Кислород проходит через крошечные воздушные мешочки в кровоток, когда вы вдыхаете. Потом кровь несет его по всему телу ко всем органам организма. При идиопатическом легочном фиброзе образуется рубцовая ткань, чем-то напоминающая шрамы на коже, после того, как вы порезались. Поскольку рубцовая ткань образуется в легких, то она начинает препятствовать притоку кислорода из легких в кровь, что может вызвать перебои во всей работе организма. Низкий уровень кислорода и жесткая рубцовая ткань могут также явиться причиной того, что человеку становится трудно дышать.

Окончательно и бесповоротно вылечить идиопатический легочный фиброз, к сожалению, не получится. Он будет оказывать влияние на всю последующую жизнь человека, у которого обнаружен фиброз легочной ткани. В настоящее время существуют методы, позволяющие добиться того, чтобы симптомы легочного фиброза не уменьшались, а повреждения легочной ткани замедлились. При этом перспективы лечения легочного фиброза у всех пациентов разные. Есть люди, чье состояние может очень быстро ухудшаться, а есть те, кто живут 10 лет и больше после того, как им поставлен диагноз идиопатический легочный фиброз. В некоторых случаях в лечении легочного фиброза может помочь пересадка легких, в других – методы, позволяющие человеку дышать легче и управлять симптомами заболевания.

Причины легочного фиброза

Легочный фиброз у некоторых людей возникает, когда они подвергаются воздействию загрязнений окружающей среды, некоторых медикаментов или инфекции. При этом врачи признаются в том, что большая часть причин возникновения идиопатического легочного фиброза им неизвестна. Именно на это указывает и определение «идиопатический» в названии заболевания. Наиболее высока вероятность получить легочный фиброз, если:

• вы дышите различными вредными взвесями, растворенными в воздухе на вредном производстве, дома или где-то на природе;
• у вас есть такое расстройство, как кислотный рефлюкс;
• если вы курите.

Идиопатический легочный фиброз иногда может проявляться генетически. В семьях, где кто-то уже имел эту заболевание, ему могут подвергнуться и представители следующих поколений. Однако никто точно не знает, существуют ли специфические гены, отвечающие за это заболевание.

Легочный фиброз. Симптомы

Идиопатический легочный фиброз может быть у человека достаточно длительное время, при этом не будут проявляться никакие симптомы легочного фиброза. С течением лет состояние рубцов в легких ухудшается, в этом случае могут проявиться такие симптомы легочного фиброза, как:

• сухой отрывистый кашель, который не проходит;
• одышка, когда вы идете пешком или испытываете другие виды физической нагрузки;
• чувство усталости больше, чем обычно;
• боль в суставах и мышцах;
• потеря веса;
• пальцы утолщаются на последней фаланге, приобретая вид барабанных палочек.

Диагностика идиопатического легочного фиброза

Идиопатический легочный фиброз сложно отличить от других заболеваний легких, так как он имеет большинство признаков, сходных с другими заболеваниями. Получение правильного диагноза при фиброзе легочных тканей может занять некоторое количество времени, а к врачу придется совершить не один визит. Если у вас существуют проблемы с дыханием, вы должны отправиться на прием к врачу-пульмонологу, который специализируется на легочных заболеваниях. Врач будет использовать стетоскоп, чтобы прослушать ваши легкие, а также задаст вам ряд вопросов:

• Как долго у вас уже существуют проблемы с дыханием?
• Вы курите или курили когда-нибудь?
• Приходится ли вам иметь дело на работе или дома с химическими веществами? Если да, то с какими именно?
• Имел ли кто-либо из вашей семьи идиопатический легочный фиброз?
• Есть ли у вас какая-либо предрасположенность к легочным заболеваниям или инфекциям?
• Обнаруживали ли у вас вирус Эпштейна-Барра, вирус гриппа А, гепатита С или ВИЧ?

Врач также может назначить один (или более) из следующих тестов:

• Рентген грудной клетки, чтобы оценить внутреннее состояние ваших легких.
• Тест на уровень кислорода в крови. Вы будете идти по беговой дорожке или крутить педали велотренажера, пока медик проверит уровень кислорода в вашей крови через зонд на кончике пальца или датчик, прикрепленный ко лбу.
• Компьютерная томография. Это мощный инструмент исследования, когда можно получить детальный снимок ваших внутренних органов, чтобы выяснить, насколько серьезен ваш идиопатический легочный фиброз и, возможно, выяснить его причину.
• Биопсия. Врач возьмет небольшие кусочки вашей легочной ткани и исследует их под микроскопом. Обычно это делается либо хирургическим путем либо гибкой трубкой с небольшой камерой, которая попадает в легкие через горло (бронхоскопия). Иногда врачи используют специальную жидкость, которая промывает легкие и удаляет некоторое количество клеток для дальнейшего их изучения.

Подпишитесь на наш Ютуб-канал !

• Импульсная оксиметрия и артериальные испытания газа крови. Эти процедуры также позволяют определить уровень кислорода в крови.
• Спирометрия. Для этого применяется специальный прибор спирометр. Он измеряет, насколько хорошо работают ваши легкие. Вам нужно задуть в это устройство как можно больше воздуха за один раз.

В свою очередь в процессе диагностики идиопатического легочного фиброза пациент также может задать ряд вопросов своему врачу:

• Действительно ли у меня идиопатический фиброз легких?
• Нужны ли какие-то дополнительные исследования, чтобы убедиться в правильности поставленного диагноза «идиопатический фиброз легких»?
• Надо ли мне посетить каких-то других врачей?
• Какие процедуры будут для меня наиболее эффективными при идиопатическом фиброзе легких?
• Смогу ли я сразу почувствовать улучшения?
• Есть ли какие-то средства, которые сразу бы позволили мне дышать лучше?
• Как часто я должен посещать врача?
• Нужна ли мне пересадка легкого?
• Есть ли риск, что идиопатический легочный фиброз могут получить мои дети?

Идиопатический легочный фиброз. Лечение

Лечение идиопатического легочного фиброза не позволит пациенту полностью избавиться от заболевания, но может привести к тому, что ему станет легче дышать. Иногда уберечь легкие от ухудшения состояния получается сравнительно быстро. Врач может рекомендовать несколько вариантов лечения легочного фиброза:

• Лекарственную терапию . Существует некоторое количество лекарств, специально предназначенных для лечения фиброза легких. Они замедляют образование рубцов и другие повреждения легких.
• Кислородную терапию . Пациент дышит кислородом через маску или шланги, вставленные в ноздри. Это повышает уровень кислорода в крови, что делает человека более активным. Как много нужно кислорода, зависит от серьезности состояния пациента. Кому-то требуется кислород 24 часа в сутки, другим при идиопатическом фиброзе легких кислород нужен лишь во время сна или при физических нагрузках.
• Легочную реабилитацию . В этом случае с пациентом работает команда врачей и медсестер, которые учат его управлять симптомами идиопатического легочного фиброза. Пациент может сосредоточиться на упражнениях, здоровом питании, умении управлять стрессом и способах экономии энергии.

При идиопатическом фиброзе легких врачи иногда рекомендуют пересадку легких тем пациентам, чьи симптомы ухудшаются очень быстро или болезнь протекает у них в тяжелой форме. Получение нового легкого или легких позволит жить дольше, это и является основным результатом операции.

Больной ставится в лист ожидания для получения легкого от донора. После операции следует период восстановления, который проходит в больнице. Он длится от трех недель и дольше. После пересадки легкого или легких человеку требуется принимать специальные препараты всю оставшуюся жизнь, чтобы исключить вариант отторжения пересаженного органа. Потребуются также регулярные проверки и тесты, чтобы убедиться в том, насколько хорошо работает пересаженный донорский орган.

В настоящее время ученые также изучают новые методы лечения идиопатического фиброза легких, проводя клинические испытания препаратов. Часто экспериментальные лекарства являются единственным шансом для некоторых пациентов с фиброзом легких получить улучшение своего состояния.

Как жить с идиопатическим легочным фиброзом

Идиопатический фиброз легких является серьезным заболеванием и способен оказывать влияние как на вашу жизнь, так и жизнь ваших близких. Вы можете оставаться здоровым так долго, насколько это возможно, если будете полностью выполнять рекомендации своего врача и регулярно посещать его, чтобы убедиться в том, что лечение работает. Есть некоторые другие вещи, которые могут помочь вам почувствовать себя лучше при диагнозе фиброз легких:

• ешьте здоровую пищу. Хорошо сбалансированная диета, состоящая из овощей, фруктов, цельного зерна, нежирных или обезжиренных молочных продуктов, мяса, являющегося источником протеинов, будет полезна для вашего организма в целом.
• проявляйте физическую активность. Сделайте привычкой ежедневную прогулку или поездку на велосипеде. Это поможет укрепить ваши легкие и уменьшить стресс при идиопатическом фиброзе легких. Если при физических нагрузках вам трудно дышать, спросите своего врача, как использовать кислород во время физической активности.
• бросьте курить. Сигареты и другие табачные изделия повреждают легкие и делают проблемы с дыханием хуже. Врач может порекомендовать вам специальные программы, позволяющие бросить курить.
• сделайте прививку от гриппа. Вакцины способны защитить вас от таких инфекций как грипп или пневмония, которая может нанести вред вашим легким. Прививку от гриппа необходимо делать каждый год. Большинству людей нужно также вводить одну дозу вакцины от пневмонии, но если вы страдаете идиопатическим фиброзом легких или вам более 65 лет, возможно, вам понадобится двойная доза такой вакцины. Вам также стоит держаться подальше от других людей, когда они простужены или болеют гриппом.
• найдите способы расслабиться. Учитесь бороться со стрессом. Попробуйте больше читать, уделять времени своему хобби или освойте искусство медитации. Жить с идиопатическим фиброзом легких трудно с эмоциональной точки зрения, поэтому любые варианты борьбы со стрессом будут очень и очень полезными.

Фиброз легких. Что можно ожидать?

Рубцовая ткань, образовавшаяся в ваших легких, затрудняет получение организмом кислорода. Это может привести к тому, что идиопатический фиброз легких может спровоцировать:

• легочную гипертензию (высокое кровяное давление в легких);
• инфаркт;
• инсульт;
• тромбы в легких;
• рак легких;
• легочные инфекции.

Попросите своего врача научить вас контролировать возможные риски возникновения всех этих проблем. Кроме того, при появлении осложнений от легочного фиброза, вам также может быть назначено соответствующее лечение. Помните о том, что при идиопатическом фиброзе легких все зависит от индивидуальных особенностей организма. У кого-то осложнения от заболевания наступают очень быстро, а у других фиброз легких протекает в течение длительного времени без ярких симптомов и ухудшения состояния.

Отказ от ответственности : Информация, представленная в этой статье об идиопатическом легочном фиброзе, предназначена для ознакомления. Однако она не может быть заменой консультации с профессиональным врачом.

Диагноз «фиброз легких» для многих больных означает начало сложной борьбы с недугом, требующей огромных усилий.

Насколько опасна эта болезнь, действительно ли то, что эффективного лекарства от нее не изобретено, и какова продолжительность жизни при этом заболевании – эти вопросы волнуют пациента в первую очередь.

Вконтакте

Одноклассники

Продолжительность жизни при разной стадии болезни

Фиброз легких имеет несколько стадий и форм течения, которые напрямую влияют на прогноз заболевания, качество и продолжительность жизни. Врачи склонны подразделять болезнь на раннюю и позднюю стадию, в которых имеющиеся симптомы отличаются по интенсивности.

• Ранняя стадия характеризуется незначительным ухудшением общего самочувствия человека. Чаще всего диагностируется дыхательная недостаточность первой или второй степени, больной жалуется на одышку, продолжительную слабость и апатию, ночную потливость, болезненность в суставах по утрам. Лабораторные исследования показывают небольшие изменения в составе крови, на рентгенографических снимках легких явственно видны изменения.
• Поздняя стадия проявляется выраженной, продолжительной одышкой, усилением дыхательной недостаточности до третьей или четвертой степени. Появляется синюшность кожи, слизистые приобретают синевато-пепельный цвет. Нарастают изменения в форме пальцев рук, ногти становятся выпуклыми, пальцы по форме напоминают барабанные палочки.

Фиброз, в зависимости от течения и продолжительности заболевания, подразделяют на хронический и острый.

• Острый тип болезни развивается быстро, осложняясь гипоксемической комой, и острой дыхательной недостаточностью, которые приводят к летальному исходу;
• хроническая форма имеет медленное течение, постепенно уменьшающее продолжительность активности. Эта форма заболевания подразделяется на: агрессивный, очаговый, медленно прогрессирующий и персистирующий.

Нарастание симптоматики в агрессивном типе хронического фиброза легких происходит гораздо медленнее, чем в острой форме заболевания. Персистирующий хронический фиброз характеризуется постепенным, продолжительным увеличением интенсивности симптомов. Самое постепенное развитие болезни наблюдается при медленно прогрессирующем хроническом фиброзе.

В каких случаях возможен неблагоприятный исход

• Острая форма встречается сравнительно редко, всего у двадцати процентов заболевших. Характеризуется внезапным началом со стремительно нарастающими симптомами. Степени дыхательной недостаточности быстро сменяют друг друга, больной страдает от сильной одышки. Острый прогрессирующий фиброз практически не поддается методам консервативной терапии, пациент погибает по прошествии пары месяцев.
• Хронический фиброз агрессивной формы резко уменьшает продолжительность необходимых движений и приводит больного к гибели в течение года, при консервативном лечении. Одышка и сердечная недостаточность усугубляют состояние пациента, так как симметричное разрастание фиброзной ткани в легких не удается контролировать введением лекарственных препаратов.

Хронический персистирующий фиброз легких позволяет прожить пациенту с подобным диагнозом не более трех-пяти лет.

Хирургическое лечение, пересадка легких при данной патологии в половине случаев дает шанс больному на продолжение жизни. Статистические данные показывают, что своевременная операция помогает продлить продолжительность активности примерно на пять лет.

Снижение массы тела, субфебрильная температура указывают на серьёзные проблемы в лёгких. Для своевременной организации терапевтических мероприятий, узнайте, как проводится ранняя .

Работа на производстве с постоянно загрязнённым воздухом может привести к развитию силикоза. о мерах профилактики этого заболевания.

В каких случаях возможен благоприятный исход

Медленно прогрессирующее хроническое заболевание характеризуется достаточно плавным, продолжительным развитием заболевания. Пациент, при адекватном лечении и отсутствии сопутствующих патологий сердечно-сосудистой системы, может прожить десять и более лет.

Благоприятный прогноз врачи могут дать при диагностике у больного очагового фиброза. Если заболевание не прогрессирует, то симптоматики, ухудшающей качество и продолжительность жизни и приводящей к гибели пациента, не наблюдается.

Как улучшить состояние и прогноз жизни

Лечебные мероприятия в терапии фиброза легких направлены на восстановление нормального дыхания и газообмена, остановку патологического процесса разрастаний фиброзных образований и стабилизацию нарушений, связанных с системой дыхания. Методы подразделяются на:

• Медикаментозную терапию;
• не медикаментозную терапию;
• реабилитационные мероприятия;
• хирургическое лечение.

Основной целью медикаментозной терапии является снижение образования разрастаний в легких и увеличение продолжительности жизни. Прекращение патологического процесса дает надежду пациентам, так как сопутствующая терапия нарушений работы сердца и дыхательной системы имеет лишь вспомогательный эффект.

Так как препараты, применяемые для лечения фиброза, негативно воздействуют на организм, снижая иммунитет, то больным назначается ежегодная противогриппозная вакцинация, а также рекомендуется вводить вакцину против пневмококка однократно в пятилетний промежуток. Лечение продолжительное, проводится под обязательным регулярным контролем врача.

Лечение не медикаментозное включает в себя кислородную терапию, которая проводится как в условиях стационара, так и при амбулаторном лечении. Вдыхание кислорода позволяет нормализовать газообмен, уменьшает одышку и позволяет повышать физические нагрузки. По назначению врача проводят плазмофорез и гемосорбцию.

Реабилитационные мероприятия нужны для предотвращения обменных нарушений, связанных с болезнью. Улучшить качество и продолжительность жизни помогают:

• Лечебная физкультура, прогулки и пробежки на свежем воздухе;
• сон на свежем воздухе особо рекомендуется при фиброзе легких, как и пребывание на природе;
• – одно из мощных восстановительных средств при легочных заболеваниях;
• качественное, полноценное питание, исключающее применение продуктов, которые содержат консерванты и химические вещества. Организм необходимо поддержать, питание должно быть щадящим, легким, калорийным и насыщенным витаминами;
• прием различных витаминных комплексов, рекомендованных врачом.

К сожалению, это тяжелое заболевание, которое в большинстве случаев приводит к смерти пациента. Но соблюдение врачебных рекомендаций, стремление остановить болезнь, желание увеличить продолжительность жизни, становятся теми факторами, которые помогают человеку в борьбе с тяжелым недугом.

На видео представлен комплекс из 13 упражнений дыхательной гимнастики.

Вконтакте

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний из группы ИИП. Картину ИЛФ в 1960 г. описал Scadding, и он же впервые ввел термин «фиброзирующий альвеолит». Возможно, что самое первое описание ИЛФ принадлежит Rindfleisch, описавшим в 1897 г. «кистозный цирроз легких» – заболевание легких, характеризующееся уплотне­нием и сморщиванием паренхимы легких и формированием «сотового легкого».

В Международном согласительном документе ATS/ERS (2000) предложено сле­дующее определение ИЛФ: ИЛФ является специфической формой хронической интерстициальной фиброзирующей пневмонии, ограниченной легкими, и ассо­циированной с гистологической картиной обычной интерстициальной пневмонии по данным хирургической (торакоскопической или открытой) биопсии легких.

В нашей стране синонимами ИЛФ являются «идиопатический фиброзирующий альвеолит» (ИФА) и «криптогенный фибрози­рующий альвеолит», получивший большее распространение в Великобритании. Понятия «идиопатический» и «криптогенный», несмотря на небольшое смысло­вое различие, в настоящее время принято считать синонимами, обозначающими скрытую, неясную природу заболевания.

ИФА (синонимы: бо­лезнь или синдром Хаммена-Рича, синдром Скеддинга, диф­фузный прогрессирующий интерстициальный фиброз легких, фиброзная дисплазия легких и др.) - своеобразный патологиче­ский процесс, характеризующийся прогрессирующим поражением интерсти-циальной ткани легких, воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы, что приводит к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена.

Этиология неизвестна. Среди возможных этиологических факторов выделяют курение, определенные виды силикатной пыли. Обсуждается вирусная природа заболевания, генетическая предрасположенность.

Патогенез остается неясным. Основным патогенетическим механизмом, определяющим клиническую картину, является развитие альвеолярно-капилляр­ного блока. От степени его выраженности во многом зависят степень снижения диффузионной способности легких и, соответ­ственно, степень выраженности артериальной гипоксемии, дыха­тельной недостаточности и их клинических проявлений.

Снижение диффузионной способности альвеолярно-капиллярной мембраны связано в первую очередь с фиброзом меж­альвеолярных перегородок и потерей альвео­лярным эпителием дыхательных функций в связи с метаплазией его в кубический. Однако сопротивле­ние альвеолярно-капиллярной мембраны газообмену составляет лишь половину общего диффузионного сопротивления. Сниже­ние диффузионной способности легких во многом зависит от степени нарушения перфузии, что обусловливается уменьшением поверхности контакта альвеолярного воздуха с кровью альвео­лярных капилляров и сокращением времени контакта. Пере­численные механизмы, а также рефлекторное сужение сосудов легких вследствие эндокапиллярной гипоксии способствуют по­вышению давления в легочной артерии (рефлекс Эйлера-Лильестранда) и развитию легочного сердца. Доля веноартериального шунта сравнительно невелика - около 6%.

Предполагается, что в интерстициальной ткани легких снижается распад коллагена и повышается его синтез фибробластами и альвеолярными макрофагами. Повышению синтеза коллагена способствует увеличение числа отдельных субпопуляций лимфоцитов, которые реагируют на коллаген легочной ткани как на чужеродный белок и продуцируют лимфокины, стимулирующие образование коллагена. Имеет значение также снижение продукции лимфоцитами «ингибиторного фактора», тормозящего в обычных условиях синтез коллагена. Многие авторы относят синдром Хаммена-Рича к аутоиммунным заболеваниям, при которых угнетена функциональная активность Т-супрессоров, что приводит к гиперпродукции различных классов иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Образующиеся в крови комплексы антиген - антитело (ЦИК) откладываются в стенках мелких сосудов легких. Основной причиной длительного персистирования ЦИК является дефект в функциональной активности Fc-фрагментов IgG. Под влиянием ЦИК, лизосомальных фрагментов альвеолярных макрофагов и нейтрофилов происходит повреждение легочной ткани, уплотнение, утолщение межальвеолярных перегородок, облитерация альвеол и капилляров фиброзной тканью.

В настоящее время наиболее привлекальной является гипотеза, согласно которой ИЛФ – «эпителиально-фибробластическое» заболевание. Согласно данной модели ком­плексное взаимодействие между повреждением эпителиальных клеток и мезенхиамальными клетками приводит к дезрегуляции механизмов восстановления с избыточной продукцией профибротических цитокинов, экстрацелюллярного матрикса и нарушенным ангиогенезом.

Патологическая анатомия. Гистологические изменения в ле­гочной ткани варьируют, что зависит не только от особенностей самого процесса у конкретного больного, но и от фазы (стадии) заболевания.

Различают 5 степеней патоморфологических измене­ний в легочной ткани у больных ИЛФ:

I степень: отек межальвеолярных перегородок, клеточная инфильтрация, извилистость капилляров.

II степень: экссудация серозно-фиброзной жидкости (бо­гатой белком и окрашивающейся эозином) и клеточная экссу­дация в альвеолы, что приводит к облитерации альвеолярного пространства (внутриальвеолярный фиброз). Другой путь орга­низации альвеолярного экссудата - резорбция его в межальвео­лярные перегородки с уплотнением и фиброзом последних. Оба эти варианта могут сосуществовать.

III степень: вовлечение в процесс бронхиол с образова­нием мелких кист и разрушением структуры альвеол.

IV степень: нормальная структура легочной ткани пол­ностью нарушается, кистозные полости постепенно увеличи­ваются.

V степень: образование так называемого «сотового (или ячеистого) легкого». Кисты достигают 1 см в диаметре.

Клиническая симптоматика: наиболее часто ИФА встречается в возрастном диапазоне от 40 до 49 лет. Соотноше­ние мужчин и женщин 2:1

Патогномоничных, характерных только для ИФА, признаков болезни нет. Начало может быть незаметным или связывается больными с перене­сенной острой респираторной инфекцией, гриппом и проявляет­ся возникновением одышки при умеренной физической нагруз­ке. Неуклонно прогрессирующая одышка - один из наиболее характерных и постоянных признаков ИФА. Иногда, как первый признак болезни, пациенты отмечают кашель (сухой или со скудной слизистой мокротой), к которому затем присоединяется прогрессирующая одышка. По мере прогрессирования заболевания кашель может усиливаться и сопровождаться болями в грудной клетке неврологического характера. Характерна жалоба на невозможность глубокого вдоха.

У неко­торых больных первым проявлением болезни может быть по­вышение температуры тела до 38-39°С, лишь потом возни­кает одышка и кашель. Около 5% больных отмечают периоди­ческое кровохарканье.

Одним из признаков болезни, свидетельствующих (наряду с другими) о прогрессировании патологического процесса в легких, является похудание.

Артралгии (в том числе утренняя скованность суставов), мышечные боли, перемежающееся повы­шение температуры тела до субфебрильных или фебрильных цифр, син­дром Рейно отмечаются у половины больных ИФА. Такая высокая частота поражения суставов является дополнительным аргументом участия аутоиммунных нарушений в патогенезе данной патологии. У всех больных отмечается слабость и быстрая утомляемость.

При осмотре больного обращает на себя внимание цианоз различной степени выраженности (от акроцианоза до диффузного). Степень его выраженности зависит от тяжести заболевания. На ранних этапах хронического течения болезни цианоз может появляться только при физической нагрузке, но по мере прогрессирования болезни он усиливается. При острых формах заболевания цианоз является одним из ранних признаков.

У пациентов обращает на себя внимания изменение ногтевых фаланг, связанных с хронической гипоксией (симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол»). Скорость формирования этих симптомов зависит от активности, длительности патологического процесса и выраженности дыхательной недостаточности.

При перкуссии легких над областью поражения отмечается притупление перкуторного тона (чаще это нижние отделы легких).

При аускультации выслушивается крепитация на вдохе (чаще на высоте вдоха). Этот звуковой феномен в литературе называют «треском целлофана». Часто это двусторонняя крепитация, лучше выслушивается по задней и средней подмышечным линиям, а также между лопатками. Крепитация не всегда являетя постоянным симптомом ИФА. При острой форме болезни крепитация может выслушиваться даже при нормальной рентгенологической картине, в то же время ее может не быть при хроническом течении и имеющих место изменениях на рентгенограмме; она может исчезать и при адекватной терапии.

Характерным аускультативным признаком ИФА является ослабленное везикулярное дыхание (укорочение фазы вдоха и выдоха). Жесткое дыхание, сухие хрипы могут возникать при присоединении эндобронхита. При наличии легочной гипертензии наблюдается акцент IIтона над легочной артерией.

По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца: диффузный серо-пепельный цианоз, акцент IIтона над легочной артерией, тахикардия, ритм галопа, набухание шейных вен, периферические отеки (появляются все признаки недостаточности кровообращения по правожелудочковому типу). Снижение массы тела больных вплоть до развития кахек­сии является характерным признаком терминальной стадии ИЛФ.

М.Ю. Бровко , Л.А. Акулкина , В.И. Шоломова , М.В. Лебедева

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – это вариант идиопатической интерстициальной пневмонии (ИИП), характеризующийся неуклонным прогрессирующим течением и высокой смертностью. В отличие от большинства ИИП, иммуносупрессивная терапия не оказывает влияния на скорость прогрессирования ИЛФ. В течение последнего десятилетия установлена эффективность двух антифибротических препаратов в лечении ИЛФ – пирфенидона и нинтеданиба. Чтобы своевременно начать патогенетическую терапию, необходимо как можно быстрее установить диагноз ИЛФ на основании диагностического алгоритма, предполагающего анализ клинических, лабораторных и инструментальных данных, прежде всего результатов компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). При недостаточной информативности последней может быть использована малоинвазивная трансбронхиальная криобиопсия легкого, которая по точности сопоставима с хирургической биопсией легкого. Продолжается поиск молекулярно-биологических и генетических маркеров ИЛФ.

Оглавление

Согласно классификации Американского торакального общества/Европейского респираторного общества (ATS):1–112. /ERS):1–112.) , идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) представляет собой форму идиопатической интерстициальной пневмонии (ИИП) (табл. 1). Доля ИЛФ составляет 20-30% в структуре всех ИИП, а заболеваемость – от 7 до 17 случаев на 100 000 населения . Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины (соотношение мужчин/женщин приблизительно 1,5:1) . ИЛФ развивается в основном у людей среднего и пожилого возраста: возраст 65% пациентов на момент постановки диагноза составляет 60 лет и более .

ТАБЛИЦА 1. Классификация идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП) ATS/ERS (2013 г.)

Частые формы ИИП

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)

Идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония

Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких

Десквамативная интерстициальная пневмония

Криптогенная организующая пневмония

Острая интерстициальная пневмония

Редкие формы ИИП

Идиопатическая лимфоцитарная интерстициальная пневмония

Идиопатический плевропаренхиматозный фиброэластоз

Неклассифицируемые формы (ИИП)

В 2018 году P. Wolters и соавт. предложили выделять 4 варианта легочного фиброза в зависимости от патогенеза заболевания (табл. 2) . ИЛФ характеризуется прогрессирующим течением с развитием дыхательной недостаточности и среди всех ИИП обладает самым неблагоприятным прогнозом: средняя выживаемость составляет от 2 до 5 лет . Высокая смертность пациентов с ИЛФ объясняется особенностями патогенеза заболевания – преобладанием фиброза при незначительной выраженности воспалительных изменений . Основным механизмом, приводящим к развитию прогрессирующего легочного фиброза, является персистирующее повреждение альвеолярного эпителия с последующим нарушением процессов его регенерации, избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса, активацией фибробластов и миофибробластов . Указанные изменения определяют неэффективность традиционной иммуносупрессивной терапии у пациентов с ИЛФ . Тем не менее, в настоящее время достигнуты значительные успехи в лечении ИЛФ, связанные с применением антифибротических препаратов – пирфенидона (антагониста трансформирующего фактора роста бета – TGF β) и нинтеданиба (множественного ингибитора тирозинкиназ), замедляющих уменьшение легочных объемов, в первую очередь, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), и улучшающих выживаемость без прогрессирования заболевания . При отсутствии противопоказаний трансплантация легких также рассматривается в качестве варианта лечения у пациентов с прогрессирующим ИЛФ, осложнившимся тяжелой дыхательной недостаточностью .

ТАБЛИЦА 2. Патогенетические варианты легочного фиброз

Группа 1: ЛФ, индуцированный дисфункцией эпителиальных клеток	ИЛФ
Группа 2: ЛФ, индуцированный дисфункцией клеток воспалени	Системная склеродермия, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, экзогенный аллергический альвеолит, саркоидоз, НСИП
Группа 3: ЛФ, вызванный приемом лекарственных препаратов или воздействием профессиональных факторов	Асбестоз, силикоз, лекарственное поражение легких
Группа 4: ЛФ, связанный с курением	Десквамативная интерстициальная пневмония, респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких, Лангерганс-клеточный гистиоцитоз

Клиническая картина

Основные жалобы у пациентов с ИЛФ – прогрессирующая одышка и сухой кашель, усиливающиеся при физической нагрузке. Реже отмечаются боль и дискомфорт в грудной клетке, повышенная утомляемость, общая слабость, снижение массы тела. В ряде случаев заболевание на начальных этапах протекает бессимптомно, а первыми проявлениями оказываются изменения функциональных легочных параметров . Типичным аускультативным феноменом при ИЛФ является крепитация, преимущественно в задне-базальных отделах легких. У больных c развернутой стадией ИЛФ могут отмечаться признаки вторичной артериальной легочной гипертензии с развитием легочного сердца и правожелудочковой сердечной недостаточности .

При ИЛФ может определяться незначительное повышение СОЭ. Несмотря на наличие прогрессирующей дыхательной недостаточности, выраженное увеличение концентрации гемоглобина наблюдается крайне редко. уменьшением всех легочных объемов в сочетании со снижением диффузионной способности легких (DLCO). Одним из ранних проявлений ИЛФ может быть изолированное снижение DLCO при относительной сохранности легочных объемов. Также к ранним проявлениям ИЛФ относят увеличение альвеолоартериального градиента по кислороду, что часто характеризуется нормальными показателями сатурации крови в покое и десатурацией при физической нагрузке .

Диагностический алгоритм

Диагноз ИЛФ основывается на отсутствии известных причин легочного фиброза и наличии картины обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) . Даже при наличии гистологической картины ОИП при хирургической биопсии легкого (ХБЛ) окончательный диагноз требует исключения других патологических состояний, ассоциированных с развитием ОИП, включая диффузные заболевания соединительной ткани, пневмокониозы, поражение легких, связанное с приемом лекарственных препаратов, семейный легочный фиброз . При отсутствии данных за альтернативный диагноз, согласно действующим клиническим рекомендациям , диагноз ИЛФ устанавливают на основании характерных данных компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) и, при необходимости, результатов биопсии легкого (табл. 3). Следует отметить, что в представленной гистологической классификации выделены "возможный ИЛФ" и "вероятный ИЛФ", когда невозможно однозначно подтвердить или исключить наличие ИЛФ. В таком случае показана повторная оценка данных КТВР и биопсии легкого для уточнения диагноза.

ТАБЛИЦА 3. Сочетание данных КТВР и биопсии легкого для диагностики ИЛФ

КТ-картина	Гистологические данные	Диагноз
ОИП	ОИП	ИЛФ
	Вероятная ОИП
	Возможная ОИП
	Неклассифицируемый фиброз
	Не соответствует ОИП	Не-ИЛФ
Возможная ОИП	ОИП Вероятная ОИП	ИЛФ
	Возможная ОИП	Вероятный ИЛФ
	Неклассифицируемый фиброз
	Не соответствует ОИП	Не-ИЛФ
Не соответствует ОИП	ОИП	Возможный ИЛФ
	Вероятная ОИП	Не-ИЛФ
	Возможная ОИП
	Неклассифицируемый фиброз
	Не соответствует ОИП

КТ-диагностика

КТВР играет ключевую роль в диагностике ИЛФ и позволяет установить диагноз приблизительно в 2/3 случаев. В ряде исследований было показано, что КТ-картина типичной ОИП по данным КТВР согласуется с наличием гистологической картины типичной ОИП по данным биопсии легкого в 90-100% случаев . Наличие достоверных КТ-признаков ОИП в настоящее время считают достаточным для диагностики ИЛФ без биопсии легкого. Проведение хирургической биопсии легкого (ХБЛ) рекомендуется при наличии КТ-картины, не типичной для ОИП. В таких случаях диагноз устанавливают на основании сочетания данных КТВР и гистологической картины (табл. 3). Таким образом, точная интерпретация данных КТВР является необходимым условием для постановки диагноза .

В настоящее время выделяют три КТ-варианта ОИП "типичная ОИП", которая исключает необходимость проведения ХБЛ, "возможная ОИП" и "не соответствует ОИП". При наличии последних двух вариантов требуется проведение ХБЛ .

КТ-картина типичной ОИП включает в себя преимущественно базальные и периферические ретикулярные изменения с образованием сотового легкого в сочетании с тракционными бронхоэктазами или без них. Критериями "сотового легкого" считают преимущественно субплевральные кисты диаметром 3-10 мм с четкими, относительно толстыми стенками (1-3 мм), расположенные слоями. Все КТ-признаки, рассматриваемые как "не соответствующие" ОИП, должны отсутствовать (рис. 1). Если все вышеуказанные критерии выполнены, данные КТВР достаточны для диагностики ОИП, а необходимости в проведения биопсии легкого нет . Относительно признаков типичной ОИП заключения разных специалистов обычно хорошо согласуются . Тем не менее, следует отметить, что ОИП и ИЛФ не являются синонимами, так как КТизменения, характерные для ОИП, могут отмечаться при ряде других заболеваний, прежде всего диффузных заболеваниях соединительной ткани.

Рис. 1. КТ-картина типичной ОИП у женщины 77 лет.

При возможной ОИП наблюдаются преимущественно базальные и периферические ретикулярные изменения без формирования зон сотового легкого. При этом изменения, не соответствующие ОИП, отсутствуют (рис. 2). Картина возможной ОИП менее специфична для ИЛФ, чем картина типичной ОИП. В данном случае дифференциальный диагноз следует проводить, в первую очередь, с неспецифической интерстициальной пневмонией (НСИП), для которой характерны отсутствие участков сотового легкого, преобладание затемнений по типу "матового стекла" над ретикулярными изменениями, относительная сохранность субплевральных зон. Участки сотовой трансформации редко встречаются при НСИП. В одном исследовании они были выявлены менее чем у 5% пациентов с идиопатической НСИП .

Рис. 2. КТ-картина возможной ОИП у мужчины 75 лет. (А) На аксиальном срезе определяются ретикулярные изменения, тракционные брон-хоэктазы, зоны "сотового легкого". (В) При корональной реконструкции отмечается апикобазальный градиент поражения легочной ткани .

Изменения по данным КТВР, которые считают не соответствующими ОИП, включают в себя следующие: а) преобладание изменений в верхних и средних отделах легких; б) преимущественно перибронховаскулярные изменения; в) значительные по размеру зоны затемнения по типу "матового стекла", распростра ненность которых превышает таковую ретикулярных изменений; г) двусторонние очаговые изменения, преимущественно в верхних отделах легких; д) наличие кист (множественных, двусторонних) вне зон фиброза; е) картина мозаичного затемнения легочной ткани/ наличие "воздушных ловушек" (двусторонние изменения в трех и более долях); ж) наличие зон консолидации (рис. 3).

Рис.3. КТ-картина, не соответствующая ОИП, у пациентки 61 года с хроническим экзогенным аллергическим аль веолитом. На аксиальном срезе выявляются ретикулярные изменения в сочетании с мозаичным распространением зон затемнения по типу "матового стекла"

Несмотря на высокую вероятность наличия ИЛФ при типичной ОИП по данным КТВР, отсутствие зарактерной КТ-картины не должно служить основанием для исключения диагноза ИЛФ . В 2017 г. D. Lynch и соавт. предложили новую КТ-классификацию ОИП, в которой впервые выделена группа неопределенной ОИП (табл. 4) .

ТАБЛИЦА 4. Диагностические группы ОИП по данным КТ

Типичная ОИП	Вероятная ОИП	Неопределенная ОИП	Наименее вероятно соответствует ОИП
Преобладание в базальных и субплевральных отделах (редко диффузные изменения); часто неоднородное распределение Зоны "сотового легкого"; ретикулярные изменения с периферическими тракционными бронхо эктазами и бронхиолоэктазами; отсутствие данных за альтернативный диагноз	Преобладание в базальных и субплевральных отделах; часто неоднородное распределение Ретикулярные изменения с периферическими тракционным бронхоэктазами и бронхиолоэктазами; отсутствие зон "сотового легкого"; отсутствие данных за альтернативный диагноз	Вариабельное или диффузное распределение Наличие фиброза в сочетании с небольшими по объему изменениями, не соответствующими ОИП	Преобладание в верхних и средних отделах легких; перибронховаскулярное распределение с относительной сохранностью субплевральных зон Любое из нижеперечисленного: преобладание зон консолидации; значительные по размеру зоны затемнения по типу "матового стекла" (при отсутствии обострения ИЛФ); диффузные очаговые или кистозные изменения; выраженное мозаичное затемнение легочной ткани с наличием "воздушных ловушек"

Клиническое течение ИЛФ может быть различным. У большинства пациентов отмечается медленно прогрессирующее течение, однако у некоторых пациентов происходит стабилизация патологического процесса, тогда как у других отмечается довольно быстрое прогрессирование заболевания. Что касается выраженности легочных изменений по данным КТВР, то зоны затемнения по типу "матового стекла" чаще всего трансформируются в ретикулярные изменения, которые, в свою очередь, могут прогрессировать и формировать зоны "сотового легкого", размер которых со временем обычно увеличивается. Следует отметить, что общий паттерн легочных изменений также может изменяться: так, КТкартина возможной ОИП может трансформироваться в типичную ОИП .

Биопсия легкого

Если однозначные данные о наличии ИЛФ при КТВР отсутствуют, то для подтверждения диагноза показано выполнение хирургической биопсии легких, которую чаще проводят с помощью видеоторакоскопической методики. С целью повышение эффективности биопсия легких должна производиться из разных долей легких. Хотя ХБЛ является наиболее достоверным методом определения гистологической картины ИИП, ее проведение связано с риском возникновения ряда осложнений, наиболее тяжелым из которых является обострение ИЛФ, особенно у пациентов с тяжелой дыхательной и/или сердечной недостаточностью . В связи с этим решение о ее проведении должно приниматься индивидуально с учетом клинической картины, возможных преимуществ для постановки точного диагноза, а также согласия пациента.

В течение последнего десятилетия для гистологического подтверждения диагноза ИЛФ и других вариантов ИИП разработана методика трансбронхиальной криобиопсии легкого (ТБКБЛ). Ее основными преимуществами являются малоинвазивность, отсутствие необходимости в проведении интубации и ингаляционного наркоза и, вследствие этого, низкая частота развития осложнений в сочетании с возможностью получения большого по объему биоптата легкого, достаточного, в абсолютном большинстве случаев, для гистологической верификации диагноза . Так, у пациентов без типичной картины ОИП по данным КТВР проведение ТБКБЛ позволяло установить диагноз приблизительно в 2/3 случаев, что сопоставимо с эффективностью ХБЛ в сходной ситуации . При этом для ТБКБЛ характерны более низкий риск периоперационных осложнений (чаще всего отмечают развитие пневмоторакса и не угрожающего жизни кровотечения в месте проведения биопсии) и смерти, более короткий период госпитализации, что позволяет проводить ТБКБЛ у пациентов с высоким уровнем анестезиологического риска и наличием противопоказаний к ХБЛ .Таким образом, внедрение ТБКБЛ в клиническую практику может расширить показания к биопсии легкого и повысить диагностическую точность алгоритма обследования пациентов с подозрением на ИЛФ.

При морфологическом исследовании у пациентов с подозрением на ИЛФ G. Raghu и соавт. выделяют пять возможных гистологических паттернов заболевания (табл. 5) . В сочетании с рентгенологическими данными они используются для подтверждения/исключения диагноза ИЛФ (табл. 3) .

Дифференциальный диагноз

У пациентов с подозрением на ИЛФ должен проводиться тщательный дифференциальный диагноз. При выявлении КТ-картины, соответствующей вероятной или возможной ОИП, что происходит довольно часто, в круг дифференциального диагноза следует включать, в первую очередь, хронический экзогенный аллергический альвеолит и фибротический вариант НСИП. Тем не менее, у части пациентов рекомендованная в данном случае ХБЛ не проводится в связи с наличием противопоказаний (тяжелой дыхательной недостаточности, сопутствующих заболеваний, возрастных ограничений) или нежеланием пациента.

При проведении дифференциального диагноза важно также исключить поражение легких в рамках системного заболевания соединительной ткани, в частности, ревматоидного артрита, системной склеродермии, дерматомиозита, синдрома Шегрена , в том числе при наличии КТ-картины типичной ОИП. При наличии у пациента отдельных клинических проявлений или повышения уровня лабораторных аутоиммунных маркеров, не соответствующих конкретному системному заболеванию соединительной ткани, может быть установлен диагноз интерстициальной пневмонии с аутоиммунными чертами .

Генетические маркеры ИЛФ

В настоящее время выявлен ряд мутаций и полиморфизмов генов, участвующих в ремоделировании легочной ткани и регуляции врожденного и приобретенного иммунитета, ассоциированных с развитием ИЛФ . К ним относятся, в частности, мутации в генах, кодирующих сурфактантные протеины А и D (S):1–112. P-A и S):1–112. PD), описанные при семейных формах ИЛФ . В ряде исследований выявлена ассоциация генетических полиморфизмов с прогнозом заболевания: в частности, наличие отдельных однонуклеотидных полиморфизмов в гене TLR-3 (Toll-подобный рецептор 3-го типа) ассоциировано с более быстрым прогрессированием заболевания . Также при ИЛФ описан ряд полиморфизмов в генах муцина 5B (MUC5B) и TOLLIP (протеин, взаимодействующий с Toll-подобным рецептором) . Хотя исследование генетических полиморфизмов не является частью диагностического алгоритма при ИЛФ, продолжается поиск генетических маркеров, способных служить предикторами различных вариантов течения заболевания и ответа на терапию.

Обострение ИЛФ

Обострение ИЛФ – это тяжелое жизнеугрожающее состояние, проявляющееся в виде быстрого нарастания дыхательной недостаточности у пациентов с ранее установленным диагнозом ИЛФ . Как правило, характеризуется крайне тяжелым течением; смертность в ряде исследований достигала 85% . В отличие от стабильного или медленно прогрессирующего течения ИЛФ, критерии диагностики его обострения определены менее четко. Согласно данным Н. Collard и соавт. , критерии обострения ИЛФ включают в себя наличие предшествующего или впервые выявленного ИЛФ с резким нарастанием одышки, развитием дыхательной недостаточности за предшествующие 30 дней без установленной причины, а также появление новых зон затемнения легочной ткани по типу "матового стекла" и/или консолидации на фоне имевшихся ранее изменений, соответствующих ОИП – зон ретикулярных изменений и "сотового легкого" (рис. 4) . Тем не менее, вышеуказанные критерии обладают низкой специфичностью, в связи с чем при подозрении на обострение ИЛФ должен проводиться дифференциальный диагноз с инфекционным процессом, тромбоэмболией легочной артерии и ее ветвей, пневмотораксом, а также острой левожелудочковой недостаточностью с развитием отека легких .

Рис. 4. Мультифокальный вариант обострения ИЛФ. По данным КТВР определяются затемнения легочной ткани по типу "матового стекла" и консолидации в центральных и периферических отделах легкого в сочетании с субплевральными изменениями по типу "сотового легкого"

Заключение

Появление новых методов лечения, в частности, антифибротических препаратов, и неэффективность традиционной иммуносупрессивной терапии при ИЛФ подчеркивают важность как можно более ранней постановки диагноза и начала терапии. В течение последнего десятилетия был достигнут значительный прогресс в разработке диагностических алгоритмов для пациентов с ИЛФ. Этому способствовало повышение качества визуализационных методов, более полное понимание роли биопсии легких и разработка гистологических критериев ИЛФ. Все вышеперечисленные параметры должны исследоваться мультидисциплинарной командой специалистов, что в настоящий момент является стандартом диагностики ИЛФ. Несмотря на достигнутые успехи, в диагностике ИЛФ остаются нерешенные вопросы, в основном касающиеся применения инвазивных методов диагностики, в частности, хирургической биопсии легкого. Необходимо продолжать поиск молекулярно-биологических и генетических маркеров ИЛФ и разработку малоинвазивных биопсийных методов для максимально раннего установления диагноза, определения прогноза и разработки стратегии терапии ИЛФ.

Используемые источники

1. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic S):1–112. ociety/European Respiratory S):1–112. ociety statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733–48.
2. Fernández Pérez ER, Daniels CE, S):1–112. chroeder DR, et al. Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis a population-based study. Chest 2010;137:129–37.
3. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:810–6.
4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An Official ATS):1–112. /ERS):1–112. /JRS):1–112. /ALAT S):1–112. tatement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824.
5. Wolters PJ, Blackwell TS):1–112. , Eickelberg O, et al. Time for a change: is idiopathic pulmonary fibrosis still idiopathic and only fibrotic? Lancet Respir Med 2018; 6:154–60.
6. King TE, Tooze J, S):1–112. chwarz MI, et a. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1171–81.
7. Фомин В.В., Попова Е.Н., Лебедева М.В. Идиопатический легочный фиб- роз: близки ли мы к общепринятым стандартам диагностики и лечения? Фарматека 2012;5:10–4.
8. Armanios M, Alder JK, Chen JJ-L, et al. S):1–112. hort telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad S):1–112. ci US):1–112. A 2008;105:13051–6.
9. Leslie KO. Idiopathic pulmonary fibrosis may be a disease of recurrent, tractional injury to the periphery of the aging lung: A unifying hypothesis regarding etiology and pathogenesis. Arch Pathol Lab Med 2012;136:591–600.
10. Blackwell TS):1–112. , Tager AM, Borok Z, et al. Future directions in idiopathic pul- monary fibrosis research an NHLBI workshop report. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:214–22.
11. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, Lasky JA, Martinez FJ. Prednisone, azathioprine, and N-acetyl- cysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012;366:1968–77.
12. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS):1–112. /ERS):1–112. /JRS):1–112. /ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192:e3–19.
13. Yusen RD, S):1–112. hearon TH, Qian Y, et al. Lung transplantation in the United S):1–112. tates, 1999-2008: S):1–112. pecial feature. Am J Transplant 2010;10:1047–68.
14. Авдеев С.Н. Идиопатический легочный фиброз: современная концепция и подходы к диагностике. Практическая пульмонология 2014;4:16–23.
15. American Thoracic S):1–112. ociety. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treat- ment. International consensus statement. American Thoracic S):1–112. ociety (ATS):1–112.), and the European Respiratory S):1–112. ociety (ERS):1–112.). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646–64.
16. Martinez FJ, Flaherty K. Pulmonary function testing in idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac S):1–112. oc 2006;3:315–21.
17. Cepika A-M, Marinic I, Morovic-Vergles J, et al. Effect of steroids on the fre- quency of regulatory T сells and expression of FOXP3 in a patient with systemic lupus erythematosus: a two-year follow-up. Lupus 2007;16:374–7.
18. Baldi BG, Pereira CA, Rubin AS):1–112. , et al. Highlights of the Brazilian Thoracic Association guidelines for interstitial lung diseases. J Bras Pneumol 2012;38(3): 282-91.
19. Визель А.А., Визель И.Ю. Идиопатический легочный фиброз: состояние проблемы. Вестник современной клинической медицины 2017;10:14–21.
20. Hodnett PA, Naidich DP. Fibrosing interstitial lung disease: A practical high-res- olution computed tomography-based approach to diagnosis and management and a review of the literature. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:141–9.
21. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, et al. Radiological versus histological diagnosis in UIP and NS):1–112. IP: S):1–112. urvival implications. Thorax 2003;58:143–8.
22. Paulo P, Torres S):1–112. , Rabahi MF, et al. Usual interstitial pneumonia: typical, possi- ble, and ‘inconsistent’ patterns. J Bras Pneumol 2017;43:393–8.
23. Travis WD, Hunninghake G, King TE, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: Report of an American Thoracic S):1–112. ociety Project. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1338–47.
24. Lynch DA, S):1–112. verzellati N, Travis WD, et al. Diagnostic criteria for idiopathic pul- monary fibrosis: A Fleischner S):1–112. ociety White Paper. Lancet Respir Med 2017;6: 138–53.
25. Kolb M, S):1–112. hargall Y. Lung surgery in interstitial lung disease - a safe and useful procedure? J Thorac Dis 2013;5:375–7.
26. Bango-Аlvarez A, Ariza-Prota M, Torres-Rivas H, et al. Transbronchial cryobiop- sy in interstitial lung disease: experience in 106 cases – how to do it. ERJ Open Res 2017;3:00148–2016.
27. Lentz RJ, Christine Argento A, Colby TV, et al. Transbronchial cryobiopsy for diffuse parenchymal lung disease: A state-of-the-art review of procedural tech- niques, current evidence, and future challenges. J Thorac Dis 2017;9:2186–203.
28. Tomassetti S):1–112. , Wells AU, Costabel U, et al. Bronchoscopic lung cryobiopsy increases diagnostic confidence in the multidisciplinary diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:745–52.
29. Baddini-Martinez J, Baldi BG, Costa CH, et al. Update on diagnosis and treat- ment of idiopathic pulmonary fibrosis. J Bras Pneumol 2015;41:454–66.
30. Цветкова О.А., Воронкова О.О. Современный подход к терапии больных идиопатическим легочным фиброзом. Клиническая медицина 2017;95: 281–5.
31. Авдеев С.Н. Идиопатический легочный фиброз: современные подходы к терапии. Практическая пульмонология 2015;1 22–31.
32. Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, et al. An official European Respiratory S):1–112. ociety/American Thoracic S):1–112. ociety research statement: Interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J 2015;46:976–87.
33. Brownell R, Kaminski N, Woodruff PG, et al. Precision medicine: The new fron- tier in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016;193: 1213–8.
34. Thomas AQ, Lane K, Phillips J, et al. Heterozygosity for a surfactant protein C gene mutation associated with usual interstitial pneumonitis and cellular nonspe- cific interstitial pneumonitis in one kindred. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1322–8.
35. O’Dwyer DN, Armstrong ME, Trujillo G, et al. The toll-like receptor 3 L412F polymorphism and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1442–50.
36. Oldham JM, Ma S):1–112. F, Martinez FJ, et al. TOLLIP, MUC5B, and the response to N-acetylcysteine among individuals with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:1475–82.
37. Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, et al. Acute exacerbation of idiopathic pul- monary fibrosis an international working group report. Am J Respir Crit Care Med 2016;194:265–75.
38. Hambly N, Cox G, Kolb M. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibro- sis: tough to define; tougher to manage. Eur Respir J 2017;49:1700811.
39. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:636–43. "
40. Akira M, Kozuka T, Yamamoto S):1–112. , S):1–112. akatani M. Computed tomography findings in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:372–8.
41. Juarez MM, Chan AL, Norris AG, et al. Acute exacerbation of idiopathic pul- monary fibrosis-A review of current and novel pharmacotherapies. J Thorac Dis 2015;7:499–519

Статья посвящена вопросам патогенеза идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) и определению роли биомаркеров в диагностике и оценке тяжести заболевания. ИЛФ - особая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии. Показано, что ИЛФ - заболевание легочного эпителия, которое проявляется такими же симптомами, как фиброз, т. е. является следствием дисфункции его легочного эпителия. Рассматривается теория 3-стадийного развития ИЛФ. С диагностической и дифференциально-диагностической точек зрения при подозрении на ИЛФ важно определить уровень сывороточного SP-A. Диагностическая роль других биомаркеров (оцениваемых в приведенных исследованиях) не установлена. В исследованиях также установлено, что сывороточные биомаркеры SP-A,
ММР-7 и KL-6 играют диагностическую и прогностическую роль: в исследованиях показана обратно пропорциональная зависимость между концентрацией биомаркеров ММР-7 и KL-6 и прогнозом 5-летней выживаемости у больных с ИЛФ. Для прогноза ИЛФ имеет значение уровень содержания интерлейкина-8, который коррелирует с тяжестью данного заболевания. Диагностическая и прогностическая значимость биомаркеров у больных ИЛФ может быть установлена только с учетом клинико-анамнестических, рентгенологических и, в ряде случаев, морфологических методов исследования.

Ключевые слова: идиопатический легочный фиброз, патогенез, биомаркеры.

Для цитирования: Лещенко И.В., Жеребцов А.Д. Идиопатический легочный фиброз: современный взгляд на патогенез и роль биомаркеров // РМЖ. 2018. №10(I). С. 6-10

Idiopathic pulmonary fibrosis: modern view of pathogenesis and the role of biomarkers
I.V. Leshchenko 1,2 , A.D. Zherebtsov 1

1 Ural State Medical University, Yekaterinburg
2 Medical Association “Novaya Bolnitsa”, Yekaterinburg

The article is devoted to the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and the role of biomarkers in the diagnosis and asssessing of the severity of the disease. IPF is a special form of chronic progressive fibrosing interstitial pneumonia of unknown etiology. It is shown that IPF is a disease of the pulmonary epithelium, which manifests itself as fibrosis, i. e.it is caused by dysfunction of the pulmonary epithelium. The theory of the three-stage development of the IPF is considered. From a diagnostic and differential diagnostic point of view, at suspicion on IPF it is important to determine the level of serum SP-A. The diagnostic role of other biomarkers (evaluated in these studies) is not established. When determining the prognosis, IPF can have the value of IL-8, the level of which correlates with the severity of the disease. Studies have shown that the serum biomarkers SP-A, MMP-7 and KL-6 can play a diagnostic and prognostic role for IPF patients. An inverse relationship was found between the concentration of biomarkers MMP-7 and KL-6 and the prognosis of 5-year survival in patients with IPF. Diagnostic and prognostic significance of biomarkers in IPF patients can be established only taking into account clinico-anamnestic, radiological and, in some cases, morphological methods of investigation.

Key words: idiopathic pulmonary fibrosis, pathogenesis, biomarkers.
For citation: Leshchenko I. V., Zherebtsov A. D. Idiopathic pulmonary fibrosis: modern view of pathogenesis and the role of biomarkers // RMJ. 2018. № 10 (I). P. 6–10.

Статья посвящена вопросам патогенеза идиопатического легочного фиброза и определению роли биомаркеров в диагностике и оценке тяжести заболевания

Введение

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) в целом, в т. ч. идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), – многогранные по своей природе легочные патологии. Считается, что первое описание интерстициального поражения легких сделал G. E. Rindfleisch в 1897 г., назвав заболевание cirrhosis cystica , а годом позже P. von Hansemann в своем наблюдении использовал термин lymphangitis reticularis . С более современных позиций первое описание интерстициального поражения легких представили Хамман и Рич, которые своему случаю дали наименование «фульминантный диффузный интерстициальный фиброз легких» (fulminating diffuse interstitial fibrosis of the lungs), в дальнейшем измененное на «синдром Хаммана - Рича» . Несмотря на то, что в настоящее время это название не применяется, открытие синдрома Хаммана - Рича внесло важный вклад в понимание интерстициальных поражений легких. Во-первых, на основе наблюдений пациентов с данным синдромом был выделен первый гистологический паттерн, ассоциированный с конкретным интерстициальным поражением легких, и, во‑вторых, стало понятно, что некоторые пациенты могут отвечать на терапию кортикостероидами, а у других данная группа препаратов вызывает обострение болезни. В 1948 г. Роббинс первым использовал термин «идиопатический легочный фиброз» для описания пациентов с интерстициальными изменениями на рентгенограммах грудной клетки, которые были похожи на легочный фиброз, но без идентифицированной причины. Одновременно с этим была признана взаимосвязь между фиброзом легких и постинфекционным фиброзом, пневмокониозом, последствиями лучевой терапии, аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит или системный склероз.
Согласно современному пониманию ИЛФ определяется как особая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии, которая возникает преимущественно у людей старшего возраста, поражает только легкие и связана с гистологическим и/или рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии . Ряд современных исследователей считают, что данное название не отвечает актуальным открытиям в изучении ИЛФ . Накопленные сведения позволяют выделить множество причин развития этого заболевания, что делает термин «идиопатический» уже нецелесообразным.

Современные вопросы патогенеза

Достаточно быстро стало понятно, что в основе ИЛФ лежит разрастание соединительной ткани. Первой концепцией патогенеза ИЛФ была концепция воспаления альвеолярной стенки, ведущего к продукции фиброгенных медиаторов. Однако применение стероидных противовоспалительных препаратов не дало желаемых результатов и приводило только к прогрессированию заболевания. Постепенно концепция повреждения альвеолярного эпителия вылилась в теорию о 3-стадийном развитии ИЛФ (рис. 1) .

Стадия I - предиспозиция (предрасположенность). Суть ее заключается в наличии факторов, обусловливающих повышенную чувствительность альвеолярного эпителия к предполагаемым этиологическим агентам. В качестве этих факторов рассматриваются такие вирусы, как вирус Эпштейна - Барр, цитомегаловирус, вирус гепатита С, influenza , а также табачный дым, древесная пыль, домашний скот, экологические факторы, которые приводят к ускоренному делению альвеолоцитов II типа у генетически предрасположенных лиц, опосредуемому эндоплазматическим ретикулумом (ER-стрессом), активации развернутого белкового ответа (UPR), апоптоза, что в итоге приводит к прогрессирующему истощению (укорочению) теломер. На данном этапе приобретает определенное значение состояние сурфактанта, т. к. с ним контактируют повреждающие факторы. Аномалии белков сурфактанта SP-A и SP-D могут определять силу повреждающего фактора указанных выше антигенов .
Стадия II - активация.

Накопленные факторы воздействия окружающей среды у генетически предрасположенных лиц приводят к патологическим изменениям легочного эпителия (бронхоальвеолярного и альвеолярного): перепрограммированию физиологического старения клеток и высвобождению альвеолярным эпителием профибротических медиаторов, таких как трансформирующий ростовой фактор β (TGFβ) и тромбоцитарный фактор роста лиганд α (PDGFα). Эти медиаторы прямо или косвенно через лейкоциты активируют фибробласты, которые начинают вырабатывать патологический межклеточный матрикс (межклеточное вещество) .
Стадия III - прогрессирование. Межклеточное вещество способствует дополнительной дифференцировке фибробластов в миофибробласты, которые откладывают еще больше матрикса и дополнительно активируют фибробласты, что приводит к ремоделированию ткани легкого. Ремоделирование легочной ткани изменяет экспрессию ряда веществ межклеточного матрикса, многие из которых способны активировать профибротические сигнальные пути в мезенхимальных клетках. Фибробласты при ИЛФ приобретают деструктивные свойства, что может способствовать хроническому ремоделированию .

Роль биомаркеров в диагностике и лечении, оценке прогноза ИЛФ

В исследованиях биомаркеры ИЛФ рассматриваются в качестве необходимого инструмента дифференциальной диагностики, прогнозирования развития заболевания и ответа на лечение.
Общепризнанной классификации биомаркеров легочного фиброза на данный момент не существует. Мы разделили все основные биомаркеры на три большие группы, основанные на их значении:
– для диагностики и дифференциальной диагностики ИЛФ;
– определения прогноза ИЛФ;
– оценки эффективности таргетной антифибротической терапии.

Биомаркеры для диагностики и дифференциальной диагностики ИЛФ

Наибольшее количество исследований проведено в области оценки биомаркеров как метода диагностики ИЛФ и его дифференциальной диагностики с другими заболеваниями легких. Первыми и наиболее изученными являются белки сурфактанта. Уровень SP-A в сыворотке больных ИЛФ был значительно выше, чем у пациентов с другими ИЗЛ . Также уровень SP-A был значительно выше у больных ИЛФ, чем у больных саркоидозом легких и пневмонией . Уровень SP-D в сыворотке больных ИЛФ аналогично SP-A также оказался значительно выше, чем у больных пневмонией, саркоидозом легких и пациентов контрольной группы. В отличие от SP-A, не установлено существенной разницы в содержании SP-D у больных ИЛФ и другими ИЗЛ (включая прогрессирующий системный склероз, легочный альвеолярный протеиноз, идиопатическую неспецифическую интерстициальную пневмонию и саркоидоз).
Матриксные металлопротеиназы (ММР). Представляют собой семейство цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Они играют важную роль во многих нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, морфогенез, репродукция и ремоделирование ткани, а также в различных патологических процессах: артритах, злокачественном росте и сердечно-сосудистых заболеваниях. Уровень ММР в здоровой легочной ткани ниже, чем в легком при ИЛФ . По специфичности ММР разделяются на коллагеназы (ММР-1,-8 и -13), желатиназы (ММР-2 и -9) и стромелизины (ММР-3 и -10). Желатиназа A (MMP-2) и желатиназа B (MMP-9), по-видимому, участвуют в легочном фиброзе, но их особая роль в этом процессе остается неясной . В то время как MMP-9 скорее высвобождается воспалительными клетками и может быть связана с воспалительным процессом, вызванным ремоделированием тканей, MMP-2 синтезируется структурными клетками, включая фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, и может быть связана с хронически нарушенным ремоделированием тканей, что приводит к аномальному осаждению коллагена .
Нормальные легочные фибробласты не экспрессируют MMP-9 in vitro , тогда как фибробласты из легких, пораженных ИЛФ, напротив, усиленно ее экспрессируют. По-видимому, этот процесс, по меньшей мере частично, связан с секрецией желатиназ MMP-2 и MMP-9. В этом контексте как MMP-2, так и MMP-9 наблюдались в субэпителиально расположенных миофибробластах, а иногда и в зонах обнаженной альвеолярной базальной мембраны, что указывает на то, что эти ММР могут играть роль в миграции миофибробластов в альвеолярные пространства. MMP-7 экспрессируется в нормальных и патологически измененных эпителиальных клетках. MMP-7 синтезируется различными опухолями: молочной железы, толстого кишечника, простаты, желудка, верхних дыхательных путей и пищевода, легких и кожи.
Периостин . Сообщалось, что периостин был повышен у пациентов с ИЛФ, но его источники и механизмы действия остаются неясными . Авторы обнаружили, что уровень периостина в сыворотке повышается у пациентов с ИЛФ, что коррелирует со снижением форсированной жизненной емкости легких (FVC) и диффузионной способности легких (DLсо) . Установлено, что преимущественно периостин существует в олигомерной форме в сыворотке и мономерный периостин представлен как незначительная его фракция . Диагностическое значение придается именно мономерному периостину, уровень которого значительно повышается при ИЛФ по сравнению с другими заболеваниями, также связанными с уровнем периостина (болезнь Альцгеймера, системная склеродермия и бронхиальная астма).

