-- [ Страница 4 ] --

Плазма человека, предназначенная для фракционирования, распределяется на 3 категории. Плазма 1 и 2 категории используется для изготовления фактора VIII и фактора IX, плазма 3 категории – для альбумина и иммуноглобулинов (табл. 3). Указанные категории плазмы различаются по особенностям получения плазмы и срокам замораживания после сдачи крови донорами, по применяемой температуре замораживания и хранения, по срокам ее хранения и годности, по времени доставки плазмы на переработку. К плазме 3-ей категории может относится не только плазма, отделенная от цельной крови, но плазма, при хранении и транспортировании которой отмечалось нарушение температурного режима. Поэтому она называется восстановленная (recovered) плазма и пригодна только для производства стабильных белковых компонентов – иммуноглобулинов и альбумина.

Качество, стандартность и безопасность плазмы для производства препаратов определяется фармакопейным стандартом. Большинство европейских стран имеет национальные фармакопеи. Европейская Фармакопея предназначена для создания единого фармакопейного пространства для стран континента, стремящихся к взаимной интеграции экономики, здравоохранения, промышленности в рамках Европейского Союза. В 2002 г. впервые была опубликована отечественная Фармакопейная Статья 42-0091-02 «Плазма для фракционирования», являющаяся национальным стандартом, обязательным для исполнения всеми российскими производителями препаратов плазмы. Сопоставление соответствующей Фармакопейной Статьи (ФС 42-0091-02) «Плазма для фракционирования» с Европейской Фармакопеей выявило, что в рассматриваемый документ целесообразно ввести коррективы.

Во-первых, необоснованно ограничены способы получения плазмы. Необходимо учитывать, что в Службе крови значительная часть плазмы (около 10%) выделяется после спонтанного оседания клеток. Кроме того, весьма существенны объёмы плазмы, остающейся после выделения криопреципитата. Принципиально важно выполнять такое требование, как немедленное замораживание плазмы после отделения от цельной крови, полученной плазмаферезом, вслед за отделением криоосадка. Режим замораживания и хранения плазмы следует указывать в отдельных разделах ФС, поскольку они зависят от предназначения плазмы – получения стабильных или лабильных фракций плазмы.

Важным условием является указание на то, что плазма должна поступать на фракционирование только в индивидуальном первичном стеклянном или пластиковом контейнере от одного донора, который должен быть проконтролирован на целостность и наличие этикетки. Идентификация каждого индивидуального контейнера с плазмой возможна только на основании этикетки и сопровождающего документа, надлежащим образом оформленными и подписанными лицом, юридически ответственным за паспортизацию плазмы. Данных, указанных на этикетке должно быть вполне достаточно, чтобы допустить плазму до производства или направить в лечебные учреждения.

Качество и стандартность собранной плазмы определяется проведением соответствующего набора исследований, однако предусмотренный ФС 42-0091-02 набор исследований, не целесообразно выполнять в полном объеме по отношению к каждой порции плазмы не только с технической точки зрения, но весьма не рационально с экономических позиций, так как требует необоснованных и существенных экономических вложений. Целый ряд исследований (тесты на прозрачность, цветность, рН, белок) могут быть проведены после объединения плазмы в загрузку (пул), тем более что тесты на вирусную безопасность должны проводиться только после объединения плазмы. Это приводит и к сокращению времени на исследования, поскольку при производстве препаратов плазмы высокого качества необходимо максимально сократить время от момента размораживания плазмы до начала технологического процесса.

Существующий в нашей стране срок хранения замороженной плазмы в течение 1 года, в 2 раза меньше, чем за рубежом, где срок хранения плазмы проводится в течение 2-х лет. Увеличение сроков хранения плазмы приводит к снижению стоимости производства препаратов плазмы.

В Европейском стандарте и других международных документах обозначено, что температура, при которой должно производиться хранение плазмы на 10 градусов ниже и составляет –20° С или ниже. Это влечёт за собой необходимость закупки более дорогостоящего оборудования, большего расходования электроэнергии. Поэтому повышение температуры хранения на 10 гр. также будет способствовать снижению затрат на заготовку и хранение свежезамороженной плазмы и сокращать стоимость производных продуктов плазмы.

Полученные данные и перечисленные рекомендации позволили разработать формы информационного письма, договора, спецификацию качества и документы-приложения, являющиеся частью договора, являющегося юридическим документом, определяющим ответственность поставщика за качество и безопасность плазмы и получателя за производство лечебных препаратов высокого качества.

Шестая глава «Обеспечение вирусной безопасности донорской плазмы» раскрыла роль проведения мероприятий, направленных на обеззараживания свежезамороженной плазмы. Продукты крови, перелитые пациентам, могут явиться источником заражения различными инфекциями, опасными для жизни и среди которых наиболее серьезными являются ВИЧ-инфекция, гепатит, вызванный вирусами гепатита В (HBV), гепатита С (HCV) и гепатита А.

С целью обеспечения вирусной безопасности донорской крови, её компонентов и препаратов были разработаны предложения, включающие комплекс мероприятий по обследованию доноров и крови включённые в Приказ Департамента здравоохранения г. Москвы № 513 от 29.11.2007 года «Об усилении мер, направленных на снижение риска развития посттрансфузионных инфекционных осложнений», являющийся обязательным к исполнению при работе с донорами на Станциях переливания крови.

Несмотря на то, что при сборе плазмы обязательным условием является обследование донора и собранного материала, полной уверенности в вирусной безопасности нет, поэтому обязательным условием дальнейшего использования собранной плазмы для фракционирования является выдерживание ее в течение не менее 3 мес. при температуре –30°С, что дает возможность изъять образцы плазмы при поступлении информации о заболевании доноров, находившихся в серонегативном периоде вирусной инфекции в момент донации.

Однако, вызванные для повторного обследования доноры не всегда приходят на повторное обследование. Полученные данные свидетельствуют, что ежегодно из-за неявки доноров на повторное обследование в среднем уничтожается 1605 литров плазмы, полученной в среднем от 3 500 – 3 600 доноров и находящейся на карантинизации. Учитывая, что это количество литров эквивалентно 12 485 дозам плазмы, то при условии, что 1 пациенту необходимо в среднем 3-5 доз плазмы, примерно 2 497 – 4 162 пациентов недополучают необходимые им в лечебных целях плазму и ее препараты.

Замораживание собранной плазмы и ее хранение требуют существенных затрат. Учитывая это обстоятельство, целесообразно и оправдано направление карантинизированной плазмы от доноров, не пришедших на повторное обследование, на инактивацию и удаление вирусов любым из разрешённых методов. В настоящее время методов инактивации вирусов известно достаточно много, но при этом разрешены для применения лишь некоторые из них. Для этих целей применяют тепловую обработку, обработку растворителем и детергентами, фотохимический метод. Наиболее приемлем для инактивации свежезамороженной плазмы S/D метод (сольвент-детергентная обработка плазмы). Имеется обширный практический опыт его применения для обработки больших количеств плазмы и достоверные данные об эффективности воздействия на ВИЧ-инфекцию и вирусы гепатитов В и С. Необходимость инактивации плазмы для трансфузий очевидна, поскольку свежезамороженная плазма продолжает занимать существенное место в лечебной практике.

Следует помнить, что инактивация вирусов – ответственная процедура, эффективность и безвредность которой для плазмы должна быть достаточно убедительно доказана. Эффективность удаления или инактивации вирусов имеет свои ограничения и, в любом случае, эти процедуры представляют собой компромисс между способностью уничтожать вирус и необходимостью избежать отрицательных последствий. Поэтому все эти методы дополняют процесс отбора и скрининга доноров, но не заменяют их.

Качество, стандартность и безопасность донорской плазмы могут достигаться безусловным исполнением регламентирующих документов при ее заготовке от донора и хранении.

В седьмой главе «Концепция реформирования отечественного производства препаратов плазмы» нашли свое отражение такие вопросы, как структурно-управленческие подходы к организации производства препаратов из свежезамороженной плазмы, оптимизация алгоритма заготовки свежезамороженной плазмы для фракционирования и экономическое обоснование современного производства препаратов плазмы.

Анализ опубликованных материалов свидетельствует, что производство препаратов донорской крови в нашей стране существенно отстает от мирового уровня, изготовление препаратов крови неэффективно в технологическом и экономическом отношении. Плазма крови доноров используется при переработке на 30-40% её лечебных возможностей ввиду отсутствия на предприятиях современных технологий и оборудования. С одной стороны с каждого литра переработанной плазмы из-за неполного ее использования и недополученной продукции теряется около 6 000 руб. в расчете по мировым ценам, а с другой стороны в стране ежегодно расходуются сотни миллионов долларов на импорт жизненно важных препаратов из крови, которых недостаточно для эффективного лечения.

В Российской Федерации в настоящее время имеются мелкие учреждения, мощностью переработки плазмы от 200 л. до 30 000 л. в год. Они находятся в составе Станций переливания крови или действуют как самостоятельные предприятия. Для их функционирования требуются значительные средства. В то же время достижение рентабельности таких производств невозможно, так как они не могут обеспечить технологический процесс стандартным оборудованием и оснащением, не располагают современной технологией, квалифицированными кадрами.

Во всем мире наблюдается концентрация производства препаратов, что позволяет достигать высокой экономической эффективности при минимальных технологических потерях и высокого качестве и вирусной безопасности продукции. Для научного обоснования инвестиций и организации предприятия соответствующей мощности необходимо было провести исследование, позволяющее доказать, что для самообеспечения страны плазмой и препаратами крови, достижения должного уровня качества, высокой эффективности производственной переработки плазмы, рентабельности изготовления и реализации лечебных средств необходимо создание крупных производственных предприятий, располагающих современной технологией фракционирования белков плазмы.

В диссертационном исследовании была использована "Методика коммерческой оценки инвестиционных проектов" ЮНИДО (UNIDO - United Nations Industrial Development Organization - специализированное учреждение ООН, целью которого является содействие промышленному разбито развивающихся стран). Данная методика стала первым в России систематическим изложением сложившихся в мировой практике понятий и инструментария оценки инвестиционных проектов, а также ключевых вопросов их применения в российской макроэкономической ситуации.

Для принятия решения о долгосрочном вложении (инвестиции) капитала необходимо располагать информацией, в той или иной степени подтверждающей два основополагающих предположения:

вложенные средства должны быть полностью возмещены;
прибыль, должна быть достаточно велика, чтобы компенсировать временный отказ от использования средств, а также риск, возникающий в силу неопределенности конечного результата.

Для принятия решения об инвестициях следует оценить план предполагаемого развития событий с точки зрения того, насколько содержание проекта и вероятные последствия его осуществления соответствуют ожидаемому результату.

Согласно методике была проведена оценка эффективности инвестиций по следующим критериям:

инвестиционная привлекательность проекта,
простые методы оценки эффективности,
методы дисконтирования,
чистая текущая стоимость проекта,
внутренняя норма прибыли,
учет фактора неопределенности и оценка риска

Проведенное технико-экономическое обоснование инвестиций позволило установить потребность здравоохранения Российской Федерации и Москва в препаратах и определить объём переработки плазмы для их получения. Установлено, что необходимо осуществить строительство 4-5 современных производственных предприятий с мощностью каждого не менее 200 000 литров фракционирования плазмы в год (табл. 4).

Полученные при разработке бизнес-плана результаты свидетельствуют, что затраты на создание начального оборотного капитала могут быть покрыты за счёт бюджетного финансирования на безвозвратной основе. В целом общая сумма государственной поддержки проекта составит 62% от общей стоимости проекта.

Таблица 4. Потребность в препаратах плазмы жителей Москвы, Московской области и Российской Федерации и ожидаемый выход готовой продукции при переработке 200 000 л. плазмы в год

Потребность	Препараты свежезамороженной плазмы
	Альбумин	Иммуно-глобулин	Фактор VIII		Фактор IX
			max	min	max		min
	кг	кг	млн. МЕ		млн. МЕ
для г. Москвы, 10 млн. жителей	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
для Московской области 7 млн. жителей	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
для РФ без Москвы и Московской области, 126 млн. жителей	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Итого потребность для Российской Федерации	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Выход готового продукта при переработке 200 000 плазмы в год	5 500	740	40			60

37. (6.6) Условия хранения и транспортировки крови или плазмы к предприятию по фракционированию должны быть определены и документально оформлены на всех этапах цепи поставки. Предприятие по фракционированию необходимо уведомлять о любых отклонениях от установленной температуры. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

Оценка и выдача разрешения на выпуск плазмы для фракционирования, используемой как исходное сырье

38. (6.7) Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) может производиться только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма может быть поставлена предприятию по фракционированию или производителю только после документального подтверждения ответственным лицом (или в случае взятия крови или плазмы в третьих странах – лицом с аналогичными обязанностями и квалификацией) того, что плазма для фракционирования соответствует требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих договорах, а также того, что все стадии были проведены в соответствии с настоящими Правилами.

39. (6.8) Использование всех контейнеров с плазмой для фракционирования при поступлении на предприятие по фракционированию должно быть разрешено уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что плазма соответствует всем требованиям фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации, а также удовлетворяет условиям соответствующего регистрационного досье, в том числе основного досье плазмы, или в случае использования плазмы для программ фракционирования по договору для третьих стран всем требованиям, предусмотренным пунктом 9 настоящего Приложения.

Обработка плазмы для фракционирования

40. (6.9) Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Как правило, они включают различные операции фракционирования, а некоторые из них могут способствовать инактивации или удалению возможной контаминации.

41. (6.10) Должны быть установлены требования к процессам объединения, отбора проб из объединенной плазмы, фракционирования и инактивации или удаления вирусов, которые необходимо соблюдать.

42. (6.11) Методы, используемые в процессе вирусной инактивации, необходимо применять со строгим соблюдением валидированных процедур. Такие методы должны соответствовать методам, которые были использованы при валидации процедур вирусной инактивации. Должно проводиться тщательное расследование всех неудавшихся процедур вирусной инактивации. Соблюдение валидированного технологического процесса является особенно важным в процедурах снижения количества вирусов, поскольку какие-либо отклонения могут представлять риски для безопасности готовой продукции. Должны быть в наличии процедуры, которые учитывают указанные риски.

43. (6.12) Какую-либо повторную обработку или переработку можно производить только после проведения мероприятий по управлению рисками для качества и только на определенных стадиях технологического процесса, что указывается в соответствующем промышленном регламенте.

44. (6.13) Должна быть организована система для четкого разделения и (или) различения лекарственных препаратов или промежуточной продукции, которые прошли и которые не прошли процедуру снижения вирусной нагрузки.

45. (6.14) В зависимости от результата тщательно проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) может быть разрешено производство по принципу производственных циклов в случае, если на одной производственной площадке обрабатывают плазму или промежуточную продукцию различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличие установленных валилидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий должны основываться на соответствующих нормативных правовых актах Российской Федерации. С помощью процесса управления рисками должен быть решен вопрос о необходимости использования специального оборудования в случае реализации программ фракционирования по договору с третьими странами.

46. (6.15) Срок хранения для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, необходимо устанавливать на основании данных о стабильности.

47. (6.16) Должны быть установлены и документально оформлены требования к хранению и транспортировке промежуточной продукции и готовых лекарственных препаратов на всех этапах цепи поставок. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

VIII. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА (7)

48. (7.1) Требования к испытаниям на вирусы или другие инфицирующие агенты должны устанавливаться с учетом новых знаний об инфицирующих агентах и наличия валидированных методов испытаний.

49. (7.2) Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата от плазмы) необходимо контролировать с использованием валидированных методов с надлежащей чувствительностью и специфичностью согласно соответствующим фармакопейным статьям Государственной фармакопеи Российской Федерации.

IX . ВЫДАЧА РАЗРЕШЕНИЯ НА ВЫПУСК

ПРОМЕЖУТОЧНОЙ И ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ (8)

50. (8.1) Должен быть разрешен выпуск только таких серий, которые произведены из пулов плазмы, признанных в результате контроля негативными в отношении маркеров вирусных инфекций, передаваемых через кровь, а также соответствующими требованиям фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации (включая какие-либо специальные пределы, ограничивающие содержание вирусов) и утвержденным спецификациям (в частности, основному досье плазмы).

51. (8.2) Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для дальнейшей обработки внутри производственной площадки или поставки на другую производственную площадку, а также выдача разрешения на выпуск готовых лекарственных препаратов должны осуществляться уполномоченным лицом с соблюдением установленных требований.

52. (8.3) Уполномоченное лицо должно осуществлять выдачу разрешения на выпуск промежуточной или готовой продукции, используемой для программ фракционирования по договору для третьих стран, на основании нормативов, согласованных с заказчиком, а также в соответствии с требованиями настоящих Правил. Если такие лекарственные препараты не предназначены для применения в Российской Федерации, к ним могут не применяться требования фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации.

X . ХРАНЕНИЕ ОБРАЗЦОВ ПУЛОВ ПЛАЗМЫ (9)

53. (9.1) Один пул плазмы может быть использован для производства нескольких серий и (или) лекарственных препаратов. Контрольные образцы каждого пула плазмы, а также соответствующие записи должны храниться не менее одного года после окончания срока хранения полученного из этого пула лекарственного препарата с наибольшим сроком хранения из всех лекарственных препаратов, полученных из этого пула плазмы.

XI. УДАЛЕНИЕ ОТХОДОВ (10)

54. (10.1) Необходимо утвердить процедуры безопасного хранения и удаления отходов, одноразовых и забракованных материалов (например, контаминированных единиц, единиц от инфицированных доноров, а также крови, плазмы, промежуточной продукции или готовых лекарственных препаратов с истекшим сроком годности), что должно оформляться документально.

Приложение № 15

к Правилам организации производства

и контроля качества лекарственных средств

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ

I. ПРИНЦИП

1. В настоящем Приложении изложены требования к квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных препаратов. С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители должны проводить валидацию процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Валидация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по валидации необходимо использовать подход, основанный на оценке рисков.

II. ПЛАНИРОВАНИЕ ВАЛИДАЦИИ

2. Всю деятельность по валидации необходимо планировать. Ключевые элементы программы валидации необходимо четко определить и оформить документально в основном плане валидации или аналогичных документах.

3. Основной план валидации должен быть обобщающим документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.

4. Основной план валидации должен содержать, в частности, следующую информацию:

(a) цель проведения валидации;

(b) организационную схему деятельности по валидации;

(d) форму документации в виде формы, которую следует использовать для протоколов и отчетов;

(e) планирование и график выполнения работ;

5. В случае осуществления крупных проектов может возникнуть необходимость составления отдельных основных планов валидации.

III. ДОКУМЕНТАЦИЯ

6. Необходимо разработать письменный протокол с указаниями относительно того, каким образом будут проведены квалификация и валидация. Такой протокол должен быть проверен и утвержден. В протоколе должны быть указаны критические этапы и критерии приемлемости.

7. Должен быть подготовлен отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и (или) валидации, обобщающий полученные результаты, содержащий комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для устранения отклонений. Любые изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, необходимо оформлять документально с соответствующим обоснованием.

8. После успешного завершения квалификации необходимо оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующему этапу квалификации и валидации.

IV. КВАЛИФИКАЦИЯ

Квалификация проекта

9. Первым элементом проведения валидации новых помещений, систем или оборудования является квалификация проекта.

10. Необходимо показать и документально оформить соответствие проекта требованиям настоящих Правил.

Квалификация монтажа

11. Квалификацию монтажа необходимо проводить для новых или модифицированных помещений, систем и оборудования.

12. Квалификация монтажа должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) проверку монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие утвержденному проекту, включая техническую документацию, чертежи и спецификации;

(b) оценку полноты и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

(d) проверку материалов, использованных в конструкциях.

Квалификация функционирования

13. Квалификация функционирования должна следовать за квалификацией монтажа.

14. Квалификация функционирования должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) испытания, исходя из знаний о процессах, системах и оборудовании;

(b) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, то есть в условиях «наихудшего случая».

15. Успешное завершение квалификации функционирования должно способствовать окончательному оформлению инструкций по калибровке, эксплуатации и очистке, проведению обучения операторов, а также установлению требований к профилактическому техническому обслуживанию. Только после этого заказчиком может проводиться приемка помещений, систем и оборудования.

Квалификация эксплуатации

16. Квалификация эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации монтажа и квалификации функционирования.

17. Квалификация эксплуатации должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) испытания с использованием материалов, применяемых в производстве, выбранных заменителей с аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании;

(b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым предельным значениям.

18. Несмотря на то, что квалификация эксплуатации рассматривается как отдельный этап работ, в некоторых случаях целесообразно проводить ее совместно с квалификацией функционирования.

Квалификация установленных (используемых)

технических средств, помещений и оборудования

19. Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Инструкции по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, а также по обучению операторов и ведению отчетов должны быть документально оформлены.

V. ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА

Общие требования

20. Требования и принципы, изложенные в настоящем Приложении, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и повторную валидацию.

21. Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может возникнуть необходимость проведения валидации процессов во время текущего производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

22. Используемые помещения, системы и оборудование должны быть квалифицированы, а аналитические методики испытаний – валидированы. Персонал, принимающий участие в проведении валидации, должен быть соответствующим образом обучен.

23. Необходимо проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

Перспективная валидация

24. Перспективная валидация должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) краткое описание процесса;

(b) перечень критических стадий процесса, подлежащих исследованию;

(c) перечень используемых помещений и оборудования (включая измерительное, контрольное, регистрирующее оборудование) с указанием сведений об их калибровке;

(d) спецификации на готовую продукцию при выпуске;

(e) при необходимости перечень аналитических методик;

(f) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

(g) при необходимости дополнительные испытания, которые необходимо провести, вместе с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик;

(h) план отбора проб;

(i) методы регистрации и оценки результатов;

(j) функции и обязанности;

(k) предполагаемый график выполнения работ.

25. С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным для того, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки. Для валидации процесса считается достаточным выполнить три последовательные серии или цикла, при которых параметры находятся в заданных пределах.

26. Размер серии при валидации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.

27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их производства должны полностью соответствовать регистрационному досье и требованиям настоящих Правил, включая удовлетворительный результат проведения валидации.

Сопутствующая валидация

28. В исключительных случаях допускается начинать серийное производство до завершения программы валидации.

29. Решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими соответствующее полномочие.

30. Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации.

Ретроспективная валидация

31. Ретроспективная валидация может проводиться только для хорошо отработанных процессов. Проведение ретроспективной валидации не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

32. Ретроспективная валидация указанных процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуются составление специального протокола и отчета, а также проведение обзора данных предшествующей эксплуатации с выдачей заключения и рекомендаций.

33. Источники данных для такой валидации должны включать (но не ограничиваться ими) записи по производству и упаковке серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменениях в персонале, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, в том числе карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны являться представительной выборкой для всех серий, произведенных в течение рассматриваемого периода, в том числе всех серий, не соответствующих спецификациям. Количество серий продукции должно быть достаточным для того, чтобы доказать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса могут понадобиться дополнительные испытания архивных образцов для получения необходимого количества или необходимого вида данных.

35. Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной валидации необходимо выполнить анализ данных по 10-30 последовательно произведенным сериям, однако при наличии соответствующего обоснования количество исследуемых серий может быть уменьшено.

VI. ВАЛИДАЦИЯ ОЧИСТКИ

36. Валидацию очистки необходимо проводить для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Обоснование выбранных пределов для переносимых остатков продукта, моющих средств, а также микробной контаминации должно основываться на свойствах применяемых материалов. Эти предельные значения должны быть реально достижимыми и проверяемыми.

37. Для обнаружения остатков или контаминантов необходимо использовать валидированные аналитические методики. Предел обнаружения для каждой аналитической методики должен быть достаточным для того, чтобы обнаружить установленный допустимый уровень остатка или контаминанта.

38. Как правило, необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Однако необходимо уделять внимание и деталям оборудования, не контактирующим с продукцией. Необходимо проводить валидацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также между очисткой и началом следующего процесса. Должны быть определены методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

39. Для процедур очистки, связанных с очень сходными продуктами и процессами, допускается выбрать представительный ряд сходных продуктов и процессов. В таких случаях можно провести одно валидационное исследование с использованием подхода «наихудший случай», при котором учтены все критические факторы.

40. Для валидации процедуры очистки достаточно успешного проведения трех последовательных циклов очистки.

41. Метод «испытывать до тех пор, пока не будет чисто» не заменяет валидацию процедуры очистки.

42. Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них можно использовать препараты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ.

VII. КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ

43. Производитель должен утвердить процедуры с описанием действий, которые необходимо предпринять, если предполагается изменение исходного сырья, компонентов продукта, технологического оборудования, параметров окружающей производственной среды (или участка), способа производства или метода контроля или любое другое изменение, которое может повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений должны обеспечить получение достаточного количества данных для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию требуемого качества, соответствующую утвержденным спецификациям.

44. На все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть поданы заявки в рамках фармацевтической системы качества. Такие изменения должны быть документально оформлены, утверждены. Необходимо оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах и оборудовании на продукцию, в том числе провести анализ рисков. Должны быть определены необходимость и объем повторной квалификации и повторной валидации.

VIII. ПОВТОРНАЯ ВАЛИДАЦИЯ

45. Необходимо проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов, включая процедуры очистки, для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной валидации достаточно составить отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.

IX. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей настоящего Приложения кроме терминов и определений, предусмотренных главой II настоящих Правил, используются также следующие основные понятия:

анализ рисков – метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования, систем или процесса в связи с установленной опасностью;

валидация очистки – документально оформленное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств;

валидация процесса – документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества;

квалификация монтажа – документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом и рекомендациями их производителя;

квалификация проекта – документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

квалификация функционирования – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы;

квалификация эксплуатации – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса;

контроль изменений – документально оформленный порядок, согласно которому квалифицированные представители различных специальностей рассматривают предложенные или фактически внесенные изменения, которые могут повлиять на валидированное состояние помещений, оборудования, систем или процессов. Цель такого контроля – определить необходимость мероприятий, которые должны обеспечить и документально удостоверить поддержание системы в валидированном состоянии;

моделирующий препарат – материал, который по своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам (например, вязкости, размерам частиц, pH) близок продукту, в отношении которого проводится валидация. Во многих случаях этими характеристиками может обладать серия препарата-плацебо (продукта, не содержащего фармацевтической субстанции);

наихудший случай – определенные стандартными операционными процедурами условия или комплекс условий, относящиеся к верхним и нижним предельным значениям рабочихпараметров процесса и связанным с ними факторам, которые обусловливают наибольшую вероятность появления сбоя в процессе или брака в продукте по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не обязательно приводят к сбою в процессе или появлению брака в продукте;

перспективная валидация – валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации;

повторная валидация – повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе и (или) оборудовании, внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции;

ретроспективная валидация – валидация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на собранных данных о производстве и контроле серий продукции;

сопутствующая валидация – валидация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции, предназначенной для реализации.

