Промывание печени
МЕТОД детоксикации, или удаления "вредных" химических веществ из печени с помощью комбинации специально подобранных растений, энзимов, соков и масел. Способов "почистить" печень описывается великое множество - от простеньких домашних из подручных средств до навороченных за большие деньги. Некоторые рекомендуют сочетать промывку печени с голоданием. Пропагандисты заявляют: чистка печени выводит из органа лишние продукты распада, жиры и токсины, тем самым препятствуя развитию заболеваний, в том числе и рака. Научных доказательств того, что промывание печени так полезно, как обещают, нет. Некоторые компоненты растительных смесей, используемых для чистки печени, попросту вредны. Отказ от традиционного лечения в пользу промывания печени опасен серьезными последствиями для здоровья.
Сульфат гидразина
СУЛЬФАТ гидразина широко используется в промышленности (при очистке редких металлов, производстве ракетного топлива, антикоррозийных металлов и средств от насекомых). Некоторые предлагают применять сульфат гидразина в качестве альтернативного метода лечения симптомов запущенного рака. Они заявляют, что он приносит облегчение больным в состоянии крайнего истощения (кахексии), которое сопровождает развитие рака и некоторых других заболеваний, в том числе ВИЧ. При этом человек теряет аппетит, худеет и страдает от слабости. С кахексией знакома половина онкологических больных (особенно с запущенным раком легких, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта). По некоторым теориям, истощение от рака наступает из-за того, что злокачественная опухоль отбирает у организма ту энергию, которую прежде он использовал для нормальной жизнедеятельности. Те, кто продвигает сульфат гидразина в качестве лекарства от рака, утверждают, что он блокирует действие ключевых ферментов, запускающих этот процесс, и восстанавливает правильный кругооборот энергии, замедляя развитие кахексии.
Возможности сульфата гидразина в качестве лекарства от рака были изучены еще сто лет назад. Ученые пришли к противоречивым выводам. Одни обнаружили, что у подопытных зверюшек он тормозил рост опухолей. Другие написали в отчетах, что сульфат гидразина наносит ущерб ДНК и провоцирует развитие рака, а уже существующие опухоли заставляет расти еще быстрее. Хотя исследование препарата на людях не приветствуется, проведенные клинические испытания показали, что сульфат гидразина не привел к уменьшению опухолей и не увеличил продолжительность жизни пациентов.
Последнее исследование проводилось в 1994 году среди 636 больных запущенным раком легких, прямой кишки и лейкемией. Результаты не оставляют никаких надежд: ни одному из пациентов сульфат гидразина не принес пользы, зато у многих отметили ухудшение качества жизни и повреждения нервной системы. Пропагандисты сульфата гидразина тут же объявили, что результаты исследования сфальсифицированы, однако проверки это не подтвердили.
В США сульфат гидразина не разрешают давать онкологическим больным, в Канаде на него выписывают рецепт. Зато он широко используется в Европе и в России (под маркой сегидрин). Среди побочных эффектов препарата - тошнота, рвота, зуд, головокружение, нарушение координации движений, покалывание и/или окоченение рук и стоп.
УБИХИНОН (коэнзим Q10)
УБИХИНОН участвует в химических реакциях, обеспечивающих живые клетки энергией. Он вырабатывается в организме и содержится во многих продуктах (скумбрии, семге, сардинах, говядине, сое, арахисе, шпинате). Коэнзим Q10 считается антиоксидантом: он обладает способностью обезвреживать свободные радикалы, которые наносят ущерб здоровым клеткам. Считается, что нехватка коэнзима Q10 приводит к развитию болезни. Некоторые исследования показали, что в организме онкологических больных этого энзима не хватает. Пищевые добавки с коэнзимом Q10 продвигают на рынок в качестве лекарства от рака, заболеваний сердца, инсульта и иммунодефицитных состояний. Утверждается, что коэнзим Q10 способен уменьшить боль и потерю веса у раковых больных, защитить их от кардиотоксичного воздействия химиопрепаратов, например адриамицина, который может нарушить функцию миокарда.
Предварительные испытания в 70-х годах среди небольших групп пациентов подтвердили противораковый эффект этих добавок. Испытания Техасского университета показали, что из 43 больных раком молочной и предстательной железы те, кто получал добавку с коэнзимом Q10, витаминами и минералами, умирали значительно реже остальных. Среди 32 больных раком молочной железы с метастазами в лимфоузлы, включенных в другое исследование, все прожили по меньшей мере 2 года. Испытания доказали, что коэнзим Q10 защищает сердце от химиопрепаратов, однако уменьшение боли, потери веса и улучшение аппетита не подтвердились.
Несмотря на обнадеживающие результаты первых клинических испытаний, их было все же слишком мало, чтобы включить коэнзим Q10 в число лекарств от рака. Для этого нужны более серьезные и обширные исследования. Среди побочных действий коэнзима Q10: головная боль, изжога, усталость, диарея и кожные реакции. Если принимать его вместе с антикоагулянтами, это опасно продолжительным кровотечением. Высокие дозы препарата могут вызвать непроизвольные мышечные сокращения. Что будет, если принимать его долго, пока неизвестно.
Хелатотерапия
ХЕЛАТОТЕРАПИЯ - это внутривенные инъекции этилендиаминтетраацетиловой кислоты (дипривана ЭДТА), химического соединения, которое связывает тяжелые металлы (железо, свинец, ртуть, кадмий, цинк). "Альтернативщики" предлагают лечить им еще и массу заболеваний: ангину, гангрену, расстройства щитовидной железы, памяти, слуха и обоняния, рассеянный склероз, мышечную дистрофию, псориаз, высокий уровень холестерина, артриты, болезнь Альцгеймера и рак.
Раствор ЭДТА впервые изготовили в 1930-е годы в Германии. Сейчас хелатотерапия широко используется при отравлениях тяжелыми металлами. В 1950-е годы ученые предположили, что ЭДТА может выводить из организма кальций, который откладывается на стенках артерий, а значит, предупреждать и лечить сердечно-сосудистые заболевания. И сегодня десятки тысяч американцев-"сердечников" ежегодно проходят хелатотерапию. Однако, когда в 1993 году собрали результаты всех проводившихся в течение 37 лет испытаний и проанализировали их, то пришли к выводу, что хелатотерапия абсолютно бесполезна в лечении рака, заболеваний сердца и любых других медицинских проблем, за исключением отравлений тяжелыми металлами.
Хелатотерапия нефротоксична (вредна для почек), может вызвать нарушение сердечного ритма, флебит (воспаление вен), гипокальциемию, скомпрометировать иммунную систему и снизить выработку инсулина. Кроме того, хелатотерапия часто сопровождается введением больших доз витаминов и минералов, запускающих процессы, в результате которых образуются те самые опасные свободные радикалы, от которых этот метод призван избавлять. А вымывание цинка может привести к клеточным мутациям. Так что в действительности хелатотерапия не только не лечит, но повышает риск развития рака.
Энзимотерапия (ферментотерапия)
ЭНЗИМЫ (они же ферменты) стимулируют и ускоряют различные биологические реакции в организме. Некоторые энзимы, например аспарагиназа, используются в традиционной медицине, другие играют важную роль в генных исследованиях. При удаленной или больной поджелудочной железе ее ферменты дают больным, чтобы разрешить проблемы с пищеварением. Однако сторонники альтернативного лечения считают, что пищеварительные ферменты кроме своей прямой работы заодно выполняют много другой (укрепляют иммунную систему, помогают уничтожать вирусы, худеть) и разрушают защитный слой раковых клеток, позволяя лейкоцитам их распознать и атаковать. В ход идут энзимы, которые добывают из органов животных, чаще всего из поджелудочной железы.
Научно достоверных исследований, подтверждающих эффективность энзимов в лечении рака, не проводилось. Один эксперимент на десяти больных раком поджелудочной железы вроде бы показал, что большие дозы ферментов этого органа увеличивают продолжительность жизни неоперабельных больных. Зато выяснилось, что энзимы, независимо от источника, в конце концов распадаются на аминокислоты и в таком виде всасываются в пищеварительном тракте, не успевая даже добраться до цели.
Приведено с некоторыми сокращениями
В результате большого числа исследований, выполненных биохимиками, мы получили много данных о ферментативной активности различных типов опухолей. Эпидермис мыши занимает особое положение, поскольку активность некоторых ферментов в этой ткани крайне низка. Например, активность сукциндегидразы (Каррузерс и Солнцева, 1947) и аденилпирофосфатазы очень низка в эпидермисе, но очень высока в плоскоклеточном раке (Робертс и Каррузерс, 1948). Изучение содержания цитохрома с в эпидермисе и в раковой опухоли при помощи новой полярографической методики (Каррузерс, 1947) показало, что в раковой опухоли активность этого фермента ниже, чем в эпидермисе (Каррузерс и Солнцева, 1948).
В анаплазированном плоскоклеточном раке активность аргиназы в 6 раз превышает норму, а в высокодифференцированной опухоли того же типа активность этого фермента в 18 раз выше, чем в нормальном эпидермисе (Робертс, 1948; Робертс и Франкел, 1949). Активность цитохромоксидазы в нормальном эпидермисе ниже, чем в плоскоклеточном раке (Каррузерс и Солнцева, 1947). Активность перечисленных ферментов в раковой опухоли выше, чем в эпидермисе; показатели их активпости в изученных опухолях в общем такие же, как и в опухолях других типов.
Если при превращении эпидермиса в плоскоклеточный рак активность сукциндегидразы, цитохромоксидазы, апиразы и других ферментов увеличивается, то в опухолях печени и мышц их активность снижается (Шнейдер и Поттер, 1943; Гринстейн, 1947). Однако активность ферментов в этих опухолях не отличается значительно от их активпости в плоскоклеточном раке. В некоторых тканях, например в печени, определенные ферментные системы исчезают или инактивируются при возникновении гепатом (Гринстейн, 1947).
Примером служит цистеиндисульфураза, которая может содержаться в индуцированных гепатомах и сохраняется в первых генерациях при перевивке данных опухолей, но впоследствии совершенно не обнаруживается в трансплантируемых гепатомах. Это справедливо и в отношении механизма, осуществляющего синтез мочевины в печени, который утрачивается в трансплантатах гепатомы крыс, а также в отношении дегидропептидазы II; активность последнего фермента в первичной опухоли примерно в 2 раза, а в трансплантатах гепатомы в 16 раз меньше, чем в нормальной печени.
Вместе с тем активность некоторых других ферментов, например щелочной фосфатазы и дезоксирибонуклеодезаминазы, выше всего в трансплантатах крысиной гепатомы, ниже в первичной опухоли и ниже всего в нормальной печени. Приведенные примеры - их число можно было бы легко увеличить - ясно показывают, что активность каждого фермента зависит от его функции в той нормальной ткани, из которой возникает данное новообразование, и от того, что происходит с этой функцией при возникновении опухоли.
Другим важным моментом является то, что при превращении, скажем, ткани печени в гепатому сложная система, состоящая из многих частей с различными функциями, превращается в опухоль, которая обычно сходна лишь с одной из таких частей. Очевидно, при этом можно ожидать полного или почти полного исчезновения некоторых ферментных систем. До сих пор не обнаружено ни одного фермента, который был бы характерен только для растущих тканей - эмбриональных и опухолевых.
В общем изучение ферментного состава опухолей не привело к каким-либо крупным открытиям, однако оно показало, что активность многих ферментов в ряде опухолей значительно ниже, чем в соответствующих исходных тканях. Полное или почти полное исчезновение активности некоторых ферментов, по-видимому, связано с морфологическими нарушениями; повышенная активность других ферментов, вероятно, связана с ускорением клеточного деления и т. д. Гринштейн (1947) удачно суммировал результаты много численных исследований по энзимологии опухолей и пришел к следующим общим выводам:
1. В каждой нормальной ткани имеется характерная для нее совокупность ферментной активности.
2. Опухоли имеют те же ферменты, что и нормальные ткани. Исключение составляют те случаи, когда фермент связан с определенным компонентом ткани, который может исчезнуть при возникновении опухоли, в результате чего исчезает и фермент, как это имеет место, например, с цистеиндисульфуразой печени.
3. Пределы колебаний активности каждого фермента и содержания различных химических веществ, например витаминов (Гринстейн, 1947; Поллак и сотр., 1942) и свободных аминокислот (Робертс и Франкел, 1949), в различных опухолях значительно уже, чем в нормальных тканях. Это положение, по-видимому, остается верным независимо от места и метода индукции опухоли, а также от вида животного.
4. Состав ферментов у различных опухолей в основном сходен.
Последующие исследования также показали, что в опухолях имеются многие из ферментов, содержащихся в нормальных тканях. Например, по Веннеру и сотр. (1952), различные перевиваемые опухоли у мышей и крыс содержат ферменты цикла лимонной кислоты и близкие к ним. Лактикодегидраза, маликодегидраза, дегидраза изолимонной кислоты, фумараза и карбоксилаза щавелево уксусной кислоты и конденсирующий фермент содержатся в опухолях примерно в таких же количествах, как и в некоторых нормальных тканях. Активность аконитазы и дегидразы а-кетоглутаровой кислоты в опухолях ниже, чем в исследованных нормальных тканях. Вайнхауз и сотр. (1951) обнаружили, что различные перевиваемые опухоли способны окислять меченую глюкозу, молочную и пальмитиновую кислоты примерно с такой же скоростью, как и соответствующая группа нормальных тканей. Наконец, Ле Паж, Мейергоф и др. показали, что в опухолях происходит быстрое превращение глюкозы в молочную кислоту через фосфорилированные промежуточные соединения по схеме Эмбдена-Мейергофа (Поттер, 1951).
Биохимические различия клеточных фракций, выделенных из нормальной печеночной ткани крысы или мыши и из гепатомы, также были предметом исследования. В гепатоме, индуцированной 4-диметиламиноазобензолом, содержание дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и сухой вес ядерной фракции больше, чем в нормальной печени, что обусловлено в первую очередь увеличением числа ядер на единицу веса. Активность сукциндогидразы и цитохромоксидазы связана главным образом с митохондриями. Активность этих ферментов в мышиной и крысиной гепатомах примерно в 5 раз меньше, чем в печени тех же животных (Шнейдер и Ходжбум, 1950а).
В опухолях митохондрий примерно на 60% меньше, чем в печени. Активность аденилпирофосфатазы в перевиваемой мышиной гепатоме 98/15 на 60% меньше, чем в ткани печени. В печени мыши большая часть активности аденилпирофосфатазы обнаруживается в ядерной и митохондриальной фракциях, тогда как в гепатоме наибольшей активностью обладают ядерная и субмикроскопическая фракции (Шнейдер и сотр., 1950). В той же опухоли активность дифосфопиридиннуклеотид-цитохром-с-редуктазы обнаружена в митохондриях и субмикроскопических частицах. В печени этот фермент локализован главным образом в субмикроскопических частицах и лишь небольшая часть его обнаруживается в митохондриях. В гепатоме фермент сосредоточен в митохондриях и микросомах, однако общее содержание этого фермента больше, чем в печени. Наибольший интерес представляет тот факт, что активность дифосфопиридиннуклеотид-цитохром-с-редуктазы в гомогенате гепатомы и во всех ее фракциях оказалась выше, чем в соответствующих фракциях нормальной печени (Ходжбум и Шнейдер, 1950).