Биомаркеры определения прогноза ИЛФ

На обострение ИЛФ может указывать повышение уровней сурфактантов. В работах отмечалась связь высокого уровня SP-A со значительно более высоким риском смерти больных ИЛФ. Выявлена также аналогичная выраженная связь между высоким уровнем SP-D и повышенным риском смерти . В одном исследовании показано, что мРНК IL-8 и белок IL-8 коррелировали с тяжестью заболевания . Ley et al. рекомендуют использовать в качестве предиктора смерти у пациентов с ИЛФ индекс GAP, включающий пол, возраст и 2 переменные функции легких (FVC и DLco), основанный на простой системе подсчета очков и разработанный в результате исследования 558 больных с ИЛФ . Только индекс GAP, лучевая диагностика и биомаркеры сыворотки крови в комплексе могут повысить точность и чувствительность определения прогноза пациентов с ИЛФ.
В исследовании, проведенном японскими учеными, авторы сравнили диагностическую и прогностическую ценность ряда сывороточных биомаркеров (ММР-7, CCL18, KL-6, SP-A и SP-D) в группе ИЛФ и группах сравнения . В таблице 1 представлена характеристика субъектов, участвующих в исследовании .


Различия значений пяти биомаркеров (ММР-7, CCL18, KL-6, SP-A и SP-D) методом анализа кривой ROC у пациентов с ИЛФ (n=65), больных с бактериальной пневмонией (n=31) и здоровых лиц (n=101) отражены в таблице 2 .


Статистически значимые достоверные различия уровней биомаркеров MMP-7, CCL18, KL-6, SP-A и SP-D у пациентов с ИЛФ, бактериальной пневмонией и группой контроля (здоровые лица) показаны на рисунке 2 .

Также определено, какие биомаркеры являются независимыми предикторами прогноза у пациентов с ИЛФ. Многофакторный анализ Кокса чувствительности и специфичности, изученных в рассматриваемом исследовании биомаркеров в группах пациентов с ИЛФ, пневмонией и группе контроля, показал, что уровни биомаркеров MMP-7 и KL-6 являются независимыми предикторами прогноза у пациентов с ИЛФ. Кроме того, у пациентов с ИЛФ с повышенным уровнем MMP-7 и KL-6 были более низкие показатели выживаемости, а комбинация двух маркеров соответствовала наиболее высокому показателю смертности. Полученные результаты свидетельствуют, что и MMP-7, и KL-6 являются перспективными прогностическими маркерами ИЛФ, а комбинация двух маркеров способна улучшить оценку прогноза выживаемости у пациентов с ИЛФ. Кроме того, авторы данного исследования показали, что MMP-7 и KL-6 могут четко дифференцировать пациентов с ИЛФ от пациентов с бактериальной пневмонией и здоровых лиц, что еще раз указывает на их потенциал как диагностических биомаркеров.
Корреляции выживаемости пациентов с ИЛФ, разделенных на 3 группы по соотношению различных биомаркеров и выживаемости, представлены на рисунке 3.

Настоящие результаты подтверждают, что у пациентов с ИЛФ с повышенным уровнем как MMP-7, так и KL-6 были более низкие показатели выживаемости, что свидетельствует о том, что оценка обоих факторов более эффективна при определении подгруппы высокого риска, чем индивидуальные оценки обоих биомаркеров. Предполагается, что MMP-7, семейство цинксодержащих ферментов с протеолитической активностью, и KL-6, высокомолекулярный гликопротеин, классифицированный как муцин MUC1, участвуют в прогрессировании ИЛФ с различными механизмами и требуют дальнейших перспективных исследований .

Биомаркеры для оценки эффективности таргетной антифибротической терапии

Увеличение производства ММР-8 и ММР-9 не сопровождается компенсаторным увеличением их основного эндогенного ингибитора, тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TIMP-1) . Поскольку объединенная активность этих двух ферментов может разрушить фибриллярные волокна и базальные мембраны коллагенов легочного интерстиция, их усиленная активность будет способствовать разрушению матрицы и ремоделированию в развитии фиброза. Анализ ММР-8 и ММР-9 из бронхоальвеолярной лаважной жидкости может обеспечить полезные биохимические маркеры для мониторинга эффективности и нежелательных явлений при лечении больных ИЛФ и саркоидозом легких в будущем.
Интересно проанализировать, может ли мономерный периостин прогнозировать эффективность двух одобренных Международным комитетом по ИЛФ ATS/ERS/JRS/ALAT антифибротических препаратов - пирфенидона и нинтаданиба . Хотя и доказано, что эти препараты эффективны при лечении пациентов с ИЛФ, но до сих пор не найдены соответствующие биомаркеры прогноза эффективности этих лекарственных средств, что позволило бы разработать необходимую тактику ведения больных ИЛФ.

Заключение

Таким образом, с современных научных позиций патогенез ИЛФ рассматривается как 3-стадийный процесс, в результате которого вследствие дисфункции легочного эпителия (бронхоальвеолярного и альвеолярного) развивается фиброз легких.
Относительно биомаркеров ИЛФ установлено следующее. С диагностической и дифференциально-диагностической точки зрения при подозрении на ИЛФ необходимо определить уровень сывороточного SP-A. Диагностическая роль других биомаркеров не установлена. При определении прогноза ИЛФ может иметь значение IL-8, уровень которого коррелирует с тяжестью заболевания. Установлена обратно пропорциональная зависимость между концентрацией биомаркеров ММР-7 и KL-6 и прогнозом 5-летней выживаемости у больных с ИЛФ, однако достоверно установить их диагностическую и прогностическую роль еще предстоит. Представляет интерес изучение изменений и соотношения биомаркеров ИЛФ не по отдельности, а в совокупности. Мало серьезных работ в области оценки эффективности лечения по изменению концентрации биомаркеров, и имеющихся данных недостаточно даже для выделения потенциально пригодного биомаркера для таких целей. Еще одним недостатком опубликованных к настоящему времени исследований является их продолжительность. Для оценки прогностической возможности биомаркеров необходимы проспективные исследования. Диагностическая и прогностическая значимость биомаркеров у больных ИЛФ может быть установлена только с учетом клинико-анамнестических, рентгенологических и, в ряде случаев, морфологических методов исследования.

Литература

1. Homolka J. Idiopathic pulmonary fibrosis: a historical review // CMAJ. 1987. Vol. 137. P. 1003–1005.
2. Interstitial Lung Diseases / Edit. by Du Bois R. M., Richeldi L. Eur. Respir. Monograph, М: ERS. 2009. 395 p.
3. Диагностика и лечение идиопатического легочного фиброза. Федеральные клинические рекомендации [Электронный ресурс]. URL: www.pulmonology.ru. 2016 (дата обращения: 17.08.2018) . URL: www.pulmonology.ru. 2016 (data obrashhenija 17.08.2018) (in Russian)].
4. Qiang D., Tracy L., Louise H. et al. New Insights into the Pathogenesis and Treatment of IPF: An Update // Drugs. 2011. Vol. 71 (8). P. 981–1001.
5. Paul J. W., Timothy S. B. Time for a change: is idiopathic pulmonary fibrosis still idiopathic and only fibrotic? // Lancet Respir. Med. 2018. Vol. 6. P. 154–160.
6. Giacomo S., Bruno I., Mariarosaria C. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management // Respir. Res. 2018. Vol. 19 (1). P. 32. DOI: 10.1186/s12931-018-0730-2.
7. Luca R., Harold R. C., Mark G. J. Idiopathic pulmonary fibrosis // Lancet. 2017. Vol. 389 (10082). P. 1941–1952.
8. Kai W., Qing J., Jing C. et al. Impact of serum SP-A and SP-D levels on comparison and prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis // Medicine. 2017. Vol. 96. P. 23. DOI:10.1097/MD.0000000000007083.
9. Bhattacharyya P., Acharya D., Roychowdhury S. Role of matrix metalloproteinases in the pathophysiology of idiopathic pulmonary fibrosis // Lung India. 2007. Vol. 24. P. 61–65.
10. Henry M. T., McMahon K., Mackarel A. J. et al. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in sarcoidosis and IPF // Eur. Resp. J. 2002. Vol. 20. P. 1220–1227.
11. Shoichiro O., Masaki O., Kiminori F. et al. The usefulness of monomeric periostin as a biomarker for idiopathic pulmonary fibrosis // PLOS ONE. 2017. Vol. 12 (3). P. 1–17.
12. Guiot J., Henket M., Corhay J.– L. et. al. Sputum biomarkers in IPF: Evidence for raised gene expression and protein level of IGFBP-2, IL-8 and MMP-7 // PLOS ONE. 2017. Vol. 12 (2). P. 1–2.
13. Bentley J. B., Naik P. K., Bozyk P. D., Moore B. B. Periostin promotes fibrosis and predicts progression in patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis // AJP Lung Cell/ Mol. Physiol. 2012. Vol. 303. P. 12. DOI: 10.1152/ajplung.00139.2012. Epub 2012 Oct 5.
14. Ley B. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 15, 156 (10). P. 684–691.
15. Hamai K., Iwamoto H., Ishikawa N. et al. Comparative Study of Circulating MMP-7, CCL18, KL-6, SP-A, and SP-D as Disease Markers of Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Disease Markers. 2016. Vol. 3. P. 1–8. http://dx.doi.org/10.1155/2016/4759040.
16. Rui N., Xiaohui L., Yuan Z. et al. Potential biomarkers of idiopathic pulmonary fibrosis discovered in serum by proteomic array analysis // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2016. Vol. 9 (9). P. 8922–8932.
17. Lagente V., Manoury B., Nénan S. et al. Role of matrix metalloproteinases in the development of airway inflammation and remodeling // Brazilian J. Med. Biol. Res. 2005. Vol. 38. P. 1521–1530.
18. Raghu G., Collard H. R., Egan J. J. et al. ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis; evidence-based guidelines for diagnosis and management // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 183. P. 788–824.