Guideline on plasma-derived medicinal products

Включение в основной текст Руководства по оценке риска вирусной передачи - новая глава 6 Руководства по лекарственным препаратам, полученным из плазмы (CPMP / BWP /5180/03);
Ссылку на руководство по замене испытания пирогенности на кроликах альтернативным для лекарственных препаратов, полученных из плазмы (EMEA / CHMP / BWP /452081/2007), испытанием.

1.Введение (справочные сведения)

Плазма человека содержит множество белков, которые, после выделения, очистки и включения их в лекарственные препараты, играют большую роль в медицине. Препараты, полученные из плазмы, являются сохраняющей жизнь терапией, однако количество плазмы для фракционирования ограничено числом доноров. В связи с этим, в целях обеспечения наилучшего использования донорской крови/плазмы обмен промежуточными продуктами между производителями или использование вариантного процесса производства (см. ниже) возможно.

Несмотря на то что терапевтическое применение переливания крови восходит к началу 20-го века, широкое применение лекарственных препаратов, выделенных из плазмы человека, началось лишь в 1940 гг. после внедрения технологии фракционирования плазмы, изобретенной Коном и коллегами.

Совершенствование технологии очистки белков и молекулярного разделения позволили получить большое разнообразие препаратов, медицинское назначение которых охватило широкую область, их терапевтическая ценность не вызывает сомнений. Вместе с тем, хорошо известно о потенциале вирусной передачи, и в связи с большим числом донаций, объединяемых в пул, одна контаминированная серия препарата, полученного из плазмы, контаминация которой может быть обусловлена одной донацией, возможна передача вирусного заболевания большому числу реципиентов. Установление в середине 1980-х гг. того, что лекарственные препараты, полученные из плазмы, в особенности концентраты факторов свертывания, стали причиной массированной передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатита C (ранее называемого гепатитом ни A, ни B), привело к крупным изменениям в процессах производства с внедрением специальных стадий инактивации или элиминации этих и других гемоконтактных вирусов. В 1990-х и начале 2000-х гг. в определенных лекарственных препаратах, полученных из плазмы, обнаруживались инфекционные безоболочечные вирусы. В связи с этим недавние усовершенствования процессов были направлены на дальнейшее сокращение содержания безоболочечных вирусов, таких как гепатит A (ВГA) и парвовирус B19 (B19V).

К мерам, принимаемым для предотвращения инфицирования, относятся отбор доноров, скрининг отдельных донаций и пулов плазмы на инфекционные маркеры известных вирусов и валидация процесса производства на предмет инактивации и элиминации вирусов. Начиная с 1990-х гг. меры, направленные на минимизацию контаминации исходной плазмы, были улучшены за счет совершенствования наборов для серологических тестов и использования технологии амплификации нуклеиновых кислот (ТАН) с целью обнаружения вирусной ДНК и РНК, тем самым сократив серонегативное окно, в течение которого, инфицированные донации не обнаруживаются.

Недавние случаи подтвержденной ятрогенной вариантной болезни Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ) вследствие переливания крови у человека в Соединенном Королевстве стали сильным подтверждением того, что вБКЯ передается при переливании крови. После выявления первых случаев вБКЯ в 1998 г. КМЛП ввел предупредительные меры по минимизации риска передачи инфекционности через лекарственные препараты, полученные из плазмы, которые постоянно пересматриваются и обновляются по мере необходимости.

В ЕС юридическое основание минимальных стандартов качества и безопасности исходного материала лекарственных препаратов, полученных из плазмы, создавалось параллельно с фармацевтическим законодательством, поэтому в фармацевтическую были заложены специальные нормы. В данном законодательстве была предусмотрена возможность централизованной сертификации мастер-файла плазмы.

В 2003 г. Европейский парламент и Совет приняли рамочную , «Устанавливающую стандарты качества и безопасности при сборе, испытании, обработке, хранении и дистрибуции крови и компонентов крови человека…», также известную как . Тем самым, начиная с 8 февраля 2005 г. , внесшая изменения в , устанавливает требования к сбору и испытаниям крови и компонентам крови человека, независимо от целей их применения. В развитие этой Комиссией были приняты технические Директивы , 2005/61/EC и 2005/62/EC. Кроме того, Советом Европы составлено «Руководство по приготовлению, применению и обеспечению качества компонентов крови», содержащее комплекс мер, направленных на обеспечение безопасности, эффективности и качества компонентов крови.

Настоящее руководство распространяется на:

лекарственные препараты, содержащих в качестве действующих веществ белки, полученные из плазмы;

исследуемые лекарственные препараты, содержащие в качестве действующих веществ белки, полученные из плазмы;

белки, полученные из плазмы, используемые в качестве вспомогательных веществ лекарственных препаратов, включая исследуемые лекарственные препараты;

белки, полученные из плазмы, используемые в качестве дополнительных веществ в медицинских изделиях.

2.Сфера применения

Лекарственные препараты, полученные из крови и плазмы человека, подпадают под определение пункта 10 статьи 1 : «Лекарственные препараты, основанные на компонентах крови, приготовленные промышленным способом государственными или частными организациями, к таким лекарственным препаратам, в частности, относятся альбумин, факторы свертывания и иммуноглобулины человеческого происхождения». Более того, фармацевтическое законодательство также применяется к плазме, приготовленной методом, включающим промышленный процесс (часть 1 статьи 2 ). Примером последней категории является плазма, обработанная растворителем-детергентом.

Многие части настоящего руководства также могут быть применимы к действующим веществам, выделенным из клеточных компонентов, таким как гемоглобин.

В соответствии с частями 1, 2 и 6 статьи 3 сфера применения не включает кровь и компоненты крови. Более того, она не охватывает лекарственные препараты, приготовленные в непромышленном масштабе для отдельных пациентов в соответствии с медицинским назначением, однако многие части, содержащиеся в настоящем документе, могут быть применимы к ним.Директиве 2001/83/ EC на вместе с соответствующими Директивами Комиссии , 2005/61/EC и 2005/62/EC, по существу, должна обеспечить выполнение минимальных стандартов качества и безопасности крови и компонентов крови в государствах-членах ЕС. Эти требования также распространяются, если применимо, на кровь/плазму и лекарственные препараты, полученные из плазмы, импортируемые из третьих стран.

Кроме того, законодательным требованием является подтверждение производителем постоянства качества серий лекарственного препарата, полученного из плазмы, перед выведением их на рынок. Кроме того, необходимо, насколько это позволяет сегодняшнее состояние техники, подтвердить отсутствие определенных вирусных контаминантов.

Стандарты Европейской фармакопеи в отношении лекарственных препаратов, полученных из плазмы, приведены в статье «Плазма человека для фракционирования» и частных статьях на лекарственные препараты, полученные из плазмы (Дополнения II и III).

Поскольку свободное движение товаров распространяется на все лекарственные препараты, государства-члены вправе применять более строгие требования к лекарственным препаратам, полученным из плазмы. Договор о функционировании ЕС (пункт «a» части 4 статьи 168 Раздела XIV) гласит, что государства-члены не могут быть ограничены в праве поддержания или введения более строгих защитных мер в части стандартов качества и безопасности крови и производных крови.

Уполномоченный орган вправе потребовать от ДРУ подавать образцы каждого нерасфасофанного лекарственного препарата или каждой серии лекарственного препарата в целях испытания государственной лабораторией перед выпуском ее на рынок (статья 114 по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Вводится взамен ФС 42-0091-02

Настоящая фармакопейная статья распространяется на плазму для фракционирования, представляющую собой жидкую часть крови человека, остающуюся после отделения клеточных элементов крови, заготовленной с антикоагулянтом. Плазму для фракционирования получают из цельной крови человека методами центрифугирования, афереза и др. Плазма человека для фракционирования не должна содержать антибактериальных и противогрибковых средств.

Плазма человека для фракционирования используется в качестве субстанции для производства препаратов крови человека.

Доноры

Для производства плазмы крови человека может быть использована плазма здоровых доноров, отобранных по результатам медицинского обследования, изучения медицинского анамнеза и лабораторного исследования крови в соответствии с требованиями действующих нормативных правовых актов.

Зарегистрированные данные должны обеспечить идентификацию и прослеживаемость донора, каждой единицы плазмы, включённой в пул, а также связанных с ними образцов для лабораторных исследований.

Индивидуальная единица плазмы

Индивидуальная единица плазмы подвергается обязательному тестированию на отсутствие поверхностного антигена вируса гепатита В, на антитела к вирусу гепатита С, антигены ВИЧ p24, антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, возбудителю сифилиса. Образцы плазмы с отрицательными результатами тестов иммуноферментного анализа объединяют в минипулы и подвергают исследованию на наличие нуклеиновых кислот вирусов иммунодефицита человека, вирусов гепатитов В и С. При положительных результатах тестов плазму таких доноров бракуют и уничтожают.

Плазма, предназначенная для выделения лабильных белков (факторов свёртывания крови), должна быть заморожена до температуры минус 25°С и ниже не позднее 24ч после донации.

Плазма, предназначенная для выделения стабильных белков (альбумин, иммуноглобулины), полученная аферезом, должна быть заморожена до температуры минус 20°С и ниже не позднее 24ч после донации, а полученная иными способами до температуры минус 20°С и ниже не позднее 72ч после донации.

Для заготовки крови и ее компонентов используют полимерные контейнеры одноразового применения, соответствующие установленным требованиям. Упаковка должна быть герметичной для исключения контаминации микроорганизмами.

Карантинизация

Индивидуальные единицы плазмы подвергаются карантинизации в соответствии с действующими нормативными правовыми актами. При выявлении у донора гемотрансмиссивных инфекций в период карантинизации или наличии в крови донора по истечении срока карантинизации специфических и неспецифических маркеров гемотрансмиссивных инфекций, замороженная плазма, заготовленная от донора, должна быть изолирована, подвергнута дезинфекции и утилизирована с обязательной регистрацией этой процедуры.