Гомогенаты, отмытые препараты митохондрий и надосадочные фракции перевиваемой мышиной гепатомы, гепатомы, индуцированной n-диметиламиноазобензолом, в эмбриональной печени мыши окисляют октановую и гексановую кислоты значительно слабее, чем соответствующие препараты печени нормальной мыши и крысы (Бейкер и Мейстер, 1950). Митохондрии нормальной мышиной печени содержат фермент, синтезирующий n-аминогиппуровую кислоту; в гомогенатах и в митохондриях гепатомы 98/15 интенсивность этого синтеза практически равна нулю (Килли и Шнейдер, 1950). Возможно, однако, что митохондрии опухоли не способны поддерживать концентрацию аденозинтрифосфата на уровне, необходимом для синтеза n-аминогиппуровой кислоты.
Веннер и сотр. (1951) недавно высказали предположение, что митохондрии различных опухолей не могут окислять пировиноградную кислоту и другие субстраты, так как они не способны связывать дифосфопиридиннуклеотид (ДПН). Например, митохондрии печени и почки способны окислять пировиноградную кислоту без добавления дифосфопиридиннуклеотида, тогда как для окисления данного субстрата митохондриями опухолей приходится добавлять большое количество этого нуклеотида (Веннер, Спиртс и Вайнхауз, 1951; Веннер и Вайнхауз, 1953). Авторы предполагают, что этот нуклеотид не связывается митохондриями опухолей и поэтому диффундирует из них во внутриклеточную жидкость. Поскольку этот кофермент участвует в процессах анаэробного и аэробного гликолиза, то такая диффузия может объяснить высокую интенсивность аэробного гликолиза опухоли.
При помощи нового полярографического метода определения ди- и три-фосфопиридиннуклеотидов Каррузерс и Солнцева (1953) определяли содержание этих нуклеотидов в клеточных частицах нормальных и злокачественных тканей. Эти нуклеотиды обнаружены во всех клеточных частицах нормальной печени, почки, мозга и селезенки; больше всего их в надосадочной жидкости, меньше - в ядрах и митохондриях и совсем мало в микросомах (Каррузерс и Солнцева, 1954а). В опухолях общее содержание этих нуклеотидов значительно меньше, чем в печени или почке, а в микросомной фракции они не были обнаружены даже в 24 г опухолевой ткани. Как и другие исследователи, Каррузерс и Солнцева установили, что содержание митохондрий в опухолях резко уменьшено, т. е. в гепатоме значительно меньше митохондрий, чем в нормальной печени. Однако при расчете на 1 г веса или на 1 г азота содержание ди- и трифосфопиридиннуклеотидов в митохондриях гепатомы оказалось лишь на 40% меньше, чем в тех же частицах нормальной печени. Следовательно, данные, полученные Веннером и Вайнхаузом, вероятно, можно объяснить тем, что в опухолях недостаточно митохондрий, но содержание пиридиннуклеотидов в опухолевых митохондриях лишь на 40% меньше, чем в нормальной печени. Надосадочная фракция опухолей очень богата этими нуклеотидами; поэтому добавление к ней небольшого количества пиридиннуклеотидов из митохондрий вряд ли может повлиять на гликолиз, как предполагали Веннер и Вэйнхауз.
Наибольший интерес представляет отсутствие ди- и трифосфопиридиннуклеотидов в микросомной фракции опухолей, так как эти вещества не были обнаружены полярографически ни в одной из исследованных опухолей (гепатома, рабдомиосаркома, плоскоклеточный рак), хотя для исследования было взято 5-24 г ткани. В настоящее время проводится работа по выделению этих нуклеотидов и определению их содержания в клеточных частицах нормальных и злокачественных тканей.
Для цитирования:
Охлобыстин А.В., Каленская Е.А. Применение пищеварительных ферментов при заболеваниях поджелудочной железы // РМЖ. 2012. №12. С. 615
Пищеварительные ферменты - одна из наиболее часто используемых в гастроэнтерологии групп препаратов. Ферменты активно применяют в гастроэнтерологических клиниках, эти препараты как безрецептурные широко используются населением. Основным показанием для использования ферментных средств является состояние нарушенного переваривания и всасывания пищевых веществ - синдром мальдигестии/мальабсорбции. Этот синдром имеет сложный патогенез и может развиваться под воздействием различных процессов на уровне секреции отдельных пищеварительных желез, внутрипросветного пищеварения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или всасывания.
Результатом возникших нарушений является недостаточное поступление в организм жиров, белков, углеводов, витаминов, железа и др., однако чаще всего преобладает недостаточность всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. Трофологическую недостаточность также усугубляет ограниченный прием пищи из-за болей в животе и диспептических нарушений. При проведении лабораторных исследований у таких больных выявляют низкий уровень микронутриентов, жирорастворимых витаминов, липопротеинов в крови, что сопряжено с риском развития осложнений (прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы) и повышенной смертностью (рис. 1).
Наиболее частыми причинами расстройств переваривания и всасывания пищи в практике гастроэнтеролога являются хронический гастрит с пониженной кислотообразующей функцией желудка, постгастрорезекционные расстройства, желчнокаменная болезнь и дискинезии желчевыводящих путей, экзокринная панкреатическая недостаточность. Несмотря на то, что синдром мальдигестии/мальабсорбции имеет сходные проявления при этих заболеваниях, его лечение имеет ряд особенностей, которые будут рассмотрены в данной статье.
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ) может быть связана с различными причинами: разрушением паренхимы органа (при хроническом панкреатите, муковисцидозе), обструкцией главного панкреатического протока (при опухоли ПЖ или фатерова соска), нарушением стимуляции панкреатической секреции (при целиакии) или избыточной инактивацией ферментов ПЖ (при синдроме Золлингера-Эллисона). Кроме того, оперативные вмешательства на ПЖ (панкреато-дуоденальная резекция) или соседних органах (резекция желудка) могут существенным образом изменять условия переваривания пищевых веществ, вызывая десинхронизацию поступления пищи и ферментов, нарушая нормальную регуляцию панкреатической секреции и снижая доступность пищевых веществ для переваривания ферментами. Тем не менее хронический панкреатит - это основная причина экзокринной недостаточности, которая у разных больных в разные сроки, но неизбежно приводит к снижению функции ПЖ. Скорость прогрессирования заболевания до внешнесекреторной недостаточности, безусловно, зависит от его тяжести. Однако имеет значение и этиология заболевания - секреция чаще нарушается при алкогольном, кальцифицирующем панкреатите, при выраженном расширении Вирсунгова протока. Через 12 лет от начала болезни клинически выраженная недостаточность появляется у большинства пациентов . После перенесенного острого панкреатита с некрозом ПЖ, резекции ПЖ, при раке головки ПЖ экзокринная недостаточность возникает более чем у 80% больных.
Ферментная терапия является одним из наиболее важных компонентов лечения заболеваний, которые сопровождаются мальдигестией/мальабсорбцией. В настоящее время мировая фармацевтическая промышленность выпускает большое количество ферментных препаратов, которые отличаются друг от друга как дозой содержащихся в них пищеварительных ферментов, так и различными добавками. Препараты ферментов выпускаются в различной форме - в виде таблеток, порошка или капсул.
Все ферментные препараты можно разделить на три большие группы: таблетированные препараты, содержащие панкреатин или пищеварительные ферменты растительного происхождения; препараты, в состав которых входят, помимо панкреатина, компоненты желчи, и препараты, выпускаемые в виде капсул, содержащих микрогранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Иногда в состав ферментных препаратов включают адсорбенты (симетикон или диметикон), которые уменьшают выраженность метеоризма. Показания к использованию полиферментных препаратов, а также основные схемы терапии ферментами и дифференциального применения разных лекарственных форм ферментных препаратов в гастроэнтерологической практике представлены в таблицах 1-3.
Препараты первой группы являются наиболее универсальным средством нормализации пищеварения в ЖКТ и могут использоваться в составе комплексной терапии при всех типах расстройств. Ферментные средства, содержащие чистый панкреатин, имеют в своем составе протеазы, амилазу, липазу. Они эффективны в качестве заместительной терапии, а также для угнетения внешнесекреторной функции ПЖ у больных с болевой формой хронического панкреатита. Ферментные препараты указанной группы не влияют на моторику ЖКТ, секрецию желчи, функцию желчевыводящих путей. К таким лекарственным средствам относится новый полиферментный препарат (выпускаемый фармацевтической фирмой KRKA, Словения) Панзинорм форте 20 000, одна таблетка которого содержит 20 000 ЕД липазы Ph. Eur., 12 000 ЕД амилазы и 900 ЕД протеазы.
Прием препарата Панзинорм форте 20 000 показан и при атрофическом дуодените разной этиологии, гипермоторной дискинезии двенадцатиперстной кишки (ДПК), дуоденостазе, в том числе и у больных с дуоденогастральным рефлюксом, так как отсутствие в препарате желчных кислот не вызывает дополнительного раздражающего и повреждающего воздействия на слизистую оболочку антрального отдела при забросе содержимого ДПК в желудок. Отсутствие в препарате желчных кислот делает возможным применение данного средства пациентами с диареей при синдроме раздраженного кишечника, избыточном бактериальном росте в толстой кишке.
Применение данного препарата возможно у больных сахарным диабетом (Панзинорм форте 20 000 не содержит сахара) и при аллергических реакциях на говяжий белок, особенно часто наблюдаемых у детей. Последняя особенность делает безопасным применение данного препарата в педиатрии.
Содержащие желчь препараты используют при состояниях, сопровождающихся снижением доступности пищевых веществ и нарушением солюбилизации жира. Эти препараты способствуют усилению продукции желчи и сока ПЖ и показаны больным с расстройствами желудочной секреции (гипо- и анацидный хронический гастрит, состояния после резекции желудка). Желчные кислоты повышают сократительную функцию желчного пузыря, что позволяет успешно применять эти препараты для лечения гипомоторной дискинезии (гипокинезии) желчевыводящих путей. Усиление моторики кишечника иногда может вызывать диарею. Препараты, содержащие желчь, следует с осторожностью применять больным хроническим гепатитом или циррозом печени (так как желчные кислоты по энтерогепатическому пути поступают в печень, где подвергаются метаболизму), а также при холестатических заболеваниях, язвенной болезни, воспалительных заболеваниях толстой кишки.
Ферментные препараты, в состав которых входят адсорбенты (симетикон или диметикон), более эффективно по сравнению с обычными ферментными средствами устраняют метеоризм. Во многих случаях это значительно повышает качество жизни больного при расстройствах переваривания или всасывания пищи. Эти препараты эффективны у пациентов, страдающих функциональными расстройствами пищеварения: например, синдромом неязвенной диспепсии, раздраженной толстой кишки.
Третья группа препаратов - капсулы, содержащие микротаблетки, мини-микросферы или микропеллеты панкреатина (Панзинорм 10 000). Они эффективны при нарушениях гидролиза пищевых веществ, при этом превышают по эффективности классические таблетки панкреатина. Особенность этих препаратов заключается в том, что содержащиеся в них ферменты высвобождаются только в щелочной среде тонкой кишки и таким образом избегают разрушения желудочным соком, что повышает эффективность заместительной терапии при синдроме мальабсорбции/мальдигестии. Так, при использовании препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, всасывание жиров выше в среднем на 20%, чем при применении обычного средства в такой же дозе. Однако в некоторых случаях преимущество препарата может становиться его недостатком: действие препарата нарушается при защелачивании среды в желудке (особенно у больных после хирургического вмешательства на желудке) и при закислении среды в ДПК. В этих случаях эффективность капсулированных ферментов может быть даже ниже, чем таблеток или порошка панкреатина.
Заместительная ферментная терапия при развитии экзокринной недостаточности ПЖ необходима при различных заболеваниях, когда наступает атрофия более чем 90% паренхимы органа (рис. 2), возникающая чаще всего на поздней стадии хронического панкреатита. Показаниями служат стеаторея (потеря жира с калом более 15 г/сут.), прогрессирующее похудание, диарея, диспепсические симптомы. Лечение внешнесекреторной недостаточности ПЖ до сих пор остается сложной задачей. В настоящее время наиболее устоявшимся можно считать проведение терапии по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя, купирование боли, заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью (витамины А, D, E, K и В), лечение эндокринных нарушений.
Современные исследования показывают, что пищеварительные панкреатические ферменты в традиционной таблетированной форме, такие как Панзинорм форте 20 000, обеспечивают купирование болей в период обострения . Попадание ферментов ПЖ (прежде всего трипсина) в ДПК разрушает рилизингпептиды секретина и холецистокинина (ХЦК) и вызывает уменьшение панкреатической секреции, обеспечивая функциональный покой органа. Недостатком микротаблетированных препаратов является то, что ферменты иногда не успевают активироваться в ДПК - основном месте выработки регуляторных пептидов ПЖ. Низкая активность протеаз в ДПК не позволяет прервать стимуляцию панкреатической секреции по механизму отрицательной обратной связи, не снижает давление в протоках и паренхиме ПЖ. Высокое интрапанкреатическое давление считается основным механизмом развития интенсивной боли при хроническом панкреатите, в связи с чем капсулированные ферменты рекомендуют в качестве заместительной терапии, а для купирования боли (особенно при внутрипротоковой гипертензии) - традиционные таблетки. Проведение адекватной ферментной терапии при обострении хронического панкреатита обычно позволяет добиться купирования болевого абдоминального и диспепсического синдромов за обычный период стационарного лечения (21 день).
Для снижения стимуляции ПЖ и внутрипротокового давления важно также подавление желудочного кислотообразования. В настоящее время для достижения эффективного и стабильного антисекреторного эффекта применяют ингибиторы протонной помпы. Среди наиболее эффективных препаратов этой группы, отличающихся быстрым и стабильным эффектом, а также хорошей переносимостью и минимумом побочных эффектов, можно выделить омепразол (Ультоп) и пантопразол (Нольпаза). Препараты назначают в зависимости от тяжести панкреатита по 20-60 мг 2 раза/сут.
Купирование боли при хроническом панкреатите - чрезвычайно сложная задача. В официальных рекомендациях Американской ассоциации гастроэнтерологов по ведению больных с болевой формой панкреатита помимо использования препаратов панкреатина и ингибиторов желудочной секреции существует даже пункт о возможном назначении таким пациентам наркотических препаратов для купирования боли. В целом подходы к лечению панкреатита с доминирующей болью в животе аналогичны методам лечения боли при раке ПЖ - вплоть до применения операций по денервации органа. К сожалению, в этой связи эффективность многих лекарственных препаратов оказывается недостаточной для достижения отчетливого эффекта. Результаты рандомизированных контролируемых исследований не могут доказать эффективность многих средств, традиционно используемых для лечения болевого панкреатита. Это касается прежде всего ингибиторов протеаз: все проводившиеся исследования показали, что эти препараты не облегчают боль и улучшают течение острого или хронического панкреатита по сравнению с плацебо. Весьма противоречивы результаты применения октреотида при хроническом панкреатите . В то же время опубликованный недавно Кокрейновский обзор показал достоверное улучшение качества жизни у пациентов с панкреатической болью в животе .
По сведениям, полученным G. Farkas, T. Takacs и соавт. (1999), назначение больным после резекции ПЖ капсул панкреатина в дозе 25 000 ЕД 3 раза/сут. в течение 10 дней не привело к изменению функции ПЖ по данным эластазного теста по сравнению с приемом плацебо . Тем не менее проводимая терапия позволила эффективно устранить симптомы мальдигестии, стабилизировать вес тела (в группе сравнения - похудание на 3,5 кг за то же время) и улучшить результаты крахмального теста на 35%.
Выбор препарата для лечения тяжелой мальдигестии/мальабсорбции должен основываться на следующих показателях:
. высокое содержание липазы в препарате (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь);
. наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин быстро теряют активность в кислой среде: липаза - при рН <4, трипсин - при рН <3; до попадания препарата в ДПК может разрушаться до 92% липазы);
. маленький размер гранул, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация из желудка препарата происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм);
. быстрое высвобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;
. отсутствие желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции ПЖ, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того, высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).
Для коррекции нарушенного полостного пищеварения может быть успешно использован препарат Панзинорм 10 000, в капсулах которого содержатся микропеллеты панкреатина размером менее 2 мм. Отличительная черта препарата - высокое содержание ферментов, в первую очередь липазы - 10 000 ЕД в одной капсуле, что является наряду с наличием кислотоустойчивой оболочки обязательным требованием, предъявляемым к современным ферментным средствам для проведения заместительной терапии, так как при внешнесекреторной недостаточности ПЖ прежде всего нарушается переваривание жиров.
Отсутствие в препарате компонентов желчи, гидрохлоридов аминокислот, говяжьего белка делает возможным назначение данного препарата в первую очередь пациентам с обострением хронического панкреатита и тяжелой патологией печени (гепатиты, циррозы), с выраженным дуоденитом, сопровождающимся желудочной гиперсекрецией, т.е. в тех случаях, когда присутствие желчных кислот крайне нежелательно. Помимо того, отсутствие желчных кислот и оптимальное соотношение панкреатических ферментов делает возможным его назначение для длительной заместительной терапии у больных с разными степенями внешнесекреторной недостаточности.
Панзинорм 10 000 соответствует основным требованиям, предъявляемым к ферментным средствам, предназначенным для лечения больных с патологией ПЖ, особенно с хроническим панкреатитом:
- препарат не снижает рН желудка, не требует дополнительного назначения антисекреторных средств или антацидов;
- быстро активизируется в начальных отделах тонкой кишки;
- не стимулирует панкреатическую и билиарную секрецию;
- не вызывает диарею.
Лечение панкреатической внешнесекреторной недостаточности с помощью препарата Панзинорм 10 000 направлено на ликвидацию нарушений переваривания жиров, белков и углеводов с целью профилактики развития мальдигестии, а в дальнейшем и синдрома мальабсорбции у пациентов с тяжелой хронической патологией ПЖ.
По оценкам исследователей, у больных с экзокринной недостаточностью ПЖ может всасываться более 50% жира, поступающего с пищей, в отсутствие регистрируемой активности панкреатической липазы. Показано, что у больных тяжелым панкреатитом со стеатореей при приеме 100 г жира с пищей 20-50 г жира может всасываться без заместительной ферментной терапии. По данным C.K. Abrams, M. Hamosh и соавт. (1987) , у больных с панкреатической экзокринной недостаточностью непанкреатические липазы дают более 90% общей липолитической активности на уровне дуоденоеюнального перехода, тогда как у здоровых - 7%. Это наблюдение отчасти может объяснять, почему некоторые больные не нуждаются в заместительной ферментной терапии после операции тотальной панкреатэктомии.
Недавно опубликованные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали статистически достоверное снижение стеатореи, частоты стула и нормализацию его консистенции на фоне приема энтеросолюбильных панкреатических ферментов по данным теста со смешанными триглицеридами и количественного определения жира в кале у 49 больных хроническим панкреатитом . Несмотря на назначение современных препаратов, примерно у половины пациентов не удается нормализовать переваривание жира. Это может быть связано с неточной диагностикой, недостаточным соблюдением пациентом назначенной схемы терапии, низкой дозой препаратов, закислением среды в тонкой кишке и появлением синдрома избыточного бактериального роста (рис. 3).
Больному следует избегать одновременного употребления пищи, богатой клетчаткой, и приема антацидов, поскольку это снижает активность ферментов. Основным компонентом ферментного препарата, определяющим эффективность терапии расстройств пищеварения, является липаза. В то же время протеазы и прежде всего трипсин являются главными ингибиторами липазы, поэтому для купирования стеатореи не следует стремиться к значительному повышению протеолитической активности химуса. Нередко высокая доза ферментов, поступающих в желудок, не обеспечивает желаемого результата: основная составляющая ферментных препаратов - липаза быстро теряет активность в кислой среде, поэтому перед тем, как препарат попадет в ДПК, может разрушиться большая часть (более 90%) липазы. Поэтому эффективность ферментной терапии может быть повышена назначением антисекреторных средств.
Потребление жира следует ограничивать только в отдельных случаях - по строгим показаниям. Важно назначать дробное питание - около 10 раз в сутки, избегать трудноперевариваемой пищи. Среднецепочечные триглицериды, которые напрямую всасываются в слизистой оболочке тонкой кишки, могут быть полезны как источник калорий для пациентов при похудании с целью снижения тяжести стеатореи при недостаточном ответе на ферментную заместительную терапию.
Адекватная терапия синдрома мальдигестии/мальабсорбции требует использования высоких доз ферментных препаратов в капсулированной форме. Режим дозирования препарата следующий: по 1-4 капсулы ферментного препарата (10-40 000 ЕД липазы) при основных приемах пищи и 1 капсула (таблетка) при приеме небольшого количества пищи. Важно индивидуально подобрать оптимальную суточную дозу ферментного средства. Клинические признаки экзокринной недостаточности, т.е. признаки нарушения переваривания и всасывания жира: маслянистый, зловонный стул большого объема, вздутие живота могут отсутствовать и у больных, принимающих недостаточную дозу ферментных препаратов, только лишь потому, что они соблюдают строгую диету с употреблением минимального количества жира. Поэтому для оценки адекватности назначенной дозы ферментных препаратов клиницист должен ориентироваться на проявления не столько экзокринной недостаточности ПЖ, сколько трофологической недостаточности.
Из лабораторных методов диагностики на фоне ферментной терапии можно проводить эластазный тест, поскольку таким методом определяется только человеческая эластаза. Проводимая терапия не влияет на его результаты, что позволяет использовать его для динамического наблюдения за больным с поражением ПЖ. Следующий уровень - достигнутый уровень переваривания и всасывания жира можно оценить с помощью радиоизотопного (13С) теста со смешанными триглицеридами. Его чувствительность для диагностики панкреатической мальдигестии/мальабсорбции превышает 90%, он неинвазивен и хорошо переносится больными, однако тест дорог и сложен в применении, в основном из-за нестабильности субстрата - меченых жиров. В настоящее время в большинстве клиник России он недоступен. Другой метод оценки переваривания и всасывания жира - количественное определение жира в кале по Ван де Крамеру (которое можно считать «золотым стандартом») также не используется вследствие своей трудоемкости как для больного, так и для персонала лаборатории.
Поэтому контроль эффективности терапии основывается прежде всего на показателях трофологического статуса, в первую очередь увеличении массы тела или, по крайней мере, прекращении похудания, а также окружности мышц плеча, толщины кожной складки над трицепсом, показателей дефицита жирорастворимых витаминов.
На фоне длительного приема пищеварительных ферментов в высокой дозе, прежде всего у больных муковисцидозом, описано возникновение различных побочных эффектов, таких как болезненные ощущения в ротовой полости, раздражение кожи в перианальной области, дискомфорт в животе, гиперурикемия, аллергические реакции на свиной белок, нарушение всасывания фолиевой кислоты (вследствие образования комплексов) (рис. 4). Тем не менее эти эффекты не опасны, не требуют отмены терапии и не всегда - уменьшения дозы.
Заключение
Как абдоминальная панкреатическая боль, так и экзокринная панкреатическая недостаточность требуют назначения пищеварительных ферментов, антисекреторных препаратов и спазмолитиков. Для купирования боли можно использовать таблетированные формы панкреатина, в то время как заместительная терапия требует обязательного назначения ферментов в капсулированной форме. Адекватная заместительная терапия должна обеспечивать полное купирование симптомов и нормализацию трофологического статуса. Панкреатические ферменты в виде микрочастиц, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, являются препаратами выбора. Индивидуальный подбор терапии следует проводить исходя из объективных показателей трофологического статуса больного.
Литература
1. Геллер Л.И., Пашко М.М., Обухова Г.Г. Экзокринные и эндокринные панкреатические нарушения при хроническом панкреатите // Сов. мед. 1989. № 8. C. 4-7.
2. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике // Клин. фарм. и тер. 1998. № 1.С. 17-20.
3. Lankisch P.G., Buchler M., Mossner J., Muller-Lissner S. A primer of pancreatitis // Springer, 1997.
4. Abrams C.K., Hamosh M., Lee T.C., Ansher A.F., Collen M.J., Lewis J.H., Benjamin S.B., Hamosh P. Gastric lipase: localization in the human stomach // Gastroenterol. 1988. Vol. 95. P. 1460-1464.
5. Abrams C.K., Hamosh M., Dutta S.K., Hubbard V.S., Hamosh P. Role of nonpancreatic lipolytic activity in exocrine pancreatic insufficiency // Gastroenterol. 1987. Vol. 92. P. 125-129.
6. Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis. In: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management / Mark Feldman, Bruce F. Scharschmidt, Marvin H. Sleisenger-6th ed. W.B. Saunders company, 1998.
7. Braga M., Cristallo M., De Franchis R., Mangiagalli A., Agape D., Primignani M., Di Carlo V. Correction of malnutrition and maldigestion with enzyme supplementation in patients with surgical suppression of exocrine pancreatic function // Surg. Gynecol. Obstet. 1988. Vol. 167, Dec. No. 6. P. 485-492.
8. Creutzfeldt W., Kern E., Kummerle F., Schumacher J. Die radikale Entfernung der Bauchspeicheldruse beim Menschen - Indikationen, Ergebnisse, Folgeerscheinungen. // In: Heilmeyer L, Schoen R, de Rudder B (eds) Ergebnisse der Inneren Medizin. - Springer, Berlin-Gottingen-Heidelberg, 1961. Vol. 16. P. 79-124.
9. DiMagno EP. Future aspects of enzyme replacement therapy. In Lankisch (Ed.) Pancreatic enzymes in health and disease. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1991. Р. 209-214.
10. DiMagno E.P. Patterns of human exocrine pancreatic secretion and fate of human pancreatic enzymes during aboral transit. In Lankisch (Ed.) Pacreatic enzymes in health and disease. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1991. Р. 1-10.
11. Misiewicz J.J., Pounder R.E., Venables C.W. eds. Diseases of the gut and pancreas. Blackwell scientific publication. 1994. Vol. 1.
12. Farkas G., Takacs T., Baradnay G., Szasz Z. Effect of pancreatin replacement on pancreatic function in the postoperative period after pancreatic surgery // Orv. Hetil. 1999. Dec 5. Vol. 140. No. 49. P. 2751-2754.
13. Halm U., Loser C., Lohr M., Katschinski M., Mossner J. A doubleblind, randomized, multicentre, crossover study to prove equivalence of pancreatin minimicrospheres versus microspheres in exocrine pancreatic insufficiency // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. No. 7. P. 951-957.
14. Lankisch P.G., Banks P.A. Pancreatitis. Springer-Verlag: Berlin, Heidelberg, 1998. P. 377.
15. Opekun A.R.Jr., Sutton F.M.Jr., Graham D.Y. Lack of doseresponse with Pancrease MT for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, Oct. Vol. 11. No. 5. P. 981-986.
16. Paris J.C. A Multicentre Double-Blind Placebo-Controlled Study of the Effect of a Pancreatic Enzyme Formulation (Panzytrat® 25 000) on Impaired Lipid In Adults with Chronic Pancreatitis // Drug Invest. 1993. Vol. 5 (4). Р. 229-237.
17. Riley S.A., Marsh M.N. Maldigestion and malabsorption. In: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management / Mark Feldman, Bruce F. Scharschmidt, Marvin H. Sleisenger-6th ed. W.B.Saunders company, 1998.
18. Roberts I.M. Enzyme therapy for malabsorbtion in exocrine pancreatic insufficiency // Pancreas. 1989. Vol. 4. Р. 496-503.
19. Sarles H., Pastor J., Pauli A.M., Barthelemy M. Determination of pancreatic function. A statistical analysis conducted in normal subjects and in patients with proven chronic pancreatitis (duodenal intubation, glucose tolerance test, determination of fat content in the stools, sweat test) // Gastroenterol. 1963. Vol. 99. P. 279-300.
20. Stead R.J., Skypala I., Hodson M.E. Treatment of steatorrhoea in cystic fibrosis: a comparison of enteric-coated microspheres of pancreatin versus nonenteric-coated pancreatin and adjuvant cimetidine // Aliment. Pharmacol. Ther. 1988, Dec. Vol. 2. No. 6. P. 471-482.
21. Suzuki A., Mizumoto A., Rerknimitr R. et al. Effect of bacterial or porcine lipase with low- or highfat diets on nutrient absorption in pancreaticinsufficient dogs // Gastroenterol. 1999, Feb. Vol. 116. No. 2. P. 431-437.
22. Ventrucci M., Gullo L., Costa P.L., Bolondi L., Caletti G.C., Corcioni E., Nestico V. Relation between pancreatic lipase and steatorrhoea in pancreatic disease // Ital. J. Gastroenterol. 1980. Vol. 12. P. 76-78.
23. Isaksson G., Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis // Dig Dis Sci. 1983. Vol. 28. Р. 97-102.
24. Halgreen H., Pedersen N.T., Worning H. Symptomatic effect of pancreatic enzyme therapy in patients with chronic pancreatitis // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21. Р. 104-108.
25. Mossner J., Secknus R., Meyer J., Niederau C., Adler G. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo-controlled multicenter trial // Digestion. 1992. Vol. 53. Р. 54-66.
26. Van Hoozen C.M., Peeke P.G., Taubeneck M., Frey C.F., Halsted C.H. Efficacy of enzyme supplementation after surgery for chronic pancreatitis // Pancreas. 1997. Vol. 14. Р. 174-180.
27. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы микрогранулированными панкреатическими ферментными препа-ратами у больных муковисцидозом детей // Вопросы современной педиатрии. 2002. Т.1. № 5. С. 74-78.
28. Маев И.В., Самсонов А.А. Панзинорм форте-Н - эффективное средство для адекватной терапии синдрома мальдигестии/мальабсорбции // Consilium Medicum. Гастро-энтерология. 2005. Том 07. № 1.
29. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Коррекция нарушений пищеварения ферментными препаратами поджелудочной железы // РМЖ. 2005. Т. 7. № 1. С. 13-17.
30. Warshaw A.L., Banks P.A., Fernandez-Del C.C. AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. Р. 765-776.
31. Malfertheiner P., Mayer D., Buchler M., Dominguez-Munoz J.E., Schiefer B., Ditschuneit H. Treatment of pain in chronic pancreatitis by inhibition of pancreatic secretion with octreotide // Gut. 1995. Vol. 36. Р. 450-454.
32. Van Esch A.A.J., Wilder-Smith O.H.G., Jansen J.B.M.J., van Goor H., Drenth J.P.H. Pharmacological management of pain in chronic pancreatitis // Digestive and Liver Disease. 2006. Vol. 38. Р. 518-526.
33. Shafiq N., Rana S., Bhasin D. et al. Pancreatic enzymes for chronic pancreatitis // Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7. Vol. (4). CD006302. Review.
34. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., Iglesias- Rey M., Figueiras A., Vilarino-Insua M. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, threeway crossover study // Aliment Pharmacol Ther. 2005 Apr 15. Vol. 21(8). Р. 993-1000.
35. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., Iglesias-Rey M., VilarinoInsua M. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts // Gut. 2006 Jul. Vol. 55 (7). Р. 1056-1057.
36. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., VilarinoInsua M., Iglesias-Rey M. 13C-mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Apr. Vol. 5 (4). Р. 484-488.
37. Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy? // JOP. 2010 Mar 5. Vol. 11 (2). Р. 158-162.
38. Dominguez-Munoz J.E. Pancreatic enzyme replacement therapy for pancreatic exocrine insufficiency: when is it indicated, what is the goal and how to do it? // Adv Med Sci. 2011 Jun 1. Vol. 56 (1). Р. 1-5.
39. Dominguez-Munoz J.E. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency // Curr Gastroenterol Rep. 2007 Apr. Vol. 9 (2). Р. 116-122.
40. Isaksson G., Lundquist I., Ihse I. Effect of dietary fiber on pancreatic enzyme activity in vitro // Gastroenterology. 1982 May. Vol. 82 (5 Pt 1). Р. 918-924.
41. Montalto G., Soresi M., Carroccio A., Scafidi E., Barbagallo C.M., Ippolito S., Notarbartolo A. Lipoproteins and chronic pancreatitis // Pancreas. 1994 Jan. Vol. 9 (1). Р. 137-138.
Наш опыт терапии злокачественных опухолей протеолитическими ферментами ограничивается применением ферментной смеси Wobe-Mugos*, которая была разработана нами специально для этой цели и оказалась оптимальной. Мы не знаем, в какой степени эффективными могут быть другие ферментные препараты, имеющиеся в США, и в каких дозах их нужно было бы применять; изучение этого вопроса представляется нам весьма желательным. Несомненно, лучше всего, если бы одна из крупных американских фармацевтических фирм как можно скорее обеспечила продажу у нас препарата Wobe-Mugos после разрешения на его использование в США: этот препарат оказался необычайно эффективным при широком испытании его в других странах на многих тысячах раковых больных.
Общие указания . Наиболее эффективно местное применение препарата, так как в этом случае на злокачественную ткань могут воздействовать гораздо большие концентрации ферментов, чем при общем лечении. Протеолитические ферменты даже в самой высокой концентрации нетоксичны для нормальных тканей. Местно их можно применять путем инъекций в опухоль или в окружающую область, путем вливания в полости плевры или брюшины и в мочевой пузырь, а также в виде клизм (при раке прямой или толстой кишки), влагалищных шариков и мазей (при опухолях кожи). При общем применении значительная часть вводимых ферментов инактивируется ингибиторами в крови и тканях, не говоря уже о разбавлении их большим объемом крови, так что терапевтический эффект может быть достигнут только при очень высоких дозах.
Местное применение очень больших доз имеет своей целью быстрое разрушение (лизис) одной или нескольких опухолей; для полного лизиса опухоли часто бывает достаточно 1-5 инъекций (вливаний), т. е. введения 1000-5000 мг препарата. Если продукты лизиса не выводятся наружу, их следует удалять с помощью пункций.
Целью общей терапии может быть разрушение опухолей, но оно достигается только при длительном введении очень больших доз; другая важная цель - профилактика метастазов и рецидивов; кроме того, общую терапию можно применять для уменьшения побочных эффектов облучения, для детоксикации продуктов распада опухоли и для повышения эффективности других средств, например облучения, цитостатических препаратов или витамина А. В то же время ферменты значительно уменьшают наклонность к тромбозам и оказывают общеукрепляющее действие. В претерминальной или терминальной стадии общая терапия большими дозами часто приводит к заметному улучшению состояния больного: существенно снижается потребность в болеутоляющих препаратах, смерть в большинстве случаев наступает без мучительной агонии.
2663 0
Изменения ферментов, играющих важнейшую роль в метаболизме злокачественных клеток, привлекли внимание исследователей еще в 20-30-х годах и послужили началом использования их в клинической онкологии как опухолевых маркеров, которые можно разделить на две подгруппы.
Первую образуют ферменты, характерные для развивающихся эмбриональных тканей. Их биологическая функция у взрослых не выяснена.
Сюда относятся тканевый полипептидный антиген, тимидинкиназа, нейронспецифическая енолаза.
Их уровень, как правило, повышается при состояниях с выраженной пролиферацией и низкой дифференцировкой клеток, что используется для определения прогноза и стадии опухоли.
Вторая представлена ферментами с установленной биологической функцией во взрослом организме (например, лактатдегидрогеназа, кислая фосфатаза простаты). Они является высокоспецифичными для дифференцированных опухолей, и поэтому применяются для определения локализации первичной опухоли, а также для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей.
Альдолаза
Один из наиболее изученных гликолитических ферментов, обнаруживается в основном в цитоплазме клетки. Исследования активности альдолазы и ее изоферментов в сыворотке крови показали значимость ее в прогнозе, раннем выявлении рецидивов и метастазов и наблюдении за эффективностью терапии у больных раком легкого, яичников и других локализаций.Подчеркивается особая важность исследования активности альдолазы в сочетании с некоторыми ферментами в целях ранней диагностики метастазов в печень . Следует отметить, что повышение активности альдолазы в сыворотке крови не является специфичным для рака и наблюдается также при неопухолевых заболеваниях печени, в частности при гепатитах.
Лактатдегидрогеназа
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) - важнейший цитоплазматический цинксодержащий фермент углеводного обмена (обратимо катализирует окисление лактата в пируват), получивший широкое признание в клинической энзимологии. В 50-60-х годах XX века было обнаружено увеличение общей активности ЛДГ в сыворотке крови онкологических больных и ткани злокачественных опухолей.Повышенная активность лактатдегидрогеназа в сыворотке крови больных злокачественными лимфомами и гемобластозами наблюдается в 40-70%. Однако недостаточно высокие чувствительность и специфичность ограничивают применение фермента в целях диагностики.
Поэтому ЛДГ-тест чаще всего используется для оценки активности опухолевого процесса, эффективности терапии и/или как фактор прогноза. Это объясняется зависимостью уровня увеличения активности лактатдегидрогеназа от массы опухолевых клеток, его продуцирующих, и вторичного повреждения тканей и органов в результате инфильтрации опухолью.
Кроме того, в настоящее время оценка общей активности ЛДГ получила признание при мониторировании рака яичника, нейробластомы, меланомы.
Нейронспецифическая енолаза
Нейронспецифическая енолаза (НСЕ) - изофермент цитоплазматического гликопитического фермента енолазы.Биологический период полужизни - 2 дня. НСЕ синтезируется в нейронах и нейроэндокринных клетках, что дало основание для использования НСЕ как маркера злокачественных нейроэндокринных (медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, семинома и рак почки) и нейроэктодермальных (нейробластома, медуллобластома, ретинобластома) опухолей.
Мониторинг уровня НСЕ в крови этих больных проводится с целью оценки эффективности лечения и раннего выявления рецидивов и метастазов, а при нейробластоме НСЕ служит надежным прогностическим фактором: чем выше исходный уровень фермента, тем меньше продолжительность жизни больного. НСЕ - наиболее значимый (после стадии процесса) прогностический фактор выживаемости больных мелкоклеточным раком легких.
У преобладающего (84%) большинства больных в случае ремиссии уровень маркера нормализуется. НСЕ также может быть повышена при доброкачественных опухолях нейроэктодермального происхождения, опухолях печени, пневмонии, травмах головного мозга, почечной недостаточности, септическом шоке.
Tu М2-РК - опухолевая пируваткиназа типа М2 - особый тип фермента гликолиза, обеспечивающего синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в тканях с низким содержанием. Его принципиальным отличием от других маркеров является отражение особенностей метаболизма опухолевых клеток вне зависимости от локализации опухоли.
Поэтому уровень Tu М2-РК повышается при многих солидных раках, а также при мастопатии, бактериальных инфекциях, ревматизме, диабетической ретино- и нефропатии. Tu М2-РК имеет сравнительно высокую чувствительность (до 80%) и специфичность (до 90%) прежде всего при раке почки, что позволяет использовать его для мониторинга таких больных с целью оценки эффективности лечения и доклинического выявления рецидива.
Поскольку существует корреляционная связь между концентрациями Tu М2-РК у онкологических больных и стадией опухолевого процесса, маркер можно применять для уточнения его распространенности.
Креатинкиназа
Креатинкиназа (КК) - фермент, участвующий в энергетическом обмене и поддерживающий оптимальную концентрацию АТФ и аденозиндифосфат (АДф) в клетке. У 40% онкологических больных уровень КК в сыворотке крови повышен, что рассматривается как маркер плохого прогноза заболевания. Чаще всего КК выявляется в сыворотке крови больных с опухолями желудочно-кишечного тракта (чувствительность 50-75%)Щелочная фосфатаза
Щелочная фосфатаза (ЩФ) - мембранно-связанный фермент, катализирует гидролиз фосфорных эфиров. ЩФ представляет собой семейство ферментов, отличительным свойством которых является органная специфичность. Синтез изоферментов щелочной фосфатазы кодируется тремя структурными генами.Наиболее распространен ген, кодирующий синтез костного, печеночного и почечного изоферментов и ген плацентарной ЩФ.
Костная щелочная фосфатаза синтезируется остеобластами, ее уровень в сыворотке крови коррелирует с остеобластической активностью. Активность костной ЩФ в сыворотке крови повышается при остеогенной саркоме, остеобластных костных метастазах рака молочной (20-65%) и предстательной железы (75-85%) и наблюдается за 3-6 мес до клинических проявлений метастазов. При остеогенных саркомах костная щелочная фосфатаза - надежный маркер в мониторинге и определении прогноза после хирургического лечения.
Печеночная ЩФ - вырабатывается гепатоцитами. Повышенная активность печеночной фосфатазы, как индуцируемого опухолевого маркера, наблюдается при метастатических и первичных опухолях печени (70-90%); при механической желтухе, вызванной опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны (100%).
Плацентарная щелочная фосфатаза продуцируется клетками микроворсин синцитиотрофобласта. При неопухолевых заболеваниях обнаруживается в сыворотке крови в 2%, при злокачественных опухолях разных локализаций - в 14-20% случаев.
Наиболее часто выявляется при раке яичников (33-79%) и яичка. В частности, при семиноме яичка чувствительность теста от 50 до 100%, специфичность - 80-84%, что используется для мониторинга после радикального лечения.
-Глутамилтрансфераза
-Глутамилтрансфераза (-ГТ) - гликопротеин - катализирует реакцию переноса -глутамипьных групп с глутатиона на аминокислоты и пептиды, гидролиз глутатиона. Уровень активности -ГТ - чувствительный индикатор заболеваний печени - повышен при первичном раке печени и метастазах в печень (75-100%).Гликозилтрансферазы - группа мембрано-свяэанных ферментов - обеспечивают синтез гликопипидов и гликопротеидов, играют роль в регуляции клеточного деления и образовании поверхностных антигенов. Ферменты используются как весьма информативный маркер сыворотки крови (чувствительность 90%, специфичность 70%) при мониторинге больных раком яичников.
Bone TRAP представляет собой изоформу кислой фосфатазы - фермента, секретируемого остеокластами в процессе резорбции кости. Уровень Bone TRAP повышается при различных заболеваниях, связанных с усиленной резорбцией костной ткани: прогрессирующее метастатическое поражение костей, костная локализация миеломы, а также при остеопорозе, болезни Педжета, гиперпаратиреозе, почечной остеодистрофии.
В отличие от других маркеров, сывороточный уровень Bone TRAP не зависит от состояния функции почек и печени Bone TRAP применяется как маркер для доклинического выявления костных метастазов при раке молочной железы (РМЖ) , рак предстательной железы (РПЖ) , миеломе.
Увеличение сывороточного уровня Bone TRAP при развитии костных метастазов начинается за 2-6 мес до их сцинтиграфического подтверждения. Bone TRAP используют также для мониторинга антирезорбтивной терапии (гормонозаместительной, селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, бисфосфонатами) при доброкачественных костных процессах и объективной оценки эффекта противоопухолевой терапии костных метастазов.
-Амилаза
Относится к гликозидгидролазам, катализирует гидролиз крахмала до мальтозы и мальтотриозы. Вырабатывается в основном клетками поджелудочной (П-амилаза - панкреатическая изоамилаза) и слюнных желез (С-амилаза - слюнная изоамилаза), в меньшей степени - печени, секретируется в кровь, легко фильтруется почечными клубочками и таким образом попадает в мочу.Для сыворотки крови здорового человека характерно наличие обоих изоферментов с преобладанием С-амипазы, тогда как П-тип -амилазы доминирует в моче. Данные об увеличении общей активности -амилазы в сыворотке крови и моче в целях дифференциальной диагностики заболеваний поджелудочной железы используется в клинической практике с 1916 г.
Однако повышение активности -амилазы в сыворотке крови может наблюдаться не только при панкреатитах, но и при заболеваниях слюнных желез, в частности при паротитах, патологии гепатобилиарной системы, тяжелых формах диабета, перитонитах, шоке и т.д.
Впервые факт увеличения активности -амилазы в сыворотке крови онкологического больного был установлен в 1951 г. Наиболее часто гиперамилаземия наблюдается при раке легкого (преимущественно при аденокарциноме), а также при раке яичников, предстательной железы, почки и остеогенной саркоме.
Однако -амилаза и ее изоферменты в качестве