Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы) применяют при иммунодефицитных состояниях, хронических вяло текущих инфекциях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.

Иммунодефицит – это нарушение структуры и функции какого-либо звена целостной иммунной системы, потеря организмом способности сопротивляться любым инфекциям и восстанавливать нарушения своих органов. Кроме того, при иммунодефиците замедляется или вообще останавливается процесс обновления организма. В основе наследственно обусловленного иммунодефицитного состояния (первичной иммунологической недостаточности ) лежат генетически обусловленные дефекты клеток иммунной системы. В то же время приобретенный иммунодефицит (вторичная иммунологическая недостаточность ) является результатом воздействия факторов внешней среды на клетки иммунной системы. К наиболее полно изученным факторам приобретенного иммунодефицита относятся облучение, фармакологические средства и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) человека, вызванный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Классификация иммуностимуляторов.

1. Синтетические: ЛЕВАМИЗОЛ (декарис), ДИБАЗОЛ, ПОЛИОКСИДОНИЙ.

2. Эндогенные и их синтетические аналоги:

• Препараты тимуса, красного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: ТИМАЛИН, ТИМОГЕН, ТАКТИВИН, ИМУНОФАН, МИЕЛОПИД, СПЛЕНИН.
• Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (ИНТРАГЛОБИН).
• Интерфероны: человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (ГАММАФЕРОН, ИМУКИН).

3. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги: ПРОДИГИОЗАН, РИБОМУНИЛ, ИМУДОН, ЛИКОПИД.

4. Препараты растительного происхождения.

1. Синтетические препараты.

ЛЕВАМИЗОЛ является производным имидазола, используется как противоглистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антигены.

ПОЛИОКСИДОНИЙ - синтетическое водорастворимое полимерное соединение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действием, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях.

ДИБАЗОЛ.Иммуностимулирующая активность связана с пролиферацией зрелых Т - и В-лимфоцитов.

2.Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги.

2.1. ТИМАЛИНи ТАКТИВИН представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Препараты восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфоцитов и реакции клеточного иммунитета, усиливают фагоцитоз.

Показания к применению препаратов: комплексная терапия заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета – острые и хронические гнойные и воспалительные процессы, ожоговая болезнь (совокупность нарушений функций различных органов и систем, возникающих вследствие обширных ожогов), трофические язвы, угнетение кроветворения и иммунитета после лучевой и химиотерапии.

МИЕЛОПИД получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В - и Т-клеток. Миелопид применяют в комплексной терапии инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях.

ИМУНОФАНпредставляет собой синтетический гексапептид. Препарат стимулирует образование интерлейкина-2, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и иммуноглобулинов. Применяется при лечении иммунодефицитных состояний.

2.2. Иммуноглобулины .

Иммуноглобулины – это совершенно уникальный класс иммунных молекул, нейтрализующих большинство инфекционных возбудителей и токсинов в нашем организме. Принципиальной особенностью иммуноглобулинов является их абсолютная специфичность. Это значит, что для нейтрализации каждого вида бактерий, вирусов и токсинов в организме вырабатываются свои собственные и неповторимые по структуре иммуноглобулины. Иммуноглобулинами (гамма-глобулинами) называют очищенные и концентрированные препараты фракции сывороточных белков, содержащие высокие титры антител. Важным условием эффективного использования сывороток и гамма-глобулинов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний является как можно более раннее их назначение с момента заболевания или заражения.

2.3. Интерфероны.

Это видоспецифические белки, вырабатываемые клетками позвоночных животных в ответ на действие вызывающих агентов. Препараты интерферонов классифицируют по типу активного компонента на альфа, бета и гамма, по способу получения на:

a) природные: ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА, ИНТЕРФЕРОН БЕТА;

b) рекомбинантные: ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а, ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b, ИНТЕРФЕРОН БЕТА-lb.

Интерфероны оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. Как противовирусные средства препараты интерферона наиболее активны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально), простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гениталиях, опоясывающего лишая (местно в виде мази), острого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель).

При ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного интерферона нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболевания более чем в 50% случаев.

3 . Препараты микробного происхождения и их аналоги.

Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой:

Очищенные бактериальные лизаты (БРОНХОМУНАЛ, ИМУДОН);

Бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фракциями (РИБОМУНИЛ);

Липополисахаридные комплексы (ПРОДИГИОЗАН);

Фракции мембран бактериальных клеток (ЛИКОПИД).

БРОНХОМУНАЛ и ИМУДОН представляют собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Препараты стимулируют гуморальный и клеточный иммунитет. Повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), естественных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей. Применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, резистентных к терапии антибиотиками.

РИБОМУНИЛ является комплексом из наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Входящие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в организме образование специфических антител к этим возбудителям. Рибомунил применяется при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония) и ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ангина и др.).

ПРОДИГИОЗАН представляет собой высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Вас. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преимущественно стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гуморальных факторов иммунитета – интерферонов, лизоцима, особенно при местном назначении в ингаляциях. Применяют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности: при хронических воспалительных процессах, в послеоперационном периоде, при лечении антибиотиками хронических заболеваний, при вяло заживающих ранах, лучевой терапии.

ЛИКОПИД по химической структуре является аналогом продукта микробного происхождения - полусинтетическим дипептидом - основным структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Оказывает иммуномодулирующий эффект.

4. Препараты растительного происхождения.

ИММУНАЛ и другие препараты ЭХИНАЦЕИ. Иммунал является стимулятором неспецифического иммунитета. Входящий в состав Иммунала сок эхинацеи пурпурной содержит активные вещества полисахаридной природы, которые стимулируют костномозговое кроветворение, а также повышают активность фагоцитов. Показания: профилактика простудных заболеваний и гриппа; ослабление функционального состояния иммунной системы, вызванное различными факторами (воздействие ультрафиолетовых лучей, химиотерапевтических препаратов); длительная терапия антибиотиками; хронические воспалительные заболевания. Также применяют настойки и экстракты эхинацеи, сок и сироп.

Побочные эффекты иммуностимуляторов:

Иммуномодуляторы синтетического происхождения – аллергические реакции, болезненность в месте инъекций (для инъекционных препаратов)

Препараты тимуса – аллергические реакции; препараты костного мозга – боль в месте введения, головокружение, тошнота, повышение температуры тела.

Иммуноглобулины – аллергические реакции, повышение или понижение артериального давления, повышение температуры тела, тошнота и др. При медленной инфузии многие пациенты хорошо переносят данные препараты.

Интерфероны имеют различные по выраженности и частоте нежелательные лекарственные реакции, которые могут разниться в зависимости от препарата. В целом интерфероны (инъекционные формы) переносятся не всеми хорошо и могут сопровождаться гриппоподобным синдромом, аллергическими реакциями и др.

Бактериальные иммуномодуляторы – аллергические реакции, тошнота, диарея.

Растительные иммуномодуляторы – аллергические реакции (отек Квинке), кожная сыпь, бронхоспазм, снижение артериального давления.

Противопоказания для иммуностимуляторов

Аутоиммунные заболевания, например, ревматоидный артрит;
- болезни крови;
- аллергия;
- бронхиальная астма;
- беременность;
- возраст до 12 лет.

IV. Закрепление.

1. Какова основная функция иммунной системы человека?

2. Что такое аллергия?

3. Какие различают виды аллергических реакций?

4. Как классифицируют антиаллергические препараты?

5. Каково преимущественное применение препаратов I поколения? II поколения? III поколения?

6. Какие препараты относят к стабилизаторам мембран тучных клеток?

7. Для чего применяют стабилизаторы мембран тучных клеток?

8. Каковы основные побочные эффекты антиаллергических средств?

9. Каковы меры помощи при анафилактическом шоке?

10. Какие средства называют иммунотропными?

11. Как их классифицируют?

12. Каковы показания к применению иммунодепрессантов?

13. Как классифицируют иммуностимуляторы?

14. Каковы показания к применению представителей каждой подгруппы?

15. Назовите побочные эффекты применения иммуностимуляторов и противопоказания к их применению.

V. Подведение итогов.

Преподаватель делает обобщение темы, дает оценку деятельности студентов, делает выводы, достигнуты ли цели занятия.

VI. Задание на дом.

Понятие об иммуномодуляторах . Иммунная система человека и высших животных выполняет важную функцию по сохранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путём распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы как эндогенно возникающих (клетки, изменённые вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки и т.д.), так и экзогенно проникающих (прежде всего микробы). Эта функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врождённого и приобретённого (или адаптивного) иммунитета. К первым относятся нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, NK - и Т- NK -лимфоциты; ко вторым - Т- и В-клетки, которые ответственны за клеточный и гуморальный иммунный ответ соответственно. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются заболевания иммунитета: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные процессы (последние не рассматриваются в данной главе), лечение которых осуществляется с помощью комплекса методов иммунотерапии, одним из которых является применение иммунотропных лекарственных препаратов.

Иммунотропные лекарственные препараты это препараты, у которых лечебный эффект связан с их преимущественным (или селективным ) действием на иммунную систему человека. Различают три основных группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты .

Иммуномодуляторы - это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: эти лекарственные средства понижают повышенные и повышают пониженные показатели иммунитета. В соответствии с названием иммуностимуляторы - это такие лекарственные препараты, которые преимущественно усиливают иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений . Иммунодепрессанты - это лекарственные препараты, подавляющие иммунный ответ. В данном разделе анализируются только те лекарственные средства, которые обладают способностью восстанавливать иммунитет (иммуномодуляторы и иммуностимуляторы), анализ их классификации, фармакологического действия и принципов их клинического применения.

Классификация иммуномодуляторов . В 1996 нами была предложена классификация иммуномодуляторов, по которой все препараты этой группы делились на три группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые . В известной степени эта классификация совпадала с таковой J . Hadden . В настоящее время, сохраняя этот принцип классификации, мы выделяем 7 основных групп лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами (табл.1). В известной степени эта классификация так же, как и предыдущая, базируется на основных принципах функционирования иммунной системы. Главными активаторами врождённого и индукторами приобретённого иммунитета в организме человека и высших животных являются антигены микробных клеток, с которых и начались поиски, изучение и создание иммунотропных препаратов (экзогенные препараты). Формирование иммунного ответа происходит под контролем ряда иммунорегуляторных молекул. Поэтому другим направлением в разработке иммунотропных лекарственных препаратов явился поиск, выделение и изучение комплекса тех веществ и молекул, которые синтезируются в организме при развитии иммунного ответа и которые осуществляют его регуляцию (эндогенные препараты).

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разделить на три поколения. Первым препаратом, разрешённым в начале 50-х годов в США и странах Европы к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать как факторы врождённого, так и приобретённого иммунитета. В то время главной задачей в применении БЦЖ как иммуностимулятора была активация противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных заболеваний . Решить эту задачу с помощью БЦЖ не удалось. Исключением является рак мочевого пузыря, при котором внутрипузырное введение БЦЖ даёт выраженный клинический эффект. К микробным препаратам первого поколения можно также отнести такие лекарственные средства как пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Они достаточно широко применялись в клинической практике для стимуляции противобактериального иммунитета. В настоящее время пирогенал и продигиозан из-за их высокой пирогенности и других побочных эффектов применяются редко.

К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты (бронхо-мунал*, бронхо-ваксом*, ИРС-19*, имудон*) и рибосомы (рибомунил*) бактерий, относящихся в основном к возбудителям респираторных инфекций: Kl . pneumoniae , Str . pneumoniae , Str . pyogenes , H . influezae и др. (* здесь и далее импортные препараты, разрешённые к медицинскому применению в России). Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). Для усиления иммуностимулирующего эффекта одним из компонентов рибомунила является пептидогликан клеточной стенки Kl . pneumoniae . Применение экстрактов бактерий и грибов в качестве иммуностимуляторов разрешено к медицинскому применению и в ряде стран Западной Европы и в Японии: например, пицибанил - экстракт Str . pyogenes , биостим* - экстракт из Kl . pneumoniae , крестин и лентинан - полисахариды грибов.

При изучении различных клеточных компонентов БЦЖ было установлено, что наибольшим иммуностимулирующим эффектом обладал мурамил дипептид (МДП), минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. В силу высокой пирогенности МДП не нашёл применения в клинике. Но в России и за рубежом были синтезированы его аналоги, сохраняющие иммуностимулирующие свойства, но не обладающие пирогенной активностью. Таким препаратом является ликопид, который можно отнести к микробным препаратам третьего поколения. Он состоит из естественного дисахарида: глюкозаминилмурамила, и присоединенному к нему синтетического дипептида: L -аланил- D -изоглютамина. Такие структуры находятся в составе пептидогликана всех известных грам-положительных и грам-отрицательных бактерий. Препараты мурамилпептидного ряда разрабатываются и в ряде зарубежных стран. В Японии разрешён к медицинскому применению ромуртид, представляющий собой МДП, к которому через аминокислоту лизин присоединена стеариновая кислота. Основное назначение ромуртида - это восстановление лейкопоэза и иммунитета после радио- и химиотерапии у раковых больных .

Иммуномодуляторы эндогенного происхождения можно условно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Как известно, центральными органами иммунитета является тимус и костный мозг, регулирующие развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно. Группа российских учёных под руководством академика Р.В.Петрова использовали эти органы для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания лекарственных препаратов, восстанавливающих клеточный и гуморальный иммунитет. Толчком к созданию подобных препаратов стало открытие нового класса биологически активных соединений - пептидных гормонов тимуса, к которым относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор - тимулин. Эти пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток.

Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России является тактивин, представляющий комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также тималин, тимоптин и др., к препаратам, представляющим экстракты тимуса, - тимостимулин*, вилозен. Преимуществом тактивина является присутствие в нём тимического гормона a 1-тимозина. Иммуномодуляторы, представляющие из себя пептидные экстракты из тимуса, разрешены к медицинскому применению в ряде стран Западной Европы: тимостимулин, тимомодулин, тим-уровак.

Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющие собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: a 1-тимозина и тимопоэтина, или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение, и иммунофан, получивший разрешение на медицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексапептид - аналог участка 32-36 тимопоэтина.

Другим направлением в создании синтетических тимических препаратов являлся анализ активных начал комплекса пептидов и экстрактов из тимуса. Так, при изучении состава лекарственного препарата тималина был выявлен дипептид, состоящий из триптофана и глютамина. Этот дипептид обладал выраженной иммунотропной активностью и он явился основой для создания синтетического препарата - тимоген, являющегося L -глютамил-L -триптофаном. Синтетическим препаратом, напоминающим тимоген, является бестим, состоящий из таких же аминокислот. Отличие бестима от тимогена заключается в наличии у первого g -пептидной связи и присутствии не L -, а D -глютамина. Эти изменения привели к увеличению удельной биологической активности бестима в тесте стимуляции дифференцировки костномозговых предшественником лимфоцитов.