Перед формированием производственного пула (загрузки) индивидуальные единицы плазмы объединяют для проведения испытаний по показателям. При производстве препаратов крови производственный пул (загрузку) плазмы обязательно тестируют на антиген ВИЧ p24 и антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, на антитела к вирусу гепатита C, поверхностный антиген вируса гепатита B, возбудитель сифилиса методами иммуноферментного анализа и на наличие нуклеиновых кислот вирусов иммунодефицита человека, вирусов гепатитов В и С методом полимеразной цепной реакции.

Результаты тестирования производственного пула по вирусной безопасности плазмы должны быть отрицательными.

Количество объединяемых индивидуальных единиц плазмы указывают в фармакопейной статье.

ИСПЫТАНИЯ

Описание

В замороженном состоянии – плотная затвердевшая масса желтоватого цвета. До замораживания и после размораживания (оттаивания) – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от светло-жёлтого до зеленоватого цвета. Не допускается наличие мути и хлопьев.

Примечание

Оттаивание индивидуальных единиц плазмы проводят при температуре (35-37)°С в течение 15 мин.

Подлинность (видоспецифичность)

Подлинность плазмы для фракционирования подтверждают наличием только сывороточных белков крови человека. Испытание проводят с использованием сывороток против сывороточных белков крови человека, крупного рогатого скота, лошади и свиньи методом иммуноэлектрофореза в геле в соответствии с или методом иммунодиффузии в геле в соответствии с .

Гемпигменты

Оптическая плотность испытуемого раствора должна быть не более 0,25. Определение проводят в соответствии с ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях» в кюветах с толщиной слоя 10 мм при длине волны 403 нм относительно воды.

Примечание

Подготовка испытуемого образца. Испытуемый образец плазмы для фракционирования разводят 0,9 % раствором натрия хлорида в соотношении 1:4.

рН

От 6,5 до 7,5. Испытание проводят потенциометрическим методом в соответствии с , используя размороженную плазму.

Стерильность

Плазма должна быть стерильной. Испытание проводят в соответствии с . Метод определения указывают в фармакопейной статье.

Содержание белка

Не менее 5 %. Определение проводят подходящим методом в соответствии с .

Специфическая активность

В плазме человека для фракционирования, используемой для производства препаратов иммуноглобулина человека нормального, указывают количественное содержание антибактериальных антител (минимум против одного возбудителя) и противовирусных антител (минимум против одного возбудителя), например, содержание антиальфастафилолизина должно быть не менее 0,5 МЕ/мл; содержание противокоревых антител должно быть не менее 1:80. Определение проводят по методике(ам), указанной(ым) в нормативной документации (например, содержание противокоревых антител — в реакции пассивной гемагглютинации, содержание антиальфастафилолизина — в реакции нейтрализации гемолитических свойств стафилококкового альфа-токсина) с использованием стандартных образцов.

В плазме для фракционирования, используемой для производства препаратов иммуноглобулинов человека специфического и специального назначения, указывают количественное содержание специфических антител. Например, в плазме для фракционирования, используемой для производства иммуноглобулина человека антистафилококкового содержание антиальфастафилолизина должно быть не менее 3 МЕ/мл в плазме для фракционирования, используемой для производства иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита содержание антител против вируса клещевого энцефалита должно быть не менее 1:10; в плазме человека для фракционирования, используемой для производства иммуноглобулина человека против гепатита В содержание антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита В должно быть не менее 5 МЕ/мл и др. Определение проводят по методике(ам), указанной(ым) в нормативной документации с использованием стандартных образцов.

В плазме для фракционирования, используемой для производства препаратов факторов свертывания крови, проводят определение активности фактора VIII в соответствии с . Активность фактора VIII должна быть не менее 0,7 МЕ/мл. Испытание проводят в объединенной пробе, содержащей не менее 10 индивидуальных единиц плазмы.

Вирусная безопасность

Поверхностный антиген (HBsAg ) и нуклеиновая кислота вируса гепатита В

Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1, ВИЧ-2) и нуклеиновая кислота вируса иммунодефицита человека

Должны отсутствовать. Определение проводят иммуноферментным методом и методом полимеразной цепной реакции с коммерческими тест-системами, разрешенными к применению в РФ, в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциями.

Антитела к вирусу гепатита С и нуклеиновая кислота вируса гепатита С

Антитела к возбудителю сифилиса

Плазма не должна содержать антител к возбудителю сифилиса. Определение проводят иммунологическим методом в реакции микропреципитации с коммерческими диагностическими наборами или иммуноферментным методом с коммерческими тест-системами, разрешенными к применению в РФ, в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциями.

Упаковка и маркировка

Первичная упаковка (полимерные контейнеры одноразового применения) должна быть герметичной, обеспечивать сохранение заявленных свойств плазмы в течение регламентированного срока годности и разрешена к применению для упаковки лекарственных средств.

На этикетке упаковки указывают наименование и адрес организации донорства крови и ее компонентов, идентификационный номер донации, группу крови АВО и резус-фактор, дату донации, дату производства единицы плазмы (в случае, когда не совпадает с датой донации), дату окончания срока хранения, наименование и объем антикоагулянта и (или) добавочного раствора, наименование компонента крови, объем или массу крови либо компонентов крови, условия хранения, указание на дополнительную обработку (облучение, фильтрацию, инактивацию), надпись: «Антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В отсутствуют».

Хранение

Хранят при температуре минус 30°С и ниже.

Транспортирование

Осуществляется при температуре минус 25 о С и ниже в специальных рефрижераторах (камерах, модулях), оборудованных датчиками и регистрирующими температуру устройствами.