс старых очагов и отсутствие новых поражений свидетельствует об эффективности лечения или спонтанном переходе ГКЛ в неактивную стадию. Не оправдано применение цитостатической химиотерапии при одиночных очагах поражения и в случае неактивного ГКЛ с наличием необратимых осложнений (например, несахарный диабет, фиброз легких). Не обоснован частый (более 1-2 раз в 12 месяцев) рентгенологический контроль за состоянием очагов поражения в костях. Прогноз При одноочаговом ГКЛ и многоочаговом поражении костей – прогноз благоприятный, угрозы для жизни нет, возможны спонтанные ремиссии. При полисистемном ГКЛ общая выживаемость составляет 80% у детей и 95-97% у взрослых. При развитии необратимых осложнений (эндокринопатии, поражение слухового или зрительного нерва в результате компрессии гранулематозной тканью, фиброз легких, склерозирующий холангит) прогноз определяется степенью дисфункции пораженного органа.

Рис. 6. Гистиоцитоз Х.

Клетки Лангерганса дифференцируются из клеточной линии моноциты–макрофаги, поэтому наиболее полным названием болезни является primary pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Клетки Лангерганса отличает бледно–серая цитоплазма, больших размеров ядро и ядрышек и включение в цитоплазму гранул Бирбека (Birbeck granules), получивших название телец Х, отсюда одно из названий болезни – гистиоцитоз Х. В норме клетки Лангерганса можно обнаружить в коже, ретикулоэндотелиальной системе, в легких, в плевре. У курящих людей количество клеток Лангерганса значительно возрастает, что связывают с повышенной продукцией бомбезина. Нейропептид продуцируется нейроэндокринными клетками, стимулом к его повышенной продукции является ингаляционное поступление табачного дыма.

При гистиоцитозе Х происходит значительное повышение числа клеток Лангерганса, они расположены в виде кластеров. На ранних этапах воспалительного процесса клетки аккумулируются около бронхиол, среди них выделяют эозинофилы, лимфоциты и нейтрофилы. Участие эозинофилов в воспалительной реакции и позволило предложить термин для обозначения этой болезни легочная эозинофильная гранулема, который в настоящее время употребляется очень редко. Выделяют три патоморфологических процесса при гистиоцитозе Х (R. Crausman, T. King, 2002). Псевдодесквамативная интерстициальная пневмония характеризуется аккумуляцией альвеолярных макрофагов в легочной паренхиме, среди которых в большом количестве находятся клетки Лангерганса. Второй вариант морфологических изменений при гистиоцитозе Х бронхиолит курящего человека, для которого характерно скопление пигментированных макрофагов вокруг бронхиол и альвеол. Интралюминальный фиброз характеризуется разрастанием фиброзной ткани, которая распространяется на альвеолы, облитерируя альвеолярное пространство. В отличие от идиопатического интерстициального фиброза, при котором патологический процесс локализуется преимущественно в нижних отделах легких, при гистиоцитозе Х процесс захватывает преимущественно среднюю и верхнюю зону легких. В конечной стадии воспалительного процесса у больных с гистиоцитозом Х развивается фиброз легких и происходит кистозное перерождение легочной паренхимы. Грубые морфологические изменения затрудняют проведение дифференциальной диагностики с другими идиопатическими формами легочного фиброза.

Клиническая картина гистиоцитоза Х не имеет характерных симптомов. Предполагается, что в среднем через год от начала болезни могут быть выявлены абнормальные изменения при проведении рентгенографии органов грудной клетки (после развития спонтанного пневмоторакса или при температуре неясного генеза и снижении массы тела). Больные могут предъявлять жалобы на непродуктивный кашель, одышку, боли в грудной клетке, особенно в связи с перенесенным спонтанным пневмотораксом, похудание и повышение температуры тела. Физикальное обследование не выявляет каких-либо характерных симптомов; хрипы в легких не выслушиваются, ｫбарабанных палочекｻ также не наблюдается. Обычные лабораторные тесты не выявляют какихлибо значимых изменений, содержание эозинофилов в пределах физиологической нормы. При далекозашедших стадиях патологического процесса развиваются признаки легочной гипертензии, дыхательной недостаточности и декомпенсированного легочного сердца.

Первое обращение больных к врачам обусловлено ургентной ситуацией, вызванной внезапной болью в грудной клетке и одышкой. Клиническая картина спонтанного пневмоторакса требует оказания неотложной помощи и в последующем установления причины, которая привела к его развитию. Рентгенологические методы исследования выявляют ретикулярноузловые инфильтраты, локализованные преимущественно в верхних и средних зонах легочных полей.

Следующим этапом патологического процесса является образование на месте инфильтрата кисты и, в конечном счете, формирование легочной структуры по типу пчелиных сот. Обращает на себя внимание сохранение хороших показателей вентиляционной функции легких, что некоторым образом диссонирует с рентгенографическими данными (рис. 7). С внедрением в клиническую практику компьютерной томографии (особенно ее модификации высоких разрешений) открылись новые диагностические возможности при обследовании больных с гистиоцитозом Х. Так, при компьютерной томографии лучше визуализируются кисты, сотовая дегенерация легочной ткани и их анатомическая локализация, а также утолщение интерстициальной ткани. Выше уже указывалось, что табакокурение является фактором риска в возникновении гистиоцитоза Х. Динамическое наблюдение за курящими людьми выявляет на начальных этапах развития гистиоцитоза утолщение межуточной ткани. В последующем появляются узелки в легочной паренхиме.

Рис. 7. Гистиоцитоз Х.

Функциональные методы диагностики имеют значение при динамическом наблюдении за больными с гистиоцитозом Х. Так, на начальных этапах болезни выявляется умеренной степени обструкция на уровне бронхов мелкого калибра, и при далекозашедших стадиях патологического процесса начинают доминировать признаки нарушения диффузионной способности легких. Толерантность к физической нагрузке у этой категории больных снижена, что обязательно должно учитываться при обследовании больных.

После рентгенологических методов диагностики большое значение в постановке диагноза гистиоцитоза Х имеет бронхоальвеолярный лаваж и гистологическое исследование биоптатов легочной ткани, полученной при открытой биопсии легких. В лаважной жидкости могут быть обнаружены клетки Лангерганса (диагностически значимо, когда этих клеток более 5%). Для их идентификации применяют окраску на S100 протеин или моноклональные антитела MT1, которые считаются специфическими для клеток Лангерганса. Эти же иммуногистохимические методы применяются при обработке кусочков легочной ткани.

Среди этой категории больных часто выявляются больные с несахарным диабетом и опухолевыми заболеваниями, что должно побуждать клиницистов к всестороннему обследованию больных с гистиоцитозом Х. С другой стороны, больным, у которых диагностирован несахарный диабет, необходимо провести более тщательное обследование органов дыхания для исключения гистиоцитоза Х.

Общепринятых методов лечения гистиоцитоза Х не существует. У больных часто наблюдаются спонтанные ремиссии. Больным рекомендуется отказаться от продолжения курения и избегать пассивного курения. Обычно рекомендуется назначать глюкокортикостероиды особенно тем больным, у которых произошел спонтанный пневмоторакс или же выявлены ретикулонодулярные инфильтраты в легких. У больных с сотовой дегенерацией легких и выраженными признаками дыхательной недостаточности показана трансплантация легких.

Повышенное содержание числа эозинофилов в бронхоальвеолярной жидкости может наблюдаться при других идиопатических заболеваниях органов дыхания: у больных с идиопатическим легочным фиброзом, саркоидозом легких и системными заболеваниями соединительной ткани. Синдром гиперэозинофилии может встретиться у больных с лимфомой, лимфогранулематозом, при синдроме Sezary, эозинофильной лейкемии, а также у больных, инфицированных ретровирусами и цитомегаловирусами.

ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЛЕГКИХ (лекция)

Е.И.Шмелев Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва

Реферат

Интерстициальные болезни легких - гетерогенная группа болезней, насчитывающая более 200 болезней, объединенных рентгенологическим синдромом двусторонней диссеминации. Приведены характеристики заболеваний этой группы и основные диагностические подходы к ним.

Ключевые слова : интерстициальные болезни лёгких, классификация, диагностика.

THE PRINCIPLES OF DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF THE INTERSTITIAL LUNG DISEASES (LECTION)

E.I.Shmelev Central Tiberculosis Research Institute of Russian Medical Academy

Interstitial lung diseases - the heterogeneous group of disorders, which counts is more than 200 diseases, united under the roentgenological syndrome of bilateral dissemination. The characteristics of the diseases of this group and basic diagnostic approaches to them are given.

Key words : Interstitial lung diseases, classification, diagnosis.

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ) - гетерогенная группа болезней, объединенная рентгенологическим синдромом двусторонней диссеминации.

Сегодня можно назвать около 200 заболеваний, имеющих признаки ИБЛ, что составляет около 20% всех заболеваний легких, причем половина из них - неясной природы. Поэтому относить ИБЛ к группе редких болезней, как это делалось раньше, уже нельзя. Диагностические ошибки у этих больных составляют 75-80%, а адекватная специализированная помощь им оказывается обычно через 1,5-2 года после возникновения первых признаков заболевания, что отрицательно влияет на эффективность лечения и прогноз [ 1 ]. Диагностические ошибки влекут за собой неправильное лечение, причем с использованием агрессивных методов: глюкокортикоиды, цитостатики, антибиотики. Известно, что у большинства больных ИБЛ даже адекватный набор лекарственных препаратов не всегда дает быстрый положительный эффект. Нередко отсутствие немедленного лечебного эффекта через 1-2 недели после начала ошибочно назначенной терапии (например, противотуберкулезные препараты при саркоидозе) может расцениваться как проявление недостаточной интенсивности терапии и вести к наращиванию доз ошибочно назначаемых средств. В этих условиях нередко развиваются ""вторые"" - ятрогенные болезни, существенно изменяющие клинику заболевания, что осложняет диагностический поиск и нередко ухудшает прогноз. Летальность при ИБЛ значительно выше, чем при большинстве других заболеваниях легких. Причины высокой летальности определяются малой осведомленностью врачей, недостаточной технической оснащенностью медицинских центров, трудностями дифференциальной диагностики в связи с отсутствием патогномоничных признаков, фатальным характером некоторых ИБЛ . Все это определяет необходимость оптимизации диагностической работы с этим контингентом больных, начиная с терминологических аспектов.

Наиболее распространенными терминами для обозначения этой группы болезней являются «диссеминированные заболевания легких», «гранулематозные болезни легких», «интерстициальные болезни легких», «диффузные паренхиматозные болезни легких». Понятие «диссеминированные заболеваний легких» - учитывает лишь один, хотя и очень важный признак болезни - рентгенологический синдром легочной диссеминации, не указывая на существо процесса. Термин «гранулематозные болезни легких» - основан на формировании гранулем при этих заболеваниях, в то время как несколько наиболее грозных заболеваний этой группы, ранее объединяемых названием идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) вообще не образует гранулемы. «Интерстициальные болезни легких» - на сегодняшний день наиболее распространенный в мире термин для обозначения этой группы болезней. Однако это понятие предполагает преимущественное поражение интерстиция, в то время как самые серьезные по своим исходам процессы происходят в паренхиме легких с нередким вовлечением воздухоносных путей. «Диффузные паренхиматозные болезни легких» - делает акцент на паренхиматозном поражении - альвеолите, который является стержнем и главной ареной развертывания драматических событий

Все ИБЛ по этиологическому признаку можно разделить на заболевания с известной этиологией, неустановленной природы и вторичные при системных заболеваниях.

Таблица1 отражает наиболее распространенные ИБЛ известной этиологии.

Таблица 1 Наиболее распространенные ИБЛ известной этиологии.

Около половины всех ИБЛ относятся к категории заболеваний с неустановленной этиологией (табл. 2).

Таблица 2 Наиболее распространенные ИБЛ неустановленной природы.

Поскольку наибольшие разночтения по терминологии и классификации в этой группе заболеваний относились преимущественно к идиопатическому фиброзирующему альвеолиту (ИФА), в 1999 г. было принято соглашение Американского торакального общества и Европейского респираторного общества по ИФА , сущность которого заключается в том что ИФА впредь следует называть заболевание с морфологической картиной обычной интерстициальной пневмонии. Десквамативная интерстициальная пневмония, респираторный бронхиолит-ассоциированный с ИБЛ, неспецифическая интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония (Синдром Хаммана-Рича), идиопатический бронхиолит с организующейся пневмонией не относятся к ИФА и должны рассматриваться как отдельные нозологические формы.

Благодаря морфофункциональным особенностям легких, патологические процессы практически любой локализации находят свое отражение в респираторной системе, выраженность и обратимость которого зависит от особенностей основного заболевания. В табл.3 приведены болезни, при которых нередко развивается ИБЛ, с прогрессированием и формированием диффузного легочного фиброза с дыхательной недостаточностью и другими признаками ДЗЛ.

Таблица 3 Системные заболевания, при которых возникают ИБЛ

Ревматические болезни : ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, синдром Шегрена

Болезни печени : ХАГ, первичный билиарный цирроз

Болезни крови : аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, хронический лимфолейкоз, эссенциальная криоглобулинемия

Тиреоидит Хашимото

Miastenia gravi s

Болезни кишечника : болезнь Уиппля, язвенный колит, болезнь Крона.

Хронические болезни сердца : с левожелудочковой недостаточностью, с шунтированием слева направо

Хроническая почечная недостаточность

Системные васкулиты

Этот перечень не исчерпывает абсолютно всех заболеваний, которые могут вести к ИБЛ, но приводит наиболее часто встречающиеся. Возможность существования так называемых «вторичных» ИБЛ предполагает в процессе диагностики уделять внимание внелегочной симптоматике , являющейся проявлением основного заболевания, что предполагает знание этих заболеваний, т.е. широкую терапевтическую образованность.

Итак, основными компонентами дифференциальной диагностики ИБЛ являются изучение анамнеза, оценка клинической симптоматики, рентгенологическое, функциональное и лабораторное исследование и, наконец, биопсийное исследование. Каждый из этих основных компонентов вносит свой вклад в диагностический процесс, при этом не следует игнорировать или переоценивать значимость каждого из них.

Таблица 4 Ключевые вопросы, подлежащие тщательному изучению при сборе анамнеза у больных ИБЛ

В таблице 4 приведен перечень основных вопросов, изучение которых имеет первостепенное диагностическое значение. Изучение влияния факторов экологической агрессии позволяет облегчить диагностику пневмокониозов, экзогенных аллергических альвеолитов и радиационных поражений легких. Особое внимание следует уделять фактору курения. Более 90% больных гистиоциозом-Х (Лангергасоклеточным гистиоцитозом) - курильщики. С другой стороны, курение как главный этиологический фактор хронического обструктивного бронхита, может изменять классическую симптоматику ИБЛ вследствие сочетания двух болезней. Учет наличия сосуществующих болезней дает возможность диагностики «вторичных» ИБЛ, например, при ревматических болезнях. Кроме того, наличие сосуществующей хронической болезни предполагает систематическое применение соответствующих лекарственных средств, некоторые из которых могут вести к формированию легочного фиброза как аллергической, так и токсической природы. Классическим примером является амиодароновый фиброзирующий альвеолит, нередко возникающий при длительном применении известного антиаритмического препарата. Оценка последовательности, скорости появления и развития признаков заболевания могут иметь решающее значение в диагностике. Так, первым признаком ИФА чаще всего является быстро нарастающая одышка без признаков обструкции. У больных саркоидозом - напротив, одышка развивается в поздних стадиях болезни. У больных экзогенным альвеолитом одышка носит смешанный характер (сочетание обструкции с рестрикцией) и нередко зависит от контакта с этиологическим фактором (легкое фермера, птицевода и пр.). Важным в диагностике является анализ архивных рентгенограмм, позволяющим объективно установить истинное начало заболевания и определить характер его прогрессирования, а также проведения клинико-рентгенологических параллелей. Поскольку подавляющее большинство больных еще до верификации диагноза подвергаются медикаментозной терапии, важным является оценка ответа на антибактериальные средства и кортикостероиды. Очень демонстративным в этом отношении является экзогенный аллергический альвеолит, особенно его пневмоническая форма. Назначение таким больным антибиотиков обычно не дает выраженного лечебного эффекта, а некоторое смягчение симптоматики, связанное с прекращением контакта с бытовыми или профессиональными аллергенами в связи с госпитализацией, расценивается врачом как недостаточная эффективность антибиотиков и происходит наращивание интенсивности антибактериальной терапии, что непременно должно усугубить состояние больного. Подобные ситуации наблюдаются вследствие ошибочного назначения глюкокортикостероидов в виде монотерапии больным диссеминированным туберкулезом, который был принят за саркоидоз легких. Напротив, эффективность глюкокортикоидов обычно предполагает иммунопатологический патогенез заболевания.

Формально, набор основных клинических признаков ИБЛ весьма ограничен: одышка, кашель, кровохаркание, поражение плевры и внелегочные симптомы. В связи с этим диагностическое значение имеет не только наличие или отсутствие признака, но и его выраженность, изменчивость, а также сочетание с другими, в том числе и внелегочными симптомами.

Одышка - главный симптом ИБЛ. При ИФА появляется рано, нередко еще до возникновения рентгенологических признаков болезни, носит инспираторный характер и неуклонно прогрессирует. У больных саркоидозом одышка поздний признак. Нередко у больных саркоидозом наблюдается несоответствие выраженности рентгенологической диссеминации полному отсутствию одышки. Для больных ЭАА одышка обычно носит смешанный характер, ее возникновение связано с причинным фактором (аллергеном) и носит волнообразный характер.

Кашель - наблюдается при многих ИБЛ. Однако изолированное поражение альвеол не сопровождается кашлем из-за отсутствия в них соответствующих нервных окончаний, и поэтому кашель в большинстве случаев является признаком раздражения воздухоносных путей. Для ЭАА и саркоидоза кашель является проявлением бронхоцентрического процесса.

Кровохаркание - признак деструкции легочной ткани. Наиболее характерно кровохаркание для туберкулеза легких, гранулематоза Вегенера, Синдрома Гудпасчера, легочного гемосидероза, для фиброзирующих альвеолитов при ревматических болезнях. При ИФА - поздний признак, проявляющийся в 13% случаев.

Поражение плевры. Плевральный выпот наиболее часто наблюдается при ревматических болезнях, лекарственном поражении легких, асбестозе, лейомиоматозе. Пневмоторакс характерен для гистиоцитоза-Х и лейомиоматоза.

Рентгенодиагностика. Обзорная рентгенограмма - основная методика при подозрении на заболевание органов дыхания дает до 50% ошибок при ИБЛ. Компьютерная томография (КТ) высокого разрешения - главная рентгенологическая методика при ИБЛ, которая позволяет оценить не только распространенность процесса, но проследить за его динамикой. В зависимости от диагностических возможностей КТ, все ИБЛ делятся на 3 категории (табл.5).

А - точность >90%, но необходимо сопоставление с клиникой	Обычная интрстициальная пневмония, лейомиоматоз, гистиоцитоз-Х, альвеолярный протеиноз, асбестоз, гиперсенситивный пневмонит, бронхиолит, застойное легкое.
В - определяется круг болезней, рентгенологически не дифференцируемых друг от друга	Пневмокониозы. Саркоидоз-бериллиоз. Хроническая эозинофильная пневмония -криптогенная организующая пневмония. Десквамативная интерстициальная пневмония - неспецифическая интерстициальная пневмония -острые гиперчувствительные пневмониты.
С - специфический диагноз не может быть установлен	Легкое при ревматических болезнях. Легочные васкулиты. Поражение легких при хронической инфекции. Лекарственное поражение легких.

Приведенные данные характеризуют разрешающие возможности КТ и подчеркивают значимость интегрального подхода в диагностике ИБЛ с привлечением клинических, морфологических и других данных.

Функциональное исследование легких вносит свой вклад в диагностический процесс в основном путем оценки стадии болезни и характера ее прогрессирования (табл.6).

Таблица 6 Основные функциональные признаки ИБЛ

При этом следует учитывать, что наличие сопутствующих легочных заболеваний (например, хронического бронхита курильщика) нередко вносит свои коррективы в результаты функционального исследования легких, искажая «классическую» картину. Кроме того, для некоторых ИБЛ характерно сочетание рестрикции с обструкцией. Это относится к ЭАА, гистиоцитозу-Х, саркоидозу, наблюдается при сочетании фиброзирующих альвеолитов с эмфиземой, у больных вторичными ИБЛ при ревматических болезнях, при лейомиоматозе.

Иммунологические методы диагностики ИБЛ способствуют установлению этиологии при определении циркулирующих антигенов или антител к ним, позволяют качественно и количественно характеризовать иммунодефицит. И, наконец, полезны для выявления активности иммунопатологического процесса путем определения маркеров активации иммунокомпетентных клеток, а также для определения циркулирующих иммуноглобулинов и иммунных комплексов.

Микробиологические методы способствуют установлению этиологического диагноза инфекционных ИБЛ путем культуральных исследований и в полимеразно-цепной реакции. Помимо этого возможна оценка микробной колонизации респираторной системы и определение характера вторичной флоры в стадии сотового легкого.

Бронхологические методы позволяют провести осмотр бронхиального дерева, произвести лаваж с подсчетом клеточных элементов, а также различные виды биопсий, в том числе и трансбронхиальную биопсию легких. Исследование клеточного состава бронхоальвеолярного содержимого дает возможность оценить активность альвеолита при относительно свежем патологическом процессе без грубых фиброзных изменений, искажающих результаты исследования. То же относится к трансбронхиальной биопсии, которая наиболее информативна при отсутствии выраженного фиброза. Ранняя и точная диагностика большинства ИБЛ невозможна без исследования биопсийного материала. Из 4 наиболее распространенных методов получения биопсийного материала (трансбронхиальная биопсия, трансторакальная, видеотаракоскопическая и с использованием открытой биопсии), выбор метода биопсии должен быть мультидисциплинарным с участием пульмонолога, рентгенолога, патолога и торакального хирурга для того, чтобы при минимальной травматизации больного получить максимальную информацию о процессе в легких. Особое значение качество биопсии легких имеет при морфологической верификации ряда фиброзирующих альвеолитов, ранее объединяемых под рубрикой «идиопатический фиброзирующий альвеолит»: обычная интерстициальная пневмония, десквамативная интерстициальная пневмония, респираторный бронхиолит-ассоциированный с ИБЛ, неспецифическая интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония (Синдром Хаммана-Рича), идиопатический бронхиолит с организующейся пневмонией. Общей чертой этих заболеваний является мозаичность морфологический изменений в паренхиме легких. Основные клинико-морфологические отличия этих заболеваний схематично представлены в таблице 7.

Таблица 7. Основные клинико-морфологические различия фиброзирующих альвеолитов

Нозологическая форма фиброзирующего альвеолита	Основные морфологические признаки	Клинические признаки
Обычная интерстициальная пневмония (ИФА)	Гистологические изменения наиболее выражены в периферических субплевральных зонах легких. Чередование зон нормального легкого, интерстициального воспаления, фиброза, пролиферации фибробластов, сотового легкого.	Постепенное начало Непродуктивный кашель, не контролируемый противокашлевыми средствами Одышка более 6 месяцев - главный инвалидизирующий симптом. Целлофановые хрипы в нижних легочных зонах (80%) «Барабанные палочки» - 25 - 50%
Десквамативная интерстициальная пневмония	Внутриальвеолярное скопление макрофагов, может быть и вокруг респираторных бронхиол. Интерстициальное воспаление - лимфоциты и плазматические клетки. Очень мало фиброза. Незначительно уплотнены альвеолярные стенки. Нет нарушения легочной архитектоники.	Редко встречается -<3% всех ИБЛ Курильщики в 40-50-летнем возрасте Подострое начало (недели, месяцы) Рентгенограммы в дебюте болезни до 20 % - норма, в развернутой стадии - в нижних и средних зонах «матовое стекло» ФВД - рестрикция Своевременная диагностика важна, т.к. более 70% выживают >10 лет
Острая интерстициальная пневмония (Синдром Хаммана-Рича)	Эксудативная, пролиферативная и фибротическая фазы диффузного альвеолярного повреждения.	Начало острое (дни, недели). Респираторная симптоматика сопровождается лихорадкой. Рентгенограммы - диффузные двусторонние тени, преимущественно субплевральные. Картина аналогична острому респираторному дистресс-синдрому. ФВД- рестрикция с гипоксемией и дыхательной недостаточностью. Смертность >60% с течение 6 мес.
Неспецифическая интерстициальная пневмония	Гомогенное распространение инфильтрации и фиброза. Может быть мелкоочаговая диссеминация. Зоны сотового легкого - редко.	Клиника аналогична таковой при ИФА (одышка и кашель - месяцы, годы) ФВД - рестрикция Рентгенография - двусторонние ретикулярные и очаговые тени преимущественно в нижних легочных зонах. Обычно хороший ответ на кортикостероидную терапию.

Приведенные выше признаки предполагают морфологическую верификацию фиброзирующих альвеолитов при получении достаточно больших образцов легочной ткани, что невозможно получить с помощью трансбронхиальной биопсии. Выбор оптимальных размеров биоптатов и числа долей легких, подлежащих биопсии, проводится при участии пульмонолога, рентгенолога, патолога и хирурга. На этом этапе диагностики возникает много вопросов деонтологического характера, касающиеся оправданности применения инвазивного метода исследования. В этом случае всегда надо сравнивать размер ущерба, наносимого больному методом исследования и ущербом, вследствие неточности диагностики и ошибок в лечении.

Показаниями к инвазивным методам исследования являются:

Тем не менее, в ряде клинических ситуаций невозможно провести клиновидную резекцию легких для морфологической верификации ИБЛ. При ИФА предполагается набор признаков (косвенных) позволяющий верифицировать диагноз без морфологического подтверждения (табл. 8).

Таблица 8 Диагностика ИФА без биопсии легких.

При наличии всех 4 больших и хотя бы 3 малых признаков, диагноз ИФА весьма вероятен.

Таким образом, дифференциальная диагностика ИБЛ является ответственным этапом работы пульмонолога, от эффективности которой зависит судьба больного. При проведении диагностики ИБЛ целесообразно придерживаться следующих принципов:

Ранняя диагностика повышает эффективность лечения и предохраняет от большого числа ятрогенных болезней.

Диагностика ИБЛ должна проводиться до получения доказательства принадлежности болезни к определенной нозологической форме.

Диагностика ИБЛ должна проводиться в специализированных центрах, располагающих соответствующими техническими возможностями.

Мультидисциплинарный подход к верификации диагноза ИБЛ с участием пульмонолога, рентгенолога, патолога, торакального хирурга - оптимальный способ повысить эффективность инвазивных методов диагностики.

Диагностический алгоритм при работе с больными ИБЛ должен состоять из 3 обязательных компонентов: тщательное исследование анамнеза и клинической симптоматики заболевания, проведение КТ, исследование биопсийного материала.

Все остальные методы исследования вносят свой определенный вклад в диагностический процесс и должны использоваться в качестве дополнительных для более детальной характеристики каждого отдельного больного.

М.М.Илькович. Интерстициальные болезни легких / В кн. Заболевания органов дыхания. С.Петербург. -1998. - С.109-318.

Е.И.Шмелев Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней легких // Consilium medicum. - 2003. - Том 5. Ч № 4. - С.176-181.

Interstitial lung diseases. Ed. by D.Oliveri, R.M.du Bois. Ч Eur.Resp.Monograph. Ч2000. - Vol.5. - Mon.14. Ч 288 p.

Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International Consensus Statement // Am.J.Respir.Crit.Care Med. - 2000. - Vol. 161. - P. 646-664.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (гранулематоз из клеток Лангерганса; гистиоцитоз X) является пролиферацией дендритных мононуклеарных клеток с диффузной или локальной инфильтрацией органов. Заболевание в основном встречается у детей. Проявление заболевания включает инфильтрацию легких, поражение костей, кожную сыпь, печеночную, гемопоэтическую и эндокринную дисфункцию. Диагноз основан на результатах биопсии. Лечение включает поддерживающую терапию, химиотерапию или местное лечение с хирургическим вмешательством, лучевой терапией в зависимости от распространения болезни.

Код по МКБ-10

D76.3 Другие гистиоцитозные синдромы

Эпидемиология

Заболевание гистиоцитоз X встречается с частотой 1:50 000, причем большинство заболевших - дети младшего возраста, хотя есть случаи заболевания детей в подростковом возрасте. Однако часто заболевают и взрослые, старики, преимущественно мужчины.

Патогенез

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) - нарушение функции дендритной клетки. Четкие клинические синдромы такого нарушения были исторически описаны как эозинофильная гранулема, болезнь Хенда-Шюлера-Крисчена и болезнь Леттерера-Сиве. Поскольку эти синдромы могут быть различными проявлениями основного заболевания и в связи с тем, что у большинства пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса обнаруживается более одного синдрома, в настоящее время определение отдельных синдромов имеет в основном историческое значение.

Для гистиоцитоза X характерно развитие патологической пролиферации дендридных клеток в одном или более органе. Могут поражаться кости, кожа, зубы, десневая ткань, уши, эндокринные органы, легкие, печень, селезенка, лимфатические узлы и костный мозг. Органы могут поражаться пролиферирующими клетками, которые вызывают их дисфункцию, или же эти органы испытывают давление соседних, увеличенных в размере органов. В половине случаев наблюдается поражение многих органов.

Симптомы гистиоцитоза X

Симптомы и признаки разнообразны и зависят от того, какие органы подвергаются инфильтрации. Синдромы описываются в соответствии с историческими указаниями, но только небольшое число больных имеют классические проявления заболевания.

Эозинофильная гранулема

Солитарная или мультифокальная эозинофильная гранулема (60-80 % случаев гистиоцитоза X) встречается преимущественно у детей старшего возраста и молодых людей, обычно до 30 лет; пик заболеваемости приходится на возраст от 5 до 10 лет. Наиболее часто поражаются кости, нередко с болями, неспособностью переносить тяжести, с образованием чувствительной мягкой опухоли (часто теплой).

Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена

Этот синдром (15-40 % случаев гистиоцитоза X) встречается чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, реже у детей старшего возраста и взрослых. Это системное заболевание, при котором классически поражаются плоские кости черепа, ребер, таза и лопатки. Длинные кости и пояснично-крестцовый отдел позвоночника вовлекаются в процесс реже; запястья, кисти, ступни и шейные позвонки редко поражаются. В классических случаях больные имеют экзофтальм, обусловленный орбитальной опухолевой массой. Потеря зрения или косоглазие встречаются редко и вызваны поражением оптического нерва или орбитальных мышц. У пожилых больных распространена потеря зубов, обусловленная апикальной и десневой инфильтрацией.

Типичным проявлением заболевания является хронический средний и наружный отит, вызванные вовлечением сосцевидного отростка и каменистой части височной кости с частичной обструкцией слухового канала. Несахарный диабет является последним компонентом классической триады, которая включает поражение плоских костей и экзофтальм, диагностируемые у 5-50 % больных, чаще у детей, которые имеют системное поражение с вовлечением в процесс орбиты и черепа. До 40 % детей с системным заболеванием отличаются низким ростом. Инфильтрация гипоталамуса может приводить к развитию гиперпролактинемии и гипогонадизма. В редких случаях возможна и иная симптоматика.

Болезнь Леттерера-Сиве

Это системное заболевание (15-40 % случаев гистиоцитоза X) является наиболее тяжелой формой гистиоцитоза X. Проявляется обычно у детей до 2 лет в виде экзематоидной сыпи, сопровождающейся отслойкой чешуек и себореей, иногда пурпурного цвета, поражающей кожу головы, ушные каналы, живот, также характерно наличие зон опрелости в области шеи и лица. Деэпителизация кожи может способствовать микробной инвазии, приводя к развитию сепсиса. Часто развиваются отиты, лимфаденопатии, гепатоспленомегалия и в тяжелых случаях дисфункция печени с гипопротеинемией и нарушением синтеза факторов свертывания. Нередко имеет место анорексия, раздражительность, нарушение развития, легочная симптоматика (например, кашель, тахипноэ, пневмоторакс). Встречается тяжелая анемия и иногда нейтропения; тромбоцитопения является плохим прогностическим признаком. Родители часто сообщают о преждевременном прорезывании зубов, когда фактически происходит оголение десен и обнажение незрелого дентина. Родители могут проявлять небрежное и грубое обращение с больным ребенком.

Диагностика гистиоцитоза X

Гистиоцитоз X подозревается у больных (особенно молодых) с наличием необъяснимой легочной инфильтрации, поражением костей, глаз или отклонениями в строении костей лицевого черепа и у детей до 2 лет с типичной сыпью или тяжелой необъяснимой мультиорганной патологией.

При выявлении характерных симптомов выполняется рентгенологическое исследование. Участки поражения кости обычно имеют острые края, округлой или овальной формы, со скошенным краем, создавая впечатление глубины. Некоторые поражения иногда неотличимы от саркомы Юинга, остеосаркомы, других доброкачественных и злокачественных патологий или остеомиелита.

Диагноз основан на биопсии. Клетки Лангерганса обычно четко определяются, за исключением старых поражений. Эти клетки идентифицируются морфологом, имеющим опыт диагностики гистиоцитоза X, в соответствии с их иммуногистохимичес-кими характеристиками, которые включают определение поверхностных CD1a и S-100. Как только установлен диагноз, необходимо определить распространенность болезни с помощью соответствующих методов лабораторной и визуальной диагностики.

Лечение гистиоцитоза X

Больные должны регулярно обращаться в специализированные лечебные учреждения с целью коррекции лечения гистиоцитоза X. Общая поддерживающая терапия имеет большое значение и включает тщательное соблюдение личной гигиены с целью ограничения поражения ушей, кожи, полости рта. Хирургическая обработка и даже резекции при тяжелых поражениях ткани десен ограничивают объем поражения полости рта. Использование селеносодержащих шампуней 2 раза в неделю является эффективным средством при себорейноподобных дерматитах кожи головы. При отсутствии положительного эффекта от применения шампуня местно применяются глюкокортикоиды в небольших количествах в необширных зонах поражения.

Многие больные нуждаются в заместительной гормональной терапии несахарного диабета или других проявлениях ги-попитуитаризма. За больными с системными проявлениями заболевания необходимо наблюдение для выявления хронических нарушений функций, в частности косметических или функциональных ортопедических и кожных нарушений, нейротоксичности, а также психологических проблем, и им может потребоваться психосоциальная поддержка.

Химиотерапия показана больным с мультиорганным поражением. Используются протоколы, рекомендованные Обществом гистиоцитозов, разделенные в зависимости от категории риска. Практически у всех больных с хорошим ответом на терапию лечение можно остановить. Протоколы при плохом ответе на терапию находятся в стадии разработки.

Локальное хирургическое вмешательство или лучевая терапия используются при заболевании с поражением одной кости или реже с множественными поражениями костей. При доступности пораженных очагов в некритических зонах выполняют хирургическое выскабливание. Хирургического вмешательства следует избегать в случаях вероятности нарушения функции или значительных косметических или ортопедических осложнений. Лучевая терапия может быть показана больным, имеющим риск деформации скелета, потери зрения, как следствие экзофтальма, патологических переломов, разрушения позвоночника и повреждения спинного мозга или у больных с выраженным болевым синдромом. Используемые дозы лучевой терапии сравнительно меньше доз, используемых при лечении онкологических заболеваниях. Хирургическое и лучевое лечение должно применяться специалистами, имеющими опыт в лечении гистиоцитоза X.

У больных с мультиорганным поражением и прогрессированием процесса проведение стандартной терапии малоэффективно и необходима более агрессивная химиотерапия. Больным, не отвечающим на терапию второй линии (salvage-терапию), может быть проведена трансплантация костного мозга, экспериментальная химиотерапия или иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапии.

Прогноз

Заболевание, ограниченное поражением кожи, лимфоузлов и костей у больных младше 2 лет, имеет хороший прогноз. Значительный уровень заболеваемости и смертности встречается у молодых больных с мультиорганным поражением. Больные, имеющие мультиорганное поражение, относятся к высокой группе риска. Около 25 % больных входят в группу низкого риска. Критериями низкого риска являются возраст старше 2 лет, отсутствие поражения гемопоэтической системы, печени, легких, селезенки. Критериями риска являются возраст до 2 лет или вовлечение этих органов. Общая выживаемость у больных с мультиорганным поражением при проведении лечения составляет около 80 %. Летальные исходы практически отсутствуют в группе больных низкого риска, но возможны в группе больных с высоким риском, у которых не было ответа на начальную терапию. Часто встречаются рецидивы болезни. Могут иметь место периоды обострения хронического течения заболевания, особенно у взрослых больных.

Випадок ¡з практики / Case Report

УДК 616.15-006-053.2/6

КАЛАДЗЕ H.H., ЮРЬЕВА A.B., ГАФАРОВА Л.Д., ФИЛИМОНЕНКОВА В.А.1, ШИПУНОВА Т.И.2, ПИСАРЕНКО A.C.2 ГУ «Крымский государственный университет имени С.И. Георгиевского» 1Крымское республиканское учреждение «Детская клиническая больница» 2Городская детская клиническая больница № 3, г. Симферополь

ГИСТИОЦИТОЗ ИЗ КЛЕТОК ЛАНГЕРГАНСА: СЛУЧАЙ У РЕБЕНКА РАННЕГО ВОЗРАСТА

Резюме. Приведен клинический случай гистиоцитоза из клеток Лангерганса у ребенка 3 лет. Отмечены трудности ранней диагностики данного заболевания. Привлечено внимание педиатров и семейных врачей к совокупности ранних специфических и неспецифических симптомов гистиоцитоза. Ключевые слова: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, диагностика, ребенок.

Гистиоцитозы представляют собой группу заболеваний, разнообразных по клиническим проявлениям и прогнозу, которые объединяет пролифера-тивный процесс в моноцитарно-макрофагальной системе с накоплением в очагах поражения патологических гистиоцитов и формированием специфических гранулем. Современная классификация ги-стиоцитозов включает три нозологические формы: гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ), злокачественный гистиоцитоз и вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром .

ГКЛ - довольно редкое заболевание, ежегодная частота возникновения которого составляет от 0,5 до 2 случаев на 100 тыс. детского населения. Преимущественно болеют дети до 15 лет, чаще мальчики, чем девочки. Средний возраст на момент диагностики составляет около 3 лет. Этиология и патогенез ГКЛ до конца не известны. Вероятна иммунопатологическая и опухолевая природа заболевания. В пользу иммунопатологической природы ГКЛ свидетельствуют высокая частота спонтанных ремиссий, низкая летальность (у детей - 15 %, у взрослых - 3 %) и отсутствие хромосомных аномалий в клетках из очагов поражения. В пользу опухолевой природы - клональ-ный характер пролиферации клеток Лангерганса в очагах поражения .

Клинические проявления ГКЛ крайне разнообразны, что представляет главную трудность в постановке данного диагноза. Кожные проявления заболевания характеризуются полиморфизмом. Сыпь может иметь как ограниченную локализацию, так и генерализованный характер. Морфологические

элементы сыпи представлены чаще всего папулами красно-коричневого цвета, с геморрагическим компонентом. Могут быть корочки и изъязвления. Ксантомы могут быть единичными или впоследствии сливаются, давая основания для постановки диагноза «ксантоматоз». На волосистой части головы - проявления себорейной экземы. Поражение ушей проявляется отитом с гнойным отделяемым и мацерацией кожи. Возможно сочетание поражения височной кости и уха (мастоидит). Поражение костной системы - самое частое проявление ГКЛ. Иногда при бессимптомном течении заболевания костный очаг обнаруживают случайно. Дефекты в костной ткани имеют овальную или неправильную форму, отграничены от здоровых участков слабо-выраженной зоной склероза. Встречаются единичные или множественные очаги деструкции в костях черепа, тазовых костях, лопатках, реже - в бедренных костях, позвонках, ребрах, нижней челюсти. Не описано поражение костей кисти и стопы. Поражение легких является частью генерализованного процесса у детей и прогностически неблагоприятным симптомом. У взрослых же, напротив, в 50-60 % случаев встречается изолированное по-

Юрьева Алла Викторовна Е-mail: Alla [email protected]

ражение легких, которое, несмотря на диффузный характер, может не проявляться клинически . Спленомегалия встречается в 20-30 % случаев, чаще у детей раннего возраста. Гепатомегалия может быть при генерализованных формах ГКЛ, протекает с преимущественным нарушением белково-син-тетической функции или с преимущественными холестатическими нарушениями и является неблагоприятным фактором в плане формирования цирроза и печеночной недостаточности. Одним из характерных симптомов при поздней диагностике ГКЛ является несахарный диабет как следствие первичного вовлечения гипофиза или результат вторичного вовлечения гипоталамуса при поражении орбиты, мастоидального отростка либо основной кости . Вовлечение в процесс костного мозга проявляется анемией, тромбоцитопенией или панци-топенией. У пациентов с полиорганным поражением при ГКЛ вовлечение так называемых органов риска, к которым относят костный мозг, селезенку и печень, чаще всего ассоциировано с плохим ответом на стандартную терапию и неблагоприятным прогнозом .

Верификация диагноза проводится при помощи биопсии пораженных очагов. Морфологическим субстратом является патологическая клетка Лангер-ганса, которая фенотипически сходна с нормальной клеткой Лангерганса, но имеет иммуногисто-химические (ИГХ) отличия. Клетка напоминает моноцитарный элемент диаметром 12-25 мкм, содержит центрально расположенное или слегка эксцентрическое ядро, умеренное количество гомогенной цитоплазмы. Ядро может быть складчатым или с зазубренными краями, с 1-3 базофильными ядрышками. В клетках может быть скопление липи-дов («ксантомная клетка», «пенная клетка»). Кроме того, определяется скопление лимфоцитов, эозино-филов, фагоцитирующих гистиоцитов, нейтрофи-лов. При ультраструктурном - определяют гранулы Бирбека, напоминающие теннисную ракетку. При иммуногистохимическом исследовании выявляют СД1а (ОКТ6) антиген на поверхности гистиоцитов. Специфических критериев, позволяющих поставить диагноз ГКЛ по данным ультразвукового исследования, рентгенографии, компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии, не существует. Данные методы лишь определяют распространенность и локализацию процесса.

Тактика лечения больных с ГКЛ зависит от распространенности поражения. При единичном очаге возможна выжидательная тактика, применение глюкокортикостероидов, локальное облучение или хирургическое удаление пораженного участка. При многоочаговых поражениях кожи, кроме использования глюкокортикостероидов, - ультрафиолетовое облучение с применением фотосенсибилизаторов (РЦУА-терапия), а также химиотерапия. При плохом прогнозе возможна трансплантация костного мозга, но при ГКЛ она используется в очень редких случаях. В случае развития несахарного диабета

проводится терапия десмопрессином, при задержке роста - терапия гормоном роста.

Представленный нами клинический случай ги-стиоцитоза из клеток Лангерганса является примером поздней диагностики (при развившихся осложнениях) и сложного диагностического поиска при постановке данного диагноза.

Мальчик Г., 3 года 2 мес., поступил в эндокринологическое отделение ДГКБ № 3 города Симферополя по направлению детского эндокринолога с жалобами на потерю массы тела, частые мочеиспускания, особенно в ночное время (4-5 раз за ночь), жажду (более 3 литров жидкости в сутки), склонность к запорам, периодическое «покашливание», нарушение носового дыхания. Предварительный диагноз при поступлении: несахарный диабет.

Из анамнеза известно: родился от 1-й беременности, 1-х родов, в срок, перенес внутриутробную гипоксию. Масса тела при рождении - 2980 г, рост - 50 см. Раннее развитие по возрасту. До 1 года наблюдался неврологом по поводу гидроцефалии, получал курсы дегидратационной терапии. В течение последнего года лечился у дерматолога по поводу себорейного дерматита, в 2 года 8 мес. ребенок перенес обструктивный бронхит; в 3 года - острую респираторную вирусную инфекцию; в 3 года 1 мес. была проведена ревакцинация «АКДС + полиомиелит». Самочувствие ребенка ухудшалось в течение последнего месяца, когда появились указанные жалобы. При первом обращении к участковому врачу в этот же день ребенок осмотрен эндокринологом; в общем анализе мочи (ОАМ) (cito!) - удельный вес 1001; направлен в специализированный стационар для уточнения диагноза и подбора терапии.

Объективно на момент поступления состояние средней степени тяжести, кожные покровы бледные, сухие, тургор снижен, тени под глазами, губы сухие. Дыхание через нос затруднено. На всей волосистой части головы - мокнутие, корочки, следы расчесов. Голова гидроцефальной конфигурации. Асимметрия глазных щелей - птоз век. Подкожная жировая клетчатка развита слабо. Пониженного питания - индекс массы тела 13,8 кг/м2 (ниже -2 tí). Рост - 97 см, вес - 13 кг. Живот увеличен в объеме, доступен пальпации. Печень +2,5 см, селезенка не пальпируется. Сердечно-сосудистая система - без особенностей. Над легкими дыхание жесткое, хрипов нет; при перкуссии - легочный звук. В течение месяца наблюдается полиурия, никтурия, ночной энурез. Стул 1 раз в 2-3 дня, оформленный.

При обследовании: общий анализ крови (ОАК) без патологии, в ОАМ - низкий удельный вес (1005), в анализе мочи по Зимницкому: диурез 3200 мл, преобладание ночного диуреза над дневным, гипоизостенурия (1001-1005), повышение уровня p-липопротеидов в биохимическом анализе крови. Ребенок консультирован дерматологом (диагноз: гнейс), аллергологом (диагноз: себорейный дерматит с экзематизацией), лор-врачом (диагноз:

аллергический ринит, серные пробки), хирургом -ортопедом (патологии не выявлено).

На рентгенограмме черепа в боковой проекции (рис. 1): над передней и средней черепными ямками тень средней интенсивности, булавовидной формы; турецкое седло округлой формы, с четкими контурами, размер 8 х 7 мм. На рентгенограмме органов грудной клетки патологии не выявлено.

Рисунок 1. Рентгенография черепа в боковой проекции ребенка Г., 3 года 2 мес.

Данные рентгенографии черепа послужили поводом для проведения КТ головного мозга (рис. 2): справа в большом крыле основной кости кпереди от овального отверстия выявлен дефект размерами 17 х 25 мм. Слева в верхней стенке орбиты - дефект размерами 16 х 20 мм. На этом же уровне в чешуе лобной кости - дефект 5 х 6 мм. Края костных дефектов волнистые, четкие. В области дефектов - содержимое мягкотканной плотности. Очаговых изменений головного мозга не выявлено. КТ-признаков микроаденомы гипофиза не обнаружено.

Таким образом, учитывая наличие у ребенка симптомов несахарного диабета, кожных проявлений (себорейный дерматит с экзематизацией), поражений слизистой носа (клиника ринита), наружного слухового прохода (серные пробки), верхних дыхательных путей (редкий кашель), неврологических симптомов (птоз, расширение ликворных пространств), специфической картины поражения костей черепа на рентгенограмме черепа и КТ головного мозга, диагностированы гистиоцитоз из клеток Лангерганса; несахарный диабет, центральная форма, средней степени тяжести.

С момента уточнения диагноза ребенок Г. получал в качестве заместительной терапии уропрес по 1 капс. (5 мкг) утром и вечером, под контролем

Ж" N W 1 t 1 Ш" Л в * * » .V" Л-" i * t *

R tf*4 ур * Л * Г " * jM

щк jy ^ J fiUijfeii^ k

Р-1 I 11 ^ i ".Jd ■ Г; * ^y

Рисунок2. Компьютерная томография головного мозга ребенка Г., 3 года 2 мес.

диуреза. На фоне приема препарата в течение суток диурез восстановился (выпито 1250 мл, выделено 1380 мл).

На 4-й день ребенок консультирован онкогема-тологом Крымского республиканского учреждения «Детская клиническая больница» (КРУ «ДКБ») и на следующий день госпитализирован в онкогемато-логическое отделение КРУ «ДКБ» для дальнейшего обследования и лечения.

Данные дополнительных методов обследования, полученные в КРУ «ДКБ»: при спиральной компьютерной томографии (СКТ) головного мозга, грудной, брюшной полости с в/в контрастированием выявлены дефекты в костях черепа, мягкотканный компонент в брыжейке тонкой кишки. Очаговых изменений головного мозга не обнаружено. Данные миелограммы (заключение референс-лаборатории «ОХМАТДЕТ»): препараты нормоцеллюлярны с сохранением основных костномозговых индексов в пределах нормы. Выявлены единичные макрофаги с признаками гемофагоцитоза. Убедительных данных в пользу вовлечения костного мозга в опухолевый процесс нет. Проведена биопсия кожи головы, шейного лимфоузла, трепанобиопсия передних подвздошных остей, ИГХ исследование биоптатов в лаборатории Л.М. Захарцевой. Заключение: морфологическая картина и результаты иммуногисто-химического исследования в пользу гистиоцитоза из клеток Лангерганса с поражением костей, кожи, лимфоузла. При остеосцинтиграфии: очагов патологического накопления радиофармпрепарата в скелете не выявлено. Реносцинтиграфия: фильтра-ционно-выделительная функция почек сохранена, косвенные признаки правостороннего вторичного пузырно-мочеточникового рефлюкса. К моменту начала инициального курса терапии в ОАК отмечалось снижение уровня гемоглобина, тромбоцитоз, в биохимических анализах крови в динамике признаков вовлечения в патологической процесс печени и нарушений электролитного обмена за период наблюдения не выявлено. Осмотрен эндокринологом (диагноз: синдром несахарного диабета, продолжить заместительную терапию), неврологом (органической патологии центральной нервной системы не обнаружено).

На основании анамнеза, клинической картины, вышеизложенных данных заболевания ребенку выставлен заключительный диагноз: гистиоцитоз из клеток Лангерганса с поражением костной системы, кожи, лимфоузлов, брыжейки; несахарный диабет, центральная форма, средней степени тяжести.

После уточнения диагноза проводилась терапия по протоколу LCH-III, инициальный курс: вин-бластин - 6 мг/м2 в/в струйно, № 6, 1 раз в 7 дней; преднизолон - 40 мг/м2/сут, 4 недели с отменой за 2 недели. Стандартная сопроводительная терапия, профилактика осложнений - бисептол, флукона-зол; при развитии инфекционных осложнений - амоксиклав, сульперазон. Проводилась терапия препаратами железа (актиферрин, мальтофер),

симптоматическая терапия (креон, ацетилцистеин, препараты калия, кальция). Плановая заместительная терапия десмопрессином - уропрес по 1 капс. (5 мкг) 3 раза в сутки.

При оценке ответа на терапию отмечена положительная динамика. ИГХ-исследование: в препаратах трепанобиопсии тазовых костей данных о гистиоцитозе из клеток Лангерганса нет. Данные миелограммы в лаборатории «ОХМАТДЕТ»: в костном мозге повышенного содержания гистиоцитов не выявлено. СКТ: положительная динамика в виде отсутствия свежих костных дефектов, а также отсутствие накопления контраста в прежних дефектах костей черепа.

По данным международных исследований, общая выживаемость пациентов из группы высокого риска (мультисистемное поражение с вовлечением органов риска, к которым относят печень, селезенку, костный мозг и легкие) не превышает 70 %. У пациентов с мультисистемным поражением без вовлечения органов риска (как в нашем клиническом случае) отмечена высокая частота развития рецидивов заболевания - в 58 % случаев. Поздняя диагностика и, как следствие, позднее начало терапии (как у представленного пациента) и недостаточно интенсивные режимы терапии повышают риск развития осложнений (в частности, несахарного диабета, задержки роста, ортопедических проблем).

Таким образом, на сегодняшний день для врачей первого контакта с больным (педиатры и врачи общей практики) актуальной является проблема своевременной диагностики гистиоцитоза, определяющей тяжесть осложнений и прогноз заболевания.

Врач первого контакта с больным (врач общей практики, педиатр) должен заподозрить ГКЛ при наличии следующих симптомов:

На рентгенографии - очаги остеолиза (кроме костей кисти и стопы);

Длительно текущий отит, мастоидит, не поддающийся обычной консервативной терапии;

Себорейный дерматит на волосистой части головы, ксантоматоз;

Лихорадка неясного генеза, часто ассоциированная с увеличением лимфоузлов, печени, селезенки, при исключении гемобластоза;

Увеличение лимфоузлов, и/или печени, и/или селезенки после исключения болезней печени и ге-мобластозов;

Диссеминированное поражение легких, дыхательная недостаточность без предшествующего длительного бронхита (на рентгенографии - сотовое легкое);

Несахарный диабет;

Экзофтальм при исключении эндокринной патологии, кроме несахарного диабета.

Врачу-клиницисту при обследовании пациентов с сочетанием вышеизложенных симптомов и подозрении на гистиоцитоз следует проводить современную морфологическую верификацию диагноза,

своевременную и интенсивную терапию, что позволяет достичь стойкой ремиссии, снизить риск рецидивов, улучшить прогноз заболевания, в том числе добиться полного выздоровления.

Список литературы

1. Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. Дермато-онкология. - М.: Медицина для всех, 2005. - С. 628.

2. Детская онкология: Руководство для врачей. - СПб.: СпецЛит, 2002. - 351 с.

3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 432 с.

4. Интерстициальные болезни легких: Практическое руководство / Под ред. Н.А. Мухина - М.: Литтерра, 2007. - 432 с.

5. Ланцковский Ф. Детская гематология и онкология. - М.: Изд-во «Лори», 2005. - 766 с.

6. Махонова Л.А. Гистиоцит арные заболевания у детей / Л.А. Махонова, Л.А. Дурнов. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 103 с.

Получено 17.07.14 ■

Каладзе М.М., Юр"ева A.B., Гафарова A.A., Фшмоненкова B.A.Шипунова T.I.2, Писаренко A.C.2 АУ «Кримський державний унверситет iменi C.I. Георпевського»

1Кримська республканська установа «Аитяча клiнiчна лкарня»

2Мюька дитяча клЫчна лкарня № 3, м. Омферополь

ПСТЮЦИТОЗ I3 KAiTMH ЛАНГЕРГАНСА: ВИПАДОК У ДИТИНИ РАННЬОГО вку

Резюме. Наведено клшчний випадок пстюцитозу i3 клиин Лангерганса у дитини 3 рокгв. Вщзначеш трудно-щi ранньо1 дiагностики цього захворювання. Привернуто увагу педiатрiв та шмейних лiкарiв до сукупносл раншх специфiчних i неспецифiчних симптсмв пстюцитозу.

Kro40Bi слова: пстюцитоз i3 клггин Лангерганса, дiа-гностика, дитина.

Kaladze N.N., Yurieva A.V., Gafarova L.D., Flllmonenkova V.A.1, Shipunova T.I.2, Pisarenko A.S.2 State Institution «Crimean State Medical University named after S.I. Georgiievskyi»

1Crimean Republican Institution «Children"s Clinical Hospital»

2City Children"s Clinical Hospital № 3, Simferopol, Republic of Crimea

LANGERHANS CELLS HISTIOCYTOSIS: A CASE IN A YOUNG CHILD

Summary. A clinical case of Langerhans cells histiocytosis in 3-year-old child is described. There were difficulties in the early diagnosis of this disease. Attention of pediatricians and family physicians has been brought to the sum of early specific and nonspecific symptoms of histiocytosis.

Key words: Langerhans cells histiocytosis, diagnosis, child.

2209 0

Клиническая картина лангергансово-клеточного гистиоцитоза (ЛКГ) полиморфна и варьирует от генерализованного поражения различных систем организма до единичных и бессимптомных очагов поражения костей. У детей раннего возраста заболевание может начинаться с проявлений лихорадки, нарушения аппетита, сна, беспокойства.

Кости чаще вовлекаются в процесс у детей старшего возраста в виде единичных или множественных очагов костной деструкции. Наиболее часто поражаются кости черепа (рис. 10.3), тазовые, бедренные кости, позвонки, ребра, нижняя челюсть . Практически не отмечается патологии в костях кисти и стопы. Поражение костей может быть бессимптомно или сопровождаться болевым синдромом и припухлостью окружающих мягких тканей.

В зависимости от локализации патологического очага наблюдаются следующие симптомы: экзофтальм, "мастоидит", "рецидивирующий отит", снижение слуха, расшатывание зубов, "гипертрофический гингивит", патологические переломы, компрессия тел позвонков.

Рис. 10.3. Рентгенограмма черепа. Множественные очаги деструкции костей черепа при лангергансово-клеточном гистиоцитозе. Боковой (а) и прямой (б) снимки

Рентгенологическая картина характеризуется литическими очагами с четкими контурами, овальной или неправильной формы, отграниченными от других отделов кости зоной склероза. В фазе репарации через 4-6 мес появляется трабекуляризация и наблюдается уменьшение размеров дефекта. Для подтверждения характера поражения можно использовать радиоизотопное сканирование скелета и (по показаниям) компьютерную томографию, особенно при подозрении на вовлечение в процесс головного мозга, орбиты, пирамиды височной кости, сосцевидного отростка и позвонков.

Кожа, как правило, поражается у детей раннего возраста. У новорожденных эта патология известна как болезнь Хашимото-Притскера. Кожные изменения полиморфны, и больные длительно наблюдаются с диагнозами себорейного дерматита, экземы, пиодермии. Чаще всего сыпь отмечается на волосистой части головы, коже туловища. Типичная сыпь папулезная, белесовато- или красно-коричневого цвета, нередко кожные элементы покрыты корочкой или сопровождаются изъязвлением. Кожные изменения наиболее часто являются составной частью генерализованной формы заболевания и первыми симптомами ЛКГ (рис. 10.4).

Рис. 10.4. Больной с лангергансово-клеточным гистиоцитозом - себорейный дерматит, экзема; экзофтальм при поражении черепа, орбиты

Поражение слизистых оболочек полости рта проявляется стоматитом, гиперплазией десен.

Лимфатические узлы наиболее часто вовлекаются в процесс у подростков. Лимфаденопатия может быть изолированной (чаще шейные и паховые лимфатические узлы) или распространенной.

Легкие поражаются в любом возрасте, что проявляется в виде кашля, одышки. Часто больные имеют лишь общие симптомы - лихорадку, слабость, снижение массы тела. Ранние изменения на рентгенограммах показывают деформацию и усиление легочного рисунка, в последующем - микроузловые инфильтративные тени. Реакция со стороны внутригрудных лимфатических узлов наблюдается нечасто.

Отмечается увеличение печени. Гепатомегалия может быть следствием как специфического поражения, так и обструкции увеличенными лимфатическими узлами области vena porta. Специфическое поражение печени проявляется гипербилирубинемией, асцитом, нарушениями коагуляции крови, что является плохим прогностическим фактором.

Поражение селезенки также ухудшает прогноз заболевания; оно часто встречается у детей раннего возраста и нередко сопровождается симптомами гиперспленизма.

Изменения костного мозга характеризуются цитопенией периферической крови. Наличие клеток Лангерганса в пунктате костного мозга клинически проявляется лихорадкой, спленомегалией, поражением кожи, несахарным диабетом и тромбоцитопенией. Нарушения со стороны костного мозга подтверждаются пунктатом костного мозга и трепанобиопсией.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется симптомами мальабсорбции, тошнотой, энтеропатией. Чаще в процесс вовлекаются подвздошная кишка, а также желудок, толстая кишка.

Среди эндокринопатий наиболее часто встречаются симптомы несахарного диабета и низкорослость. Они являются следствием частичного или полного гипопитуитаризма, что обусловлено недостаточной трофической стимуляцией гипоталамо-гипофизарной области или ингибицией гипоталамических рилизинг-факторов. Галакторея, гипогонадизм и пангипопитуитаризм описываются намного реже. Поражение щитовидной железы при ЛКГ встречается редко; в литературе имеется описание лишь 11 случаев.

Мы наблюдали поражение щитовидной железы у 2 из 186 больных лангергансово-клеточным гистиоцитозом за период с 1976 по 1994 г. Одна больная - девочка 3 лет, другой пациент - мальчик 7 лет. Поражение щитовидной железы у них было изолированным в течение заболевания и сопровождалось ее увеличением до II-III степени. При ультразвуковом исследовании выявлена неоднородность структуры железы.

Сцинтиграфия с радиоактивным 131I выявила увеличение долей щитовидной железы и отсутствие накопления радиофармакологического препарата в пораженной доле. Радиоиммунологическое исследование гормонального профиля показало гипотиреоидизм. При цитологическом исследовании пунктата щитовидной железы выявлена пролиферация гистиоцитов, макрофагов с примесью эозинофилов.

При гистологическом исследовании с помощью гемитиреоидэктомии в ткани щитовидной железы выявлена диффузная пролиферация зрелых гистиоцитов. При электронно-микроскопическом исследовании в гистиоцитах обнаружены гранулы Бирбека, что подтвердило диагноз ЛКГ с поражением щитовидной железы у обоих детей. При полном клиническом обследовании каких-либо других локализаций поражения не было выявлено.

Больным в течение 6 мес была проведена химиотерапия винкристином, циклофосфаном и преднизолоном (схема СОР) и ежедневно назначался тироксин. В течении заболевания у больных наблюдается ремиссия (соответственно 126 и 56 мес).

Вовлечение центральной нервной системы проявляется в виде очаговых поражений коры полушарий большого мозга, диэнцефальных и мозжечковых нарушений. Для диагностики этих локализаций необходимо проводить компьютерную томографию в сочетании с эхоэнцефалографическими исследованиями.

Таким образом, окончательный диагноз ЛКГ формируется на основании морфологического исследования пораженной ткани с проведением электронно-микроскопического исследования при обнаружении в гистиоцитах гранул Бирбека, а при иммунологическом исследовании - экспрессии CD1а.

Важной является оценка поражения различных систем и органов с характеристикой их функциональной активности. Для прогноза заболевания большое значение имеет число вовлеченных в процесс органов и систем.

В связи с этим у больных лангергансово-клеточным гистиоцитозом выделяют две формы.

1. Локализованный ЛКГ, который включает:

локализованное поражение костей (наличие одного или нескольких очагов в пределах одной кости);
изолированное поражение кожи;
локализованное поражение лимфатических узлов (до 4 лимфоузлов одной группы).

2. Диссеминированный ЛКГ, в который входят:

группа А - полиочаговое поражение костей без изменения или с поражением прилежащих мягких тканей;
группа В - поражение мягких тканей без поражения или с поражением костей; вовлечение в процесс висцеральных органов без органной дисфункции;
группа С - наличие органной дисфункции по критериям М. Е. Lahey (1975); при этом дисфункция печени характеризуется одним или более из следующих признаков:

- общий белок ниже 55 г/л;
- альбумин ниже 25 мкмоль/л;
- отеки и/или асцит;
- билирубин свыше 20 мкмоль/л при отсутствии признаков гемолиза.

Дисфункция кроветворения проявляется наличием одного или более из следующих признаков:

Гемоглобин ниже 100 г/л при отсутствии дефицита железа;
- лейкоциты ниже 4,0 109/л;
- нейтрофилы ниже 1,5 109/л;
- тромбоциты ниже 100 109/л.

Дисфункция легких характеризуется наличием тахипноэ и/ или диспноэ, цианоза, кашля, пневмоторакса, плеврального экссудата (не являющегося результатом наслоившейся инфекции).

С учетом прогноза заболевания предложено деление его на стадии со следующими клиническими признаками лангергансово-клеточного гистиоцитоза.

I стадия - локализованное поражение в одной кости;
II стадия - распространенное поражение костной системы с наличием (или без него) симптомов "несахарного диабета", экзофтальма, гнойного отита;
III стадия - поражение лимфатических узлов с вовлечением в процесс селезенки, с поражением (или без него) костной системы;
IV стадия - диффузное или диссеминированное поражение различных органов и систем (кожи, легких, печени, костного мозга, кишечники и др.) с (или без него) совместным поражением лимфатических узлов, селезенки, костной системы.

В каждой стадии выделяются подстадии: "А" - отсутствие общих симптомов; "В" - наличие общих симптомов.

При этом более благоприятный прогноз наблюдается при поражении костной системы; он ухудшается при поражении лимфатических узлов, селезенки и особенно легких и других органов. Возраст больного обратно пропорционален тяжести прогноза больных ЛКГ. Больные с дисфункциями гемопоэза, печени и легких имеют только 50-70 % выживаемость в течение 5 лет.

Тактика лечения больных с ЛКГ зависит от форм заболевания - локализованная или генерализованная - диссеминированная.

Лечение

При локализованных очагах поражения костей возможно применение местно лучевой терапии с суммарной дозой на очаг 6-10 Гр.

При полиочаговом поражении костной системы необходимо проведение химиотерапии препаратами винбластином, циклофосфаном, преднизолоном. При генерализованных формах заболевания проводится системная, цикловая полихимиотерапия. С этой целью Международное гистиоцитарное общество с 1990 г. начало изучение лангергансово-клеточного гистиоцитоза у детей с генерализованными формами заболевания. Проводятся изучение и сравнение двух программ лечения ЛКГ - DAL-HX-83 и DAL-HX-90.

В протоколы программы DAL-HX-83 включены препараты вепезид (этопозид), винбластин и преднизолон в индукции ремиссии и поддерживающее лечение с назначением винбластина, преднизолона и вепезида 1 раз в 3 нед. Кроме того, в зависимости от тяжести прогноза и органных дисфункций (в схеме "С") показано применение метотрексата в дозе 500 мг/м2. Однако использование последнего в настоящее время пересматривается.

С 1990 г. предложена программа лечения ЛКГ, включающая повышенные дозы метилпреднизолона (30 мг/кг массы) в течение 3 сут в сочетании с винбластином; такие циклы (до 8) повторяются через 3 нед. Регрессия заболевания при этом начиналась через 6-12 нед приблизительно у 50 % больных. Однако необходимы дальнейшие наблюдения для сравнения этих двух программ лечения. Новые программы включают также использование а-интерферона и циклоспорина А, а также применение различных иммуномодуляторов.

Л.А.Дурнов, Г.В.Голдобенко