Родоначальником препаратов костномозгового происхождения является миелопид, представляющий комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов - миелопептидов (МП), с молекулярной массой 500-3000 D , продуцируемых клетками костного мозга свиней . В настоящее время установлено, что в его состав входит 6 миелопептидов, каждый из которых обладает определенным биологическим эффектом. Первоначально предполагалось, что препараты из костного мозга будут обладать преимущественным эффектом на развитие гуморального иммунитета. В дальнейшем было установлено, что различные МП оказывают эффект на различные звенья иммунной системы. Так, МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов, МП-2 обладает способностью подавлять пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижают способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, МП-4 оказывает влияние на дифференцировку стволовых клеток, способствуя их более быстрому созреванию. Аминокислотный состав МП полностью расшифрован, что явилось базой для разработки новых синтетических препаратов костномозгового происхождения. Создан препарат серамил на основе МП-3 с антибактериальным эффектом и препарат бивален на основе МП-2 с противоопухолевым эффектом.

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами - сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул. Эти молекулы явились и являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодуляторующих препаратов. К первой группе относятся лейкинферон и суперлимф, ко второй группе беталейкин, ронколейкин, молграмостин*. Лейкинферон представляет собой комплекс цитокинов 1-й фазы иммунного ответа в их естественном соотношении, который получают in vitro при индукции лейкомассы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкастла. Препарат содержит интерлейкин-1 (ИЛ), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор ингибиции макрофагов (MIF ), фактор некроза опухоли-a (ФНО), комплекс интерферов-a . Суперлимф представляет собой также комплекс естественных цитокинов, продуцируемых in vitro при индукции мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном - фитогемагглютинином. Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF , трансформирующий фактор роста-b . Суперлимф предназначен прежде всего для местного применения и является практически первым цитокиновым препаратом предназначенным для локальной иммунокоррекции. Ронколейкин является лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-2, являющегося одним из центральных регуляторных цитокинов иммунной системы человека. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов - рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2. Беталейкин является лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-1b , играющего важную роль в активации факторов врождённого иммунитета, развитии воспаления и первых этапах иммунного ответа. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов - рекомбинантного штамма кишечной палочки, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-1b .

Для активации деятельности клеток костного мозга и стимуляции лейкопоэза был разрешён к медицинскому применению нуклеинат натрия. Этот препарат представляет собой натриевую соль нуклеиновой кислоты, полученную гидролизом и дальнейшей очисткой из дрожжей. Препарат содержит большое количество предшественников нуклеиновых кислот и способствует росту и размножению практически всех делящихся клеток. В дальнейшем было выявлено, что нуклеинат натрия обладает способностью стимулировать факторы как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Это является вполне естественным, так как развитие иммунного ответа связано с активной пролиферацией Т- и В-лимфоцитов. Нуклеинат натрия является первым препаратом в своей группе, получившим разрешение на медицинское применение не только как стимулятор лейкопоэза, но и как стимулятор иммунитета. К препаратам этого ряда относится деринат - натриевая соль нативной ДНК, выделенной из молоки осетровых рыб, полидан - высокоочищенная смесь натриевых солей ДНК и РНК, также получаемых из молок осетровых рыб, ридостин - РНК, выделенная из пекарских дрожжей. На основе нуклеиновых кислот разработан ряд синтетических препаратов, например, полудан - комплекс полиаденил-уридиловой кислоты. Условно к данной группе препаратов можно отнести инозин пранобекс* (изопринозин) - комплекс инозина с ацетиламидобензойной кислотой, метилурацил и рибоксин - комплексное соединение, состоящее из гипоксантин-рибозида. За рубежом некоторые синтетические препараты нуклеиновых кислот имеют разрешение на медицинское применение в качестве иммуностимуляторов: упоминавшийся ранее инозин пранобекс и поли-АУ (двуспиральный полинуклеотид из адениловой и уридиловой кислот). Все препараты из группы нуклеиновых кислот являются выраженными индукторами интерферона. В то же время следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты нуклеиновых кислот, содержащие предшественники для ДНК и РНК, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и прокариотических клеток. Так, для нуклеината натрия показана возможность стимуляции роста и размножение бактерий.

В настоящее время за рубежом достаточно широко для стимуляции иммунитета используются препараты растительного происхождения и, в частности, различные производные эхинацеи пурпурной. Некоторые из этих препаратов зарегистрированы в России как иммуностимуляторы: иммунал*, эхинацин ликвидум*, эхинацея композитум С*, эхинацея ВИЛАР. Мы полагаем, что препараты подобного рода более целесообразно относить к пищевым добавкам или адаптогенам типа корня женьшеня, элеуторока, пантокрина и др. Все эти соединения в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, но вряд ли их можно отнести к лекарственным средствам, обладающих селективным действием на иммунную систему человека.

Группу химически чистых иммуномодуляторов можно подразделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относится ряд известных лекарственных средств, дополнительно обладающих и иммунотропной активностью. Родоначальником таких препаратов является левамизол (декарис) - фенилимидотиазол, известное противоглистное средство, у которого в последующем выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Левамизол, также как и БЦЖ, является одним из первых лекарственных средств, разрешённых к медицинскому применению в США и странах Западной Европы в качестве иммуностимулятора. Близким по химической структуре к левамизолу является дибазол (производное имидозола), который обладает некоторыми иммуностимулирующими свойствами. Это является, по всей видимости, основанием для некоторых исследователей рекомендовать дибазол в качестве профилактического средства при гриппе и других респираторных инфекциях. Однако профилактическое применение этого препарата является необоснованным, так как не было проведено плацебо-контролируемых исследований по изучению способности дибазола снижать риск развития респираторных инфекций. Интересным препаратом из данной подгруппы является диуцифон, который первоначально создавался как противотуберкулёзное средство. Производные сульфоновой кислоты, являющейся основой этого препарата, обладают выраженными антимикобактериальными свойствами. Присоединение к этой кислоте метилурацила не понизило её антибактериального эффекта, но привело к появлению у препарата иммуностимулирующей активности. Создание лекарственных средств, сочетающих антимикробные и иммуностимулирующие свойства, является очень перспективным направлением в учении об иммуномодуляторах. Некоторые антибиотики последнего поколения (ровомицин, рулид и др.) обладают способностью стимулировать фагоцитоз и индуцировать синтез некоторых цитокинов. Другим перспективным лекарственным средством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является галавит - производное фталгидразида. Особенностью этого препарата является наличие помимо иммуномодулирующих, выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов относятся три синтетических олигопептида: гепон, глутоксим и аллоферон. Гепон - это олигопептид, состоящий из 14 аминокислот: Thr -Glu -Lys -Lys -Arg -Arg -Glu -Thr -Val -Glu -Arg -Glu -Lys -Glu . Особенностью этого препарата является наличие помимо иммуномодулирующих, выраженных противовирусных свойств.

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний . Он представляет собой N -оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 kD . По своему химическому строению полиоксидоний близок к веществам природного происхождения. N -оксидные группировки, являющиеся основой препарата, широко встречаются в организме человека поскольку через образование N -оксидов происходит метаболизм азотистых соединений. Препарат обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным.

К лекарственным средствам, обладающих выраженными иммуномодулирующими свойствами, без сомнения, следует отнести интерфероны и индукторы интерферонов (табл.2). Мы сочли выделить эти препараты в отдельный раздел, так как их главным фармакологическим свойством является противовирусный эффект. Но интерфероны, как составная часть общей цитокиновой сети организма, являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы. Например, интерферон-a и ФНО, синтезируемые на первых этапах иммунного ответа, являются мощными активаторами NK -клеток, являющихся в свою очередь главным источником продукции интерферона-g , задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. Можно привести много и других примеров иммуномодулирующего действия интерферонов. Поэтому все интерфероны и индукторы интерферонов являются противовирусными и иммуномодулирующими препаратами. Как отмечалось выше, сильными индукторами интерферонов являются также нуклеиновые кислоты и их различные производные, особенно, полудан и ридостин.

К лекарственным средствам, обладающих иммуномодулирующими свойствами, относятся препараты иммуноглобулинов: иммуноглобулин человеческий, интраглобин, октагам, пентаглобин, сандоглобулин и др. Однако их главное действие - это заместительная терапия и они относятся к группе жизненно необходимых лекарственных средств.

Фармакологическое действие иммуномодуляторов . При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать удивительную особенность функционирования иммунной системы, а именно, эта система “работает” по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему . Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функцинальная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может обладать избирательным эфектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Например, вещество Х индуцирует образование только одного ИЛ-2. Но этот цитокин усиливает пролиферацию Т-, В- и NK -клеток, повышает функциональную активность макрофагов, NK -клеток, Т-киллеров и т.д. ИЛ-2 не является исключением в этом плане. Все цитокины - главные регуляторы иммунитета, опосредующие действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволяет нам сформулировать следующий принцип :

Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо эффекта на этот компонент иммунитета, будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы

Учитывая это положение, тем не менее, можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодуляторов, относящимся в соответствии с представленной классификацией к различным группам.

Лекарственные вещества, которые активируют (восстанавливают) функцию системы клеточного и / или гуморального иммунитета, называются иммуностимуляторы . Их применяют при первичных (врожденных, как правило, наследственной природы), и вторичных (приобретенных), вызванных различными факторами, как эндогенными (болезнь) , так и экзогенными (например, стрессом, лекарствами, ионизирующим облучением).

Однако положительные результаты получены в основном при лечении заболеваний, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом. При первичных иммунодефицитах наиболее перспективным методом лечения в настоящее время является трансплантация иммуно компетентных органов и клеток (костный мозг, тимус). Вторичные иммунодефициты могут развиваться при многих вирусных (корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекция и т.д.), бактериальных (лепра, холера, сифилис, туберкулез и др.), Микозной, протозойных (малярия, токсоплазмоз, трипаносомоз, лейшманиоз и т.д.) болезнях и гельминтозах. Недостаточность иммунной системы выявлено также при опухолях лимфоретикулярнои природы (ретикулосаркома, лимфогранулематоз, лимфосаркома, миелома, хронический лимфолейкоз и т.п.) и при патологических процессах, сопровождающихся потерей белка или нарушением его обмена (заболевания почек с почечной недостаточностью, ожоговая болезнь, сахарный диабет и другие болезни обмена, хронические гепатиты, тяжелые хирургические травмы и т.д.). Иммуносупрессия может вызываться лекарственными средствами (цитостатики, глюкокортикостероиды, НПВС, антибиотики, АЛГ, АТГ, моноклональные антитела; угнетающих ЦНС, антикоагулянты и др.), А также алкоголем, ионизирующим облучением, пестицидами и другими экзогенными факторами. Незрелость иммунной системы была обнаружена у новорожденных детей и детей первых лет жизни. Иммунодефицитные состояния могут возникать и в результате старения. Экзогенные повреждающие факторы раньше и интенсивнее влияют на Т-систему иммунитета. При выраженном дефиците белка преимущественно страдает В-система. Старость представляет собой выраженный Т-иммунодефицит.

Классификация. К иммуностимуляторов относятся препараты различных фармакологических групп, биогенные вещества, неоднородные по химическому строению. По происхождению их можно классифицировать следующим образом:

1. Эндогенные соединения и их синтетические аналоги:

Препараты тимуса (тималин, вилозен, имунофан, тимоген), красного костного мозга (миелопид), плаценты (экстракт плаценты)

Иммуноглобулины - иммуноглобулин человеческий нормальный (имуновенин, из- гам и др.); иммуноглобулин человеческий антистафилококковый, иммуноглобулин человеческий антицитомегаловирусный (цитотект) и др.;

Интерфероны - рекомбинантный интерферон-γ (гаммаферон, иммуноферон)

Интерлейкины - рекомбинантный интерлейкин-1β (беталейкин), рекомбинантный интерлейкин-2β (пролейкин)

Факторы роста - рекомбинантный человеческий гранулоцито-макрофагаль- ный колониестимулирующий фактор (молграмостим)

Регуляторные пептиды - даларгина.

2. бактериального происхождения и их аналоги: вакцины (БЦЖ и др.), Экстракты (Биостом), лизаты (бронхомунал, Имудон), липополисахарида клеточной стенки (пирогенал, продигиозан, ликопида), сочетание рибосом и фракций клеточной стенки (Рибомунил), грибковые (бестатин и др.) и дрожжевые полисахариды (зи- мозан), пробиотики (линекс, бластен).

3. Синтетические: пурина и пиримидина (метилурацил, пентоксил и др.), Производные ими- дазола (дибазол), индукторы интерферона (циклоферон, амиксин) и др.

4. Растительного происхождения и их аналоги: адаптогены (препараты эхинацеи (иммунал), элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой), другие (алоэ, чеснок, фасоль, лук, красный перец и др.).

5. Других классов: препараты витаминов С, А, Е; металлов (цинка, меди и др.).

Фармакодинамика. Механизм действия иммуностимуляция всех известных препаратов мало изучен. Все иммуномодуляторы вызывают тотальную стимуляцию иммунитета. Впрочем, в последнее время выявлена определенная избирательность в действии различных иммуностимуляторов на различные компоненты и этапы иммунного ответа: макрофаги, Т- и В-лимфоциты, их субпопу- ции, естественные киллеры и др. Поэтому по механизму действия иммуностимуляторы классифицируют на препараты, преимущественно стимулируют:

1. Неспецифические факторы защиты: анаболические средства - стероидные (ретаболил, феноболил), нестероидные (метилурацил, пентоксил), препараты витаминов А, E, С, растительные;

2. Моноциты (макрофаги): нуклеинат натрия, зимозан, вакцины (БЦЖ и др.), Пирогенал, продигиозан, Биостом;

3. Т-лимфоциты: дибазол, тималин, тактивин, тимоген, препараты цинка, интервал Лейкин (ИЛ-2) и др.;

4. В-лимфоциты: миелопид, даларгина, бестатин, амастатин и др.;

5. NK и К-клетки: интерфероны, противовирусные препараты (изопринозин), экстракт плаценты и др.

Эти данные создают принципиальную возможность для более дифференцированного их применения, ориентированного на модуляцию отдельных звеньев иммунитета. Вместе с тем такая избирательность действия иммуностимуляторов и определенная избирательность иммуносупрессоров создают теоретические предпосылки для разработки комбинации препаратов обеих групп, режимов их использования (одновременного или последовательного) для адекватной целенаправленной коррекции иммунитета как при аутоиммунных заболеваниях, так и при иммунодефицитных состояниях.

Показания. Опыт клинического применения иммуностимуляторов пока ограничен, что объясняется отсутствием иммунологической специфичности, выраженными побочными эффектами и недостаточной эффективностью.

Выбор препарата не должен происходить стихийно, без учета иммунологического статуса больного и особенностей иммунотропной активности катализатора, предназначенной. При выборе иммуностимулятора предпочтение отдают препаратам природного происхождения, которые имеют умеренно модулирующие свойства, малотоксичен и эффективными при пероральном применении. Учитывая модулирующее характер влияния иммуностимуляторов, доза и длительность курса лечения каждый раз должны определяться индивидуально. Эффективность иммуностимулирующей терапии оценивается на основании динамического наблюдения за состоянием больного и показателями клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета.

Основными показаниями для применения иммуностимуляторов являются:

1. Первичные (наследственные) иммунодефициты;

2. Вторичные иммунодефициты (чаще Т-системы):

1) при вирусных, бактериальных, микозной, протозойных болезнях, гельминтозах. Иммуностимуляция в этих случаях дополняет специфическую антибактериальную терапию. При этом выбор иммуностимулятора должно быть, насколько это возможно, прицельным, с учетом характера иммуносупрессии и химиотерапевтического средства, применяется;

2) при опухолях лимфоретикулярнои природы. Иммуностимуляторы тимозин, тималин, тактивин, усиливая Т-киллерным систему иммунного "надзора", задерживают рост опухолей и их метастазирования. Вместе с тем, они усиливают эффект противоопухолевых средств и устраняют побочные эффекты традиционных методов терапии онкозаболеваний, улучшают общее состояние больных и увеличивают продолжительность их жизни;

3) при патологических состояниях, сопровождающихся гипопротеинемией;

4) при применении лекарств (иммунодепрессанты, угнетающие ЦНС, антикоагулянты и др.), Алкоголя, ионизирующего излучения, пестицидов;

5) у новорожденных детей и детей 1-х лет жизни; при старении.

Эти показания не исчерпывают терапевтической возможности иммуномодулирующей терапии. В процессе развития иммунного ответа происходит неспецифическая стимуляция иммунитета различными агентами эндо и экзогенного происхождения. Вот почему введение аналогичных веществ извне в виде лекарственных средств вызовет аналогичный эффект стимуляции в тех случаях, когда это необходимо. Неспецифическая иммунокоррекция усиления существующей индуцированной иммунного ответа известна как феномен адьювантности (потенцирование). Большинство применяемых в клинической практике препаратов способны усиливать иммунологические реакции, вызванные тимусзависимые и тимуснезалежни- мы АГ. их высокая активность наблюдается при субоптимальный антигенного раздражения и пониженной функции Т- и В-звеньев иммунитета. Они сокращают индуктивную фазу иммуногенеза, пролонгируют иммунитет.

Препараты тимуса и их синтетические аналоги (тималин , имунофан и др.) Относятся к полипептидов, которые получают от крупного рогатого скота, и являются функциональными аналогами природных тимических цитокинов, обеспечивающих гуморальный регуляцию пролиферации и дифференциации клеток периферической иммунной системы организма. В основе механизма действия данных препаратов лежит способность регулировать процессы пролиферации / дифференциации шунокомпетентних клеток. Иммуностимулирующее действие выражается в адекватной смене функционального состояния клеток Т-системы иммунитета; усилении продукции а- и γ-интерферонов. Могут стимулировать В-систему и макро фагально-моноцитарного звено иммунитета, активность NK-клеток. Иммунофан является синтетическим тимомиметиком, имеет иммунорегуляторный, детоксикационное, гепатопротекторное и антиоксидантное действие. Нормализует реакции клеточного и гуморального иммунитета, усиливает синтез специфических антител.

Показания: иммунодефициты с преимущественным поражением Т-клеточного звена иммунитета, в том числе хронические гнойные процессы и воспалительные заболевания, ожоговая болезнь, трофические язвы, угнетение иммунитета и гемопоэза после лучевой или химиотерапии у онкологических больных.

Побочные эффекты: аллергические реакции.

Интерфероны - группа биологически активных белков или гликопротеидов (цитокинов), синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты (вирусную инфекцию, антигенный или митогенами воздействие). Делятся на 2 типа. К первому типу относятся α-интерфероны и β-интерфероны, которые имеют преимущественно антивирус- ной и противоопухолевый эффекты. Ко второму типу относятся γ-интерфероны (продуцируются Т-лимфоцитами и NK-клетками), которые осуществляют преимущественно иммуномодулирующее действие. Иммунотропное эффект γ-интерферонов осуществляется за счет активации макрофагов и всех видов цитотоксичности, усиление экспрессии антигенов, регуляции чувствительности к цитокинов. Наряду с активацией клеточного и аутоиммунитета (синергизм с фактором некроза опухоли, ИЛ2), отмечается угнетение гуморального цепи иммунной системы.

Показаниями для применения γ-интерферонов является профилактика оппортунистических инфекций при СПИДе, хроническом грануломатозе, врожденных Т-клеточных иммунодефицитах; онкологические заболевания: чувствительные к интерферонотерапии опухоли (аденокарцинома почки, саркома легких, меланома, нейробластомы, опухоли лим- фоидних эндокринных органов и др.), вирус-индуцированные опухоли (папилломы гортани, мочевого пузыря, базальноклеточный рак кожи и др.); аутоиммунные (ревматоидный артрит, СКВ), аллергические заболевания; лечения тяжелых бактериальных инфекций. В клинической практике используют препараты интерферона-γ рекомбинантного (производимого бактериями со встроенным геном интерферона в их геном) - гамма ферон, иммуноферон . Фармакология препаратов других интерферонов приведена в разд. "Противовирусные средства".

Побочное действие дозозависимая лихорадка с симптомами гриппа; астеновегетативный синдром желудочно-кишечные расстройства (анорексия, диарея) дерматологические заболевания; при длительном применении высоких доз - оборотная супрессия всех элементов костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и др.).

Рекомбинантный человеческий интерлейкин 1-бета (беталейкин) является аналогом природного ИЛ-1. Способен связываться с различными типами клеток, приводит к многообразных биологических эффектов (повышение температуры тела, стимуляции образования простагландинов, синтеза коллагена эпидермальными клетками, резорбции костей, деградации хрящей и т.д.). Одна из главных свойств ИЛ-1 заключается в способности стимулировать функции многих типов лейкоцитов в ходе осуществления защитных реакций. Стимулирует как неспецифические механизмы резистентности, связанные главным образом с усилением функциональной активности нейтрофилов лейкоцитов (рост миграции, бактерицидности и фагоцитоза), так и специфическую иммунный ответ. Способствует созреванию и размножению Т- и В-лимфоцитов, а также участвует вместе с антигенами в активации Т-лимфоцитов, приводит к синтезу этими клетками ИЛ-2. Стимулирует пролиферацию стволовых клеток костно-мозговой ткани, а также продукцию всех типов колониестимулирующий фактор различными клетками тканей организма. Имеет противоопухолевый эффект, прямо действуя на некоторые типы злокачественных клеток или активируя цитотоксические лимфоциты.

Показания: миелодепрессия, вызванная химио- или радиотерапией; иммунодефициты вследствие тяжелых травм на фоне хронического сепсиса, посттравматического остеомиелита, после длительных и обширных хирургических вмешательств.

Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (пролейкин ) является фактором роста лимфоцитов. Он производится субпопуляцией Т-лимфоцитов (Тx1) в ответ на антигенную стимуляцию и направлено влияет на пролиферацию тимоцитов, стимулирует рост и дифференциацию Т- и В-лимфоцитов, потенцирует активность макрофагов, увеличивает продукцию γ-интерферона. ИЛ-2 способствует пролиферации и активации NK- и опухолей-инфильтрую- чих клеток.

Показания: сепсис различной этиологии, злокачественные новообразования (рак почки, мочевого пузыря, меланома), туберкулез, хронический гепатит С.

Побочное действие препаратов ИЛ: озноб, гипертермия, гемодинамические сдвиги, аллергические реакции.

Противопоказания: аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые болезни, септический шок, высокая лихорадка, беременность.

Ликопида (глюкозаминилмурамилдипептид) является синтетическим аналогом универсального фрагмента клеточной оболочки практически всех бактерий. Стимулирует естественную резистентность, увеличивает бактерицидное и цитотоксическую активность фагоцитов, цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток, стимулирует синтез специфических антител, ИЛ, фактора некроза опухолей, интерферонов и колониестимулирующий фактор, ингибирует биосинтез провоспалительных цитокинов. Кроме иммунокорригирующего эффекта, имеет протиинфек- тана и противовоспалительное действия, позволяет повысить эффективность антибактериальной, противогрибковой и противовирусной терапии. Назначают в комплексе с антибиотиками.

Показания: комплексное лечение вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хроническими рецидивирующими вирусными и бактериальными процессами (герпес, хронические инфекции верхних и нижних дыхательных путей, туберкулез легких, гнойно-воспалительные процессы, псориаз, трофические язвы и т.д.). Нежелательного действия не выявлено.

Рибомунил - Рибосомальные иммуномодулятор, в состав которого входят рибосомы основных возбудителей респираторных инфекций (К. pneumoniae, Str. Pneumoniae, Str. Piogenes, H. influenzae), которые индуцируют выработку иммунной системой специфических антител к указанным возбудителей. Рибосомы являются в 1000 раз сильнее иммуногены, чем цели микробные клетки, и содержат весь спектр антигенных структур, характерных для них. Для адъювантной усиления иммуногенности рибосом, а также стимуляции неспецифического клеточного и гуморального иммунитета, к препарату добавлены про- теогликаны клеточной стенки К. pneumoniae. Это дает двойное действие - быстрый, но непродолжительный неспецифический эффект против различных патогенов и длительную специфическую защитное действие против основных возбудителей респираторных инфекций. Стимулирует иммунитет благодаря активации макрофагов, синтеза ИЛ-1, ИЛ-6, интерферонов с последующей стимуляцией Т, В-лимфоцитов, NK-клеток, продукцию специфического секреторного IgA.

Показания: хронический бронхит, тонзиллит, фарингит, ларингит, ринит, синусит, отит.

Противопоказания: острая стадия инфекции верхних дыхательных путей, аутоиммунные болезни, ВИЧ-инфекция.

По этим показаниям применяются также препараты лизатов бактерий бронхо мунал , Имудон.

Вакцина BCG (BCG - от бациллы Кальметта - Ґерена) содержит непатогенные микобактерии туберкулеза крупного рогатого скота (производит туберкулин). Используется для вакцинации против туберкулеза. Назначают в комплексной терапии при некоторых злокачественных опухолях. Вакцина BCG стимулирует макрофаги и в определенной степени Т-лимфоциты. Положительный эффект отмечают в случаях острой миелоидной лейкемии, при некоторых вариантах лимфомы (за исключением лимфомы Ходжкина), рака кишечника, молочной железы.

Метилурацил относится к группе нестероидных анаболических средств, одновременно имея выраженную иммуностимулирующее действие. Он ускоряет процессы тканевой регенерации (заживления ран), повышает уровень гуморального (фагоцитоз, антитилосинтез, синтез лизоцима) и клеточного иммунитета. Способствует индукции эндогенного интерферона.

Показания: сочетание с антибиотиками, которые подавляют лейкопоэз, длительное течение инфекционного процесса, неспецифический язвенный колит.

Побочное действие раздражение слизистых оболочек пищеварительного тракта, которое сопровождается диспепсическими явлениями.

Ряд синтетических иммуностимуляторов является интерфероногенамы , то есть индукторами эндогенного интерферона (продигиозан, амиксин, циклоферон, неовир и др.) .

Растительные препараты (препараты эхинацеи (иммунал), элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой и др.) Достаточно широко используются в клинической практике как адаптогены и "мягкие" иммуностимуляторы. Они применяются для иммунореабилитации и неспецифической иммунокоррекции. Это единственные препараты с иммуностимулирующим эффектом, которые могут назначаться при иммунных дисфункциях даже без предварительной оценки иммунного статуса организма и выявления точных нарушений в системе иммунитета. Механизмы их действия до конца не изучено. Известно, что под их влиянием происходит активация энергетического и пластического обеспечения защитных реакций организма путем ускорения реакций ключевых ферментных систем и биосинтетических процессов с формированием состояния неспецифически повышенной резистентности организма. Они способны моделировать активность Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, стимулировать продукцию эндогенного интерферона, ИЛ-1 и других цитокинов, усиливают фагоцитарную активность гранулоцитов и макрофагов, синтез антител. Практически все адаптогены оказывают антистрессовое действие на организм человека, а это в свою очередь нормализует течение иммунных реакций.

Основные принципы использования иммунотропных препаратов. Для обоснованного и целенаправленного применения иммунотропных препаратов врач в первую очередь должен использовать все возможности для повышения их эффективности и уменьшения нежелательных последствий. Для этого следует придерживаться следующих основных принципов:

1. Иммунотропные средства назначают в комплексе с этиотропной и патогенетической фармакотерапии.

2. При абсолютной уверенности в целесообразности назначения иммунотерапии необходимо оценить характер и степень выраженности иммунных нарушений.

3. Важным условием эффективности иммунокоррекции правильный выбор препарата или комбинации нескольких средств с учетом направленности их действия (активация, супрессия, модуляция), степени ее селективности in vitro к иммуноцитов конкретного больного и механизмов (эффект "маятника").

4. Для достижения фармакологического эффекта иммунокоррекции нужно определить оптимальную дозу препарата, частоту приема, пути введения, время начала лечения, продолжительность курса с учетом целого ряда факторов (возраст больного, половые, нейроэндокринные, генетические особенности, биологические ритмы, сопровождающие заболевания и т.д.).

5. Одновременное назначение нескольких иммунотропных средств возможно при условии их воздействия на различные звенья иммунной системы.

6. При назначении иммунотропных средств нужно учитывать их побочные эффекты, а также возможности изменения спектра действия иммуномодуляторов у конкретного больного.

7. Обязательно учитывать иммунотропное действие и побочные эффекты препаратов сопроводительной терапии.

8. Нужно учитывать, что профильность действия иммуномодуляторов сохраняется при различных заболеваниях, но при условии однотипности иммунологических расстройств.

9. Выраженность клинического эффекта от применения иммуномодуляторов возрастает у больных, находящихся в остром периоде заболевания и в тяжелом состоянии, а также при многократном введении препарата.

10. Нужно учитывать, что устранение дефицита одного звена иммунитета компенсирует стимуляцию другой.

11. При невозможности провести доскональное иммунологическое обследование, как исключение, соответствующие иммунотропные средства могут быть назначены на основании клинических проявлений, свидетельствующих о наличии дефекта соответствующего звена иммунной системы.

12. Нельзя делать поспешных выводов относительно эффективности того или иного средства. Для устранения иммунологических расстройств нужно от 30 суток до полугода и более, в зависимости от свойств препарата и особенностей течения заболевания.

13. Для полного выздоровления, уменьшение частоты рецидивов и хронизации заболевания нужно своевременно проводить повторное иммунологическое обследование пациентов, а при необходимости - лечение.

14. Эффективность применения иммунотропных средств повышается в случае одновременного назначения витаминов, микроэлементов, адаптогенов и других биогенных стимуляторов. Важным дополнением является уменьшение эндогенной интоксикации с помощью сорбционной терапии.

• В производных имидазола принадлежит левамизол (декарис), который обладает иммуностимулирующим и протигельминтозну активность. Вследствие угнетения кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз) ограничен в клиническом применении как иммуномодулятор; используется только для лечения гельминтозов.

Противоопухолевый иммунитет является основным видом наследственного иммунитета, обеспечивающего выживание многоклеточных животных, в организме ко­торых, как показывают расчеты соматических мутаций, в течение одних суток возникает около 1 млн мутантных клеток, значительная часть которых подвергается опухо­левой трансформации. Быстро распознавая и разрушая их, иммунная система выполняет функцию гомеостаза что обусловливает нормальное развитие организмов во внутриутробном и постнатальном периодах.

Этиологические основы возникновения опухолей . Со­гласно принятым теперь взглядам, раковое перерождение клеток у животных чаще всего вызывают интеграцион­ные ДНК- и РНК-содержащие вирусы. Оно обычно возни­кает не сразу, так как геном интеграционного вируса в хромосоме клетки-хозяина репрессируется. Трансфор­мация клетки в злокачественную происходит после дере-прессии и считывания информации из вирусных онкоге­нов. Провоцирующими агентами дерепрессии онкогенов могут явиться экзогенные или эндогенные факторы самой разнообразной природы (см. «Онкогенные вирусы»).

Виды и механизмы противоопухолевого иммунитета . Различают две системы противоопухолевой защиты: 1) врожденную, универсальную противоопухолевую реак­тивность организма, независимую от специфичности ра­ковых антигенов; 2) специфическую, которая индуциру­ется антигенами возникающих опухолей, сфокусирован­ную на очаг (бластому).

Естественный противоопухолевый иммунитет обуслов­ливается в основном нормальными киллерами, которые разрушают злокачественные клетки при контакте с ними, и ФНО. Фагоцитарная реакция в естественной противо­опухолевой защите большого значения, по-видимому, не имеет. Макрофаги не поглощают живые опухолевые клет­ки, но, как и нормальные киллеры, могут обладать меха­низмом цитолиза.

Специфический антибластомный иммунитет обеспечи­вают, главным образом, ЦТЛ, но их эффективность опре­деляется иммуногенностью мембранных опухолеспеци-фических трансплантационных антигенов (см. «Онкоген­ные вирусы»), защитно-приспособительными механизма­ми злокачественных клеток и их супрессорным действием на иммунную систему хозяина.

Механизмы защиты опухолевых клеток от иммунных факторов . Различают два механизма защиты злокаче­ственных клеток от иммунного надзора. Один из них свя­зан с дефицитом на опухолевых клетках молекул рас­познавания, а другой - с маскировкой (ускользанием) их антигенов.

В частности, опухолевые клетки трудно распознаются ЦТЛ потому, что они слабо или совсем не экспрессируют молекулы МНС класса I. К тому же клетки опухолей не экспрессируют молекул CD80 и CD86, реагирующих с ко-рецептором CD28, без сигнала, с которого вместо актива­ции и дифференциации у СВ8 + -лимфоцитов развивается анергия, а нередко - они попросту разрушаются по меха­низму апоптоза.

В случае если опухолевый антиген индуцирует антителообразование, то специфические иммуноглобулины, реа­гируя с ним, вместо повреждения опухолевых клеток час­то защищают их от действия цитотоксических Т-лимфо-цитов или даже усиливают злокачественный рост. Объяс­няется это тем, что антительная блокада опухолевых ан­тигенов на мембранах скрывает чужеродность раковых клеток. Не понятно лишь то, почему противоопухолевые антитела не опсонизируют злокачественные клетки, спо­собствуя их фагоцитозу или киллингу NK-клетками. Не­обходимо отметить, что чужеродность опухолевых антиге­нов маскируют не только антитела, но также мукополиса-хариды, всегда накапливающиеся при трансформации нормальных клеток в злокачественные.

Избежать иммунного надзора опухолевые клетки мо­гут также путем интернализации (погружения) иммунно­го комплекса антител с мембранными антигенами внутрь клетки без последующего ресинтеза поверхностных анти­генов. Возможно, что в ряде случаев мембранные антиге­ны опухолевых клеток становятся растворимыми и, выде­ляясь в межклеточную жидкость, «перехватывают» про­тивоопухолевые антитела и блокируют Т-киллеры «на дальних подступах». Не исключено, что в процессе разви­тия антибластомного иммунитета в опухолевых клетках происходит мутация генов, которая приводит к утрате специфичности их антигенов.

Допускается, что защита опухолевых клеток обуслов­ливается продукцией ими цитокинов, снижающих актив­ность ЦТЛ. Такую функцию могут, например, выполнять ТФР а и р, а также ИЛ-10, ингибирующий синтез цитоки­нов Txl-клетками (в том числе у-ИФН).

Существует представление, что в опухолевом процессе
часто развивается иммунотолерантность к опухолевым
антигенам, которую удалось воспроизвести в эксперименте путем инокуляции раковых клеток, не вызывающих формирование опухоли и не индуцирующих иммунитет.

Развитие опухолей можно объяснить также активаци­ей супрессорных клеток. При этом роль супрессоров могут выполнять макрофаги, гипотетические вето-клетки, Тх2-лимфоциты, являющиеся антагонистами Txl-клеток, или же сами опухолевые клетки, продуцирующие такие же цитокины, как и Тх2-клетки.

Иммунный статус человека

Резистентность организма обеспечивается сбалансиро­ванным действием многих конституциональных и приоб­ретенных гуморально-клеточных факторов иммунной системы. Количественный вклад каждого из них в суммарный иммунитет колеблется вокруг свойственного ему усредненного показателя (нормы), что и называют иммун­ным статусом.

Исследования механизмов иммунного статуса выяви­ли, что способность реагировать на патогены генетически закодирована. По силе иммунного ответа одни особи могут быть высокореагирующими на один из них и слабореаги-рующими на другой, а вся популяция условно подразде­ляется на три типа - сильный, слабый и умеренный. Гены иммунореактивности называются Ir-генами. Среди них одни контролируют процесс переработки антигена макро­фагами, другие - скорость пролиферации и дифференциа­ции Т- и В-клеток, третьи - общий уровень образования антител и синтез цитокинов. Все эти гены сцеплены с ло-кусом главного комплекса гистосовместимости, кодируя антигены МНС на иммуноцитах и тем самым контролируя процессы их кооперации.

Возрастные особенности формирования иммунного статуса. Организм новорожденного и детей первых 6 мес жизни на внедрение антигена реагирует слабой фагоци­тарной активностью и низким уровнем выработки анти­тел (преимущественно IgM). Полноценно иммунная систе­ма начинает функционировать со второго года жизни, ког­да устанавливается нормальный процесс образования IgG. К 4-6-му году их титры достигают величин, присущих взрослым. Сохраняется лишь дефицит выработки секре­торных IgAS, что обусловливает высокую чувствитель­ность детей к возбудителям респираторных и кишечных инфекций. Полностью сбалансированное функционирова­ние защитных факторов устанавливается только в 15- 16-летнем возрасте и в благоприятных условиях сохраня­ется на протяжении всей жизни. У пожилых людей сни­жение уровня иммунитета происходит в результате нару­шения процесса распознавания антигенов и выработки иммуноглобулинов, что чаще всего возникает на фоне вторичных иммунодефицитов, развивающихся при сомати­ческих и инфекционных заболеваниях. Обычно они носят временный, функциональный характер, исчезая после выздоровления, но если повреждаются отдельные звенья иммунной системы, то иммунодефициты прогрессируют.

О состоянии иммунного статуса судят по целому ряду тестов неспецифической и приобретенной устойчивости: по количественному содержанию в сыворотке крови боль­ных комплемента, лизоцима, интерферонов а и Р, фагоци­тарной активности макрофагов и, главное, по процентно­му или абсолютному количеству Т-лимфоцитов, В-лимфо-цитов и содержанию иммуноглобулинов, нормальный уровень которых в крови составляет 1000-2000 Т-кле-ток/мкл, 100-300 В-клеток/мкл, 0,5-1,9 г IgM/л, 8-17 г IgG/л, 1,4-3,2 г IgA/л.

При выявлении иммунологических нарушений прибе­гают к коррекции, используя биологически активные пре­параты, модифицирующие иммунный ответ, благотворно воздействующие на иммунокомпетентные клетки или на вырабатываемые ими регуляторные продукты.

Принципы иммунотерапии

Иммунотерапия - лечение иммунотропными природны­ми и синтетическими средствами, действующими на иммун­ную систему или иммунологическую фазу патологических процессов. Среди иммунотерапевтических средств различа­ют иммуностимуляторы-иммунокорректоры, активирую­щие (исправляющие) иммунологические процессы, и иммуносупрессоры, ингибирующие (подавляющие) неадекватно сильные иммунные реакции. Все они называются иммуномодуляторами. Среди них по терапевтическому эффекту вы­деляют две группы - с преимущественно стимулирующим или корректирующим действием и иммунодепрессанты.

Иммуномодуляторы стимулирующего и корректирую­щего действия . По источнику происхождения (получе­ния) выделяют 5 подгрупп стимуляторов-корректоров:

1) иммуноглобулиновые препараты человека (см. «Им­мунные сыворотки»);

2) пептиды из экстракта тимуса крупного рогатого ско­та (тактивин, тималин, тимоптан, тимостимулин), ис­пользующиеся при лечении заболеваний с поражением Т-системы иммунитета и аутоиммунных процессов;

3) цитокины, в первую очередь: а) рекомбинантные интерфероны а (реаферон), Р (бетаферон), у (гаммаферон), при­меняемые для лечения гепатитов, острых респираторных вирусных инфекций, злокачественных новообразований, гнойных и септических процессов, б) интерлейкины, в част­ности ИЛ-2 (пролейкин и ронколейкин), эффективные при меланоме, лейкозах и лимфомах, в) рекомбинантные коло-ниестимулирующие факторы (молграстим, ленограстим), которые используются для нормализации кроветворения;

4) препараты из липополисахаридов псевдомонад (пи-рогенал и продигиозан), протеогликанов бактерий (лико­пид), рибосом клебсиелл и стрептококков (рибомунил), гидр"олизата дрожжевой РНК (нуклеинат натрия), акти­вирующие нейтрофилы, макрофаги, эндотелиальные клетки, индуцирующие образование противоспалитель-ных цитокинов и экспрессию адгезинов;

5) левамизол, диуцифон, тимоген и другие синтетиче­ские иммуномодуляторы, применяемые при иммунодефи-цитах.

Иммунодепрессанты . В качестве иммунодепрессантов применяются вещества двух поколений. К первому из них относятся азатиоприн, синтезированный на основе 6-мер-каптопурина, и циклофосфамид, которые нарушают про­цесс репликации ДНК и неизбирательно повреждают все де­лящиеся клетки, вступающие в иммунный ответ, в резуль­тате чего нарушаются процессы обновления тканей и гемо-поэз. К сожалению, первое поколение иммунодепрессантов ослабляет резистентность организма к инфекционным бо­лезням и часто способствует возникновению опухолей.

Более совершенны иммунодепрессанты второго поко­ления. Лучшим из них является циклоспорин А, выделен­ный из почвенного гриба Tylopocladium infantum, веще­ство FK506 и антибиотик рапамицин, полученные из стреп-томицет. Отличаясь по структуре и некоторым особеннос­тям механизма действия, они не разрушают, а только бло­кируют активацию Т-лимфоцитов и выработку ИЛ-2, вследствие чего не вызывают побочных эффектов и приме­няются как идеальные препараты для подавления реак­ции отторжения при аллотрансплантации органов и тка­ней, а также при лечении различных аутоиммунных забо­леваний. Щадящими иммунодепрессантами оказались глюкокортикоиды, в частности преднизолон и особенно -препараты типа дексаметазона и бетаметазона с высокой активностью, продолжительным действием и выражен­ным противоспалительным эффектом. Применяются эти гормональные препараты при лечении коллагенозов и ал­лергических заболеваний.

В последние годы в качестве высокоспецифических им­мунодепрессантов пытаются использовать иммунотокси-ны, представляющие собой гибридные молекулы, состоя­щие из моноклональных антител или цитокинов, связан­ных с токсинами (в частности, с рицином), способные про­никать внутрь клеток-мишеней и вызывать их лизис.

Иммуномодулятор – специальный лекарственный препарат, имеющий биологическое, растительное или синтетическое происхождение, и оказывающий влияние на иммунитет. Препараты этой категории способны как стимулировать его (иммуностимуляторы), так и подавлять (иммуносупрессоры). Их прием при ряде заболеваний способно значительно ускорить выздоровление и минимизировать неблагоприятные последствия.

Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы: отличия

Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы - это две группы препаратов, которые стимулируют работу иммунной системы. В широком смысле - эти препараты идентичны, так как выполняют одну и ту же функцию, но все же, они имеют отличия между собой. Для того, чтобы раз и навсегда понять и запомнить в чем же все-таки отличия иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, нужно знать, что подразумевает под собой каждый из этих терминов.

Иммуномодуляторы - это (условно) "слабо-нейтральные" препараты, которые просто воздействуют на организм и заставляют собственный иммунитет работать более тщательно в определенных условиях (например, при ОРВИ).

Иммуностимуляторы - это более "мощные" и "сильные" препараты, которые применяются только в тех случаях, когда иммунная система человека значительно страдает, и собственный иммунитет не может справиться даже с незначительными заболеваниями. Иными словами - эти препараты применяются, в основном, только при иммунодифецитных состояниях (например, ВИЧ).

Классификация иммуномодуляторов

1. Тимические – повышают количество особых клеток (Т-клеток), которые во многом определяют адекватность иммунного ответа. Последние поколения тимических препаратов – это синтетические аналоги гормонов тимуса, или вилочковой железы человека.

2. Костномозговые – в их составе т. н. миелопептиды, обладающие как стимулирующим действием на Т-клетки, так и подавляющее действие на клетки злокачественных опухолей.<

3. Микробные. Сочетают в себе два действия – вакцинирующее (специфическое) и неспецифическое.

4. Цитокины – это эндогенные иммунорегуляторные молекулы, недостаток которых не позволяет организму адекватно реагировать на вирусную угрозу.

5. Кислоты нуклеиновые.

6. Химически чистые иммуномодуляторы, обладающие широким спектром действия – стимулирование иммунитета, антиоксидантное, антитоксическое. Они же способны оказывать мембранопротекторный эффект.

Действие и применение иммуномодуляторов и иммуностимуляторов

Назначаются подобные препараты, в составе комплексной терапии. Обусловлено это тем, что они не имеют прямого действия на возбудителя. Иммуномодулятор корректирует и стимулирует защитные реакции организма, позволяя эффективно бороться с инфекцией. Но в ряде случаев, иммунная система начинает бороться против клеток организма (аутоиммунные заболевания) – в этом случае показаны иммуносупрессоры, подавляющие иммунитет. Так же супрессоры используют в трансплантологии, для профилактики отторжения пересаженных донорских органов.

Использование иммунокорректоров показано при разнообразных инфекциях (особенно хронических, венерических), аллергических заболеваниях, новообразованиях, ВИЧ. В качестве отдельного (самостоятельного) препарата, они могут быть использованы как профилактическое средство во время эпидемий (грипп, ОРВИ) – с этой целью можно использовать как растительные иммуномодуляторы, так и синтетические комплексы. Из современных и зарекомендовавших себя иммуностимуляторов, стоит отметить «Тимоген» - уникальный препарат, позволяющий использовать его, начиная с 6-ти месячного возраста. Дозировку препарата назначает врач, в соответствии с возрастом и тяжестью состояния.

Иммунодепрессанты. Классификация. Характеристика и механизм действия препаратов. Применение. Побочные эффекты.

Препараты, предназначенные для искусственного подавления человеческого иммунитета, называются иммуносупрессорами, другое их название – иммунодепрессанты . Данная группа лекарств, как правило, применяется при проведении хирургических операций по пересадке органов.