) и функции поджелудочной железы. Кроме того, нередко у больных встречаются печеночная и почечная недостаточность, а также нарушения работы желез внутренней секреции.
Синдром Пирсона относится к группе митохондриальных заболеваний . Это означает, что его появление связано с «поломкой» в ДНК – но не в тех молекулах ДНК, которые содержатся в хромосомах в ядре клетки и являются основными носителями наследственной информации, а в тех небольших молекулах ДНК, которые содержатся в митохондриях – особых структурах, являющихся «энергетическими фабриками» клеток.
Частота встречаемости
Синдром Пирсона – очень редкое заболевание. В России диагностированы лишь единичные случаи. В мире на данный момент описано менее 100 случаев синдрома Пирсона.
Синдром Пирсона относится к генетически обусловленным болезням. Однако наследование митохондриальных заболеваний отличается от наследования заболеваний, вызванных «обычными» хромосомными дефектами. Митохондриальная ДНК передается детям только от матери; при этом для проявления болезни необходимо, чтобы число доставшихся ребенку дефектных молекул митохондриальной ДНК было достаточно велико – а это число зависит от множества случайных факторов. Поэтому при синдроме Пирсона генетическое консультирование затруднено. В одной и той же семье могут родиться и клинически здоровые, и больные дети.
Признаки и симптомы
Многие проявления синдрома Пирсона связаны с неспособностью костного мозга больных производить нормальные клетки крови . Так, характерной чертой болезни является сидеробластная анемия . Это значит, что в предшественниках эритроцитов нарушено использование железа для синтеза гемоглобина , и возникают сидеробласты – клетки, где под микроскопом видны гранулы «неиспользованного» железа, расположенные обычно в виде кольца вокруг ядра клетки.
Анемия у таких больных не поддается терапии препаратами железа и витаминами, поэтому бывают необходимы переливания донорских эритроцитов . Нередко наблюдается также низкий уровень тромбоцитов (проявляющийся повышенной склонностью к кровотечениям и образованию синяков) и лейкоцитов (низкая сопротивляемость инфекциям).
Вторая важная черта синдрома Пирсона – недостаточная выработка ферментов поджелудочной железы. В результате пища плохо усваивается, возникает хронический понос. Довольно часто наблюдаются также печеночная недостаточность, проблемы с почками, иногда – нарушения выработки гормонов.
Первые проявления болезни возникают в раннем возрасте, иногда даже с самого рождения. Дети медленно растут и недостаточно набирают вес, плохо развиваются, страдают от постоянного поноса, у них увеличена печень. Время от времени у них случаются метаболические кризы с эпизодами рвоты, сонливости и т.п. Периодически наблюдаются также тяжелые симптомы, связанные с ацидозом, то есть слишком высокой кислотностью крови; при этом страдают многие системы организма, включая желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему, сердце, мышцы, органы дыхания.
Диагностика
При диагностике синдрома Пирсона принимают во внимание как клинические проявления, так и результаты лабораторных исследований. При исследованиях обнаруживается анемия с присутствием значительного количества кольцевых сидеробластов и определенные изменения в клетках костного мозга . Для изучения состояния поджелудочной железы могут использоваться измерения концентрации ее ферментов в сыворотке крови и другие анализы. Измеряется уровень молочной кислоты в сыворотке крови, так как при синдроме Пирсона ее обмен нарушен. Применяются и другие методы исследования.
Разумеется, прямую информацию о наличии синдрома Пирсона можно было бы получить путем генетического анализа митохондриальной ДНК. К сожалению, не всегда этот анализ дает надежные результаты, так как митохондриальная ДНК существует в различных вариантах (это называется гетероплазмией) не только в пределах организма, но даже внутри одной клетки.
Лечение
Специфического лечения синдрома Пирсона не существует. Однако в ряде случаев можно облегчить состояние пациентов и продлить им жизнь.
Из-за анемии больным нужны переливания компонентов крови . Недостаточность поджелудочной железы требует приема панкреатических ферментов. Поскольку у больных нарушен обмен веществ, им бывает необходима инфузионная терапия для коррекции водно-электролитного баланса. Кроме того, так как при синдроме Пирсона обычно наблюдается повышенная кислотность крови, больные получают терапию бикарбонатом натрия или дихлорацетатом. Для купирования инфекционных осложнений используются антибиотики.
Трансплантация костного мозга теоретически может привести к нормализации показателей крови. Но, к сожалению, она не снимает прочие проблемы, возникающие при синдроме Пирсона. Кроме того, при нарушениях, развившихся в результате синдрома Пирсона, сама по себе процедура трансплантации сопряжена с повышенным риском и почти никогда не применяется.
Прогноз
Большинство больных синдромом Пирсона умирает в первые 2-3 года жизни, несмотря на поддерживающее лечение. Однако немногочисленные пациенты проживают более долгую жизнь, причем иногда анемия прекращается сама собой. У таких больных могут развиться признаки синдрома Кернса-Сейра – особой разновидности митохондриальных болезней, которая характеризуется мышечными и другими нарушениями.
Одно из тяжелых наследственных заболеваний - это синдром Пирсона. Синдром, спровоцированый множественными нарушениями в митохондриальной ДНК.
Для установления диагноза проводится множество серьезных анализов. И обследуется не только ребенок, но и вся семья.
Митохондриальный синдром Пирсона. Симптомы
Что за заболевание - синдром Пирсона? В чем его опасность? Болезнь относится к группе синдромов, которые связаны с митохондриальными мутациями. То есть мутациями отдельной, очень важной органеллы в клетке.
Заболевание дебютирует сразу после рождения малыша. Происходит разрушение костного мозга; при данном синдроме все поврежденные митохондрии находятся именно в этой части скелета. Проявляются следующие симптомы:
- Сидеробластная анемия - нарушение кроветворения, вследствие чего ребенок крайне бледен.
- Сахарный диабет (инсулинозависимый).
- Панцитопения - нарушение развития ростков костного мозга.
- Возможны проявления энцефалопатии, если затронуты ткани мозга.
- Вялость и постоянная сонливость.
Описан синдром Пирсона в 1979 году. Сейчас подтверждено, что сахарный диабет возникает из-за грубых нарушений работы поджелудочной. Из-за этой же причины ребенок часто ипытывает проблемы с пищеварением - поносы и чрезмерные отрыгивания. Известно также, что способ передачи синдрома - спорадический.
Какие нужны анализы для подтверждения синдрома?
Для установления у ребенка диагноза "синдром Пирсона" обследование семьи проводится таким образом.
- Сдаются общие анализы крови, нужно установить анемию (малокровие).
- Проверяется генеалогия.
- Проводится в лаборатории генетический анализ клеток каждого члена семьи. В первую очередь - матери, поскольку синдром передается от нее. Анализ генов проводится с помощью прямого секвенирования.
- Обязательно проверят у ребенка сахар крови, поскольку повышенный сахар может свидетельствовать о наличии синдрома Пирсона, связанного с делециями митохондрий.
- Важно сделать пункцию костного мозга, чтобы обнаружить вакуолизацию клеток. Это прямое подтверждение синдрома.
У новорожденных такой анализ берут из пятки. Пункция пяточной кости считается наиболее безопасной. После получения материала его сразу относят в лабораторию для обнаружения аномалий развития.
Прогнозы
Это заболевание неизлечимое, и в первые 2 года есть большой риск летального исхода. Но если часто проводить ребенку гемотрансфузии, то он нормально доживет до подросткового возраста. Однако синдром Пирсона может трансформироваться в другой митохондриальный синдром - Кернса - Сейра. У ребенка появится прогрессирующая слабость мышц - миопатия и, возможно, другие симптомы. Но он будет жить.
Данные типы мутаций мтДНК обычно возникают de novo в соматических клетках на ранней стадии эмбриогенеза и приводят к манифестации спорадических случаев митохондриальных болезней. Наследование этих мутаций невозможно, поскольку, как предполагается, ооциты с крупными перестройками мтДНК не способны дать начало развитию эмбриона . Типичным неврологическим проявлением делеций/дупликаций мтДНК является прогрессирующая наружная офтальмоплегия, которая может входить в структуру сложных мультисистемных синдромов. Наиболее изученным из них является синдром Кернса-Сейра.
Это заболевание характеризуется развитием на 1 -2-м десятилетии жизни прогрессирующей наружной офтальмоплегии (птоз, ограничение движений глазных яблок, иногда двоение) в сочетании с пигментной дегенерацией сетчатки, атриовентрикуляртюй блокадой сердца, миопатией, атаксией, нейросенсорной глухотой, эндокринными расстройствами. При развернутой клинической картине большинство больных погибают от патологии сердца через 10-20 лет от начала заболевания. Нередко в клинике могут наблюдаться те или иные редуцированные варианты синдрома Кернса-Сейра.
При лабораторных исследованиях обычно выявляется повышение уровня белка в спинномозговой жидкости, лактат-ацидоз, феномен «рваных красных волокон» в мышечных биоптатах. Около 80% больных с синдромом Кернса-Сейра имеют те или иные делеции митохондриалыюго генома протяженностью от 2 до 10,4 кб, причем 30-40% из них имеют идентичную делецию 4977 нуклеотидов, захватывающую сегмент мтДНК от гена АТФазы 8 до гена ND 5 (рис. 68а) .
Описаны более редкие случаи, когда при тех или иных вариантах синдрома Кернса-Сейра у больных выявлялись дупликации или точковые мутации мтДНК . Все описанные мутации являются гетероплазмическими, и различные уровни гетероплазмии в разных тканях-мишенях обусловливают значительный полиморфизм клинических проявлений болезни.
Ярким примером указанного полиморфизма является синдром Пирсона - злокачественная младенческая форма поражения костного мозга с панцитопенией, обусловленная теми же крупными делениями мтДНК, что и синдром Кернса-Сейра. Основное молекулярное различие между данными заболеваниями заключается в том, что при синдроме Кернса-Сейра содержание мутатной мтДНК в мышцах достигает 80% против 5% в кроветворных клетках, тогда как у больных с синдромом Пирсона наблюдаются обратные соотношения .
Более того, с возрастом пропорция мутантной мтДНК в мышечной ткани повышается, а в клетках костного мозга, напротив, снижается вследствие интенсивной митотической сегрегации в сторону нормальных стволовых клеток.
С клинической точки зрения драматизм ситуации заключается в том, что больные с синдромом Пирсона, у которых в детстве ценой множественных трансфузий удалось компенсировать фатальный дефект кроветворения, фактически обречены спустя 10-15 лет заболеть другим тяжелейшим и некурабельным митоходриальным недугом - синдромом Кернса-Сейра.
3834 0
Синдром Пирсона
Врождённая сидеробластная анемия с экзокринной недостаточностью ПЖ была впервые описана Н.А. Pearson в 1979 г. Учёные более десятилетия наблюдали 4 детей, у которых отмечали рефрактерную сидеробластную анемию, вакуолизацию клеток предшественников костного мозга, экзокрипную панкреатическую недостаточность. Явные отличия по картине крови и изменениям в костном мозге от синдрома Швахмана позволили авторам выделить этот синдром в отдельную форму, которую по мере появления всё более новых случаев синдрома стали называть синдромом Пирсона.Лишь десятилетием позже удалось определить, что в основе синдрома лежит генетический дефект, который проявляется множественными делениями и дупликациями митохондриальной ДНК, при этом следует отметить, что семейный анамнез у больных с синдромом Пирсона, как правило, не отягощен, что предполагает спорадичность мутации.
Существуют лишь единичные случаи, когда одну и ту же делению выявляли у ребёнка, страдающего синдромом Пирсона и у матери, страдающей офтальмоплегией, что возможно свидетельствует о более широком фенотипическом проявлении синдрома Пирсона, чем это принято до сих пор считать.
Изменение структуры митохондриальной ДНК при синдроме Пирсона отмечают не только в костном мозге и ациноцитах, но и в других органах — почках, сердце, печени, скелетных мышцах. При этом согласно ряду описаний, частота регистрируемых изменений структуры митохондриальной ДНК колеблется в пределах 50—95%. Гистологически поражение печени характеризуется накоплением железа в гепатопитах; поражение почек — вакуолизацией эпителия почечных канальцев, склерозом клубочков, проксимальной тубулопатией, развитием множественных кортикальных кист. Развитие фиброза в отдельных случаях наблюдают и в сердечной мышце, что клинически проявляется сердечной недостаточностью, как правило, левожелудочковой.
В ряде случаев прижизненная диагностика изменений митохондриальной ДНК может не давать положительных результатов. В то же время картина периферической крови весьма специфична: отмечают тяжёлую макроцитарную анемию с пейтропенией и тромбопитопенией. Эффекта от применения цианокобаламина, препаратов железа не наблюдают. С целью коррекции анемии большинство больных получают заместительную трансфузионную терапию.
Картина костного мозга представлена уменьшенным цитозом, вакуолизированными эритро- и миелобластами, кольцевидными сидеробластами. Имеются единичные описания, в которых типичная гематологическая картина появлялась только на 2-м году жизни, в то время как ранее доминировал синдром экзокринной панкреатической недостаточности.
Для данного синдрома характерно прогрессирующее увеличение делеций митохондриальной ДНК в течение жизни, при этом отмечена определённая динамика увеличения со временем частоты возникновения делеций, что, возможно, и определяет прогрессирующее течение болезни и спектр клинических проявлений заболевания.
В основе экзокринной недостаточности ПЖ при этом синдроме лежит врождённый дефицит секреции панкреатических амилазы, липазы и бикарбонатов. Морфологически структура ПЖ представлена атрофированной ацинарной тканью и фиброзными изменениями. При выраженных структурных изменениях ПЖ отмечают инсулино-потребный сахарный диабет, в том числе и в неонатальном периоде. Следует отметить, что есть единичные сообщения, свидетельствующие о возможности отсутствия клинически выраженной панкреатической недостаточности в первые месяцы и годы жизни, однако в большинстве случаев отмечают стеаторею, диарею и лактоацидоз.
Прогноз заболевания неблагоприятный, у большинства пациентов наблюдают замедление физического, в том числе внутриутробного развития, и больные погибают в течение первых месяцев или лет жизни, редко доживая до подросткового возраста. Характер и тяжесть течения заболевания могут определяться числом и локализацией делений ДНК, а также темпами их появления с возрастом.
Синдром Кларка-Хэдвилда
Синдром Кларка—Хэдвилда — панкреатический инфантилизм, характеризующийся атрофией ПЖ и гепатомегалией. Проявляется задержкой роста и развития на фоне выраженной стеатореи. Атрофию регистрируют по данным УЗИ и КТ. В копрограмме присутствуют признаки выраженной панкреатической недостаточности, резко снижена, или не определяется фекальная эластаза 1.Синдром Андерсена
Синдром Андерсена связан с генетически детерминированным дефицитом амилотрансглюкозидазы. Синдром клинически напоминает муковисцидоз, но протекает значительно тяжелее, как правило, заканчиваясь летальным исходом в первые 5—6 лет жизни. Клинически характеризуется гепатомегалией, прогрессирующей атрофией ПЖ, стеатореей, гиповитаминозами, анемией, бронхоэктазами, эозинофилией, глюкозурией, отставанием в физическом развитии и отёчно-асцитическим синдромом.Маев И.В., Кучерявый Ю.А.