Резюме

В работе представлен патогенез возникновения печеночной недостаточности. Приведены данные о лечении больных с циррозом печени различной этиологии, осложненным печеночной энцефалопатией. На большом количестве различных тестов и биохимических показателей показана положительная роль L-орнитина-L-аспартата (Орнитокс) в стабилизации состояния пациентов, уменьшении клинических проявлений болезни, нормализации биохимических показателей.

Ключевые слова

Аммиак, печеночная недостаточность, пути коррекции, Орнитокс, Глутаргин.

Аммиак является конечным продуктом азотистого обмена в организме человека. Он образуется при метаболизме белков аминокислот и других азотистых соединений. Он высокотоксичен для организма, и большая часть его в ходе орнитинового цикла конвертируется печенью в менее токсичное соединение карбамид (мочевину) и выводится почками.

Одновременно аммиак участвует в ресинтезе аминокислот и кетоаналогов аминокислот, и этот процесс носит название «восстановительное аминирование».

В здоровом организме постоянно поддерживается определенный баланс аммиака, и основными источниками его образования являются:

— толстая кишка (переработка белка и мочевины бактериальной флорой);

— мускулатура (пропорционально физической нагрузке);

— тонкая кишка (распад аминокислоты глутамина — основного источника энергии клеток слизистой оболочки кишечника);

— печень (расщепление белков).

При различных заболеваниях, приводящих к нарушениям обмена аммиака (чаще всего это происходит при нарушении функции печени — гепатитах, циррозах), уровень этого химически активного вещества становится одной из основных причин развития тяжелого эндотоксикоза.

В основе патологических симптомов, возникающих при острой или хронической печеночной энцефалопатии, лежит гипотеза, согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате недостаточности гепатоцитов и/или портосистемного шунтирования крови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии.

Ведущая роль в этом процессе принадлежит аммиаку, меркоптанам, коротко- и среднецепочечным жирным кислотам, фенолам. Их токсическое воздействие приводит к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера, нарушению функций ионных каналов и нейротрансмиссии, и как следствие, снижается обеспечение нейронов макроэргическими соединениями .

Несомненна и роль в этом процессе увеличения содержания ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) — важного тормозного медиатора. В результате поражения печени снижается уровень активности ГАМК-трансаминазы, играющей важную роль в реакции элиминации избыточного содержания ГАМК , что усугубляет течение энцефалопатии.

В последние годы основной причиной развития печеночной недостаточности является гипотеза глии, которая связывает два уровня: печень — головной мозг. Согласно этой гипотезе, печеночно-клеточная недостаточность приводит к аминокислотному дисбалансу и накоплению аммиака, то есть возникает аммиачный эндотоксикоз. Гипераммониемия при болезнях печени связана со снижением в ней мочевины и глутамина. Аммониевые соединения (аммиак) в неионизированной форме проникают через гематоэнцефалический барьер, вовлекая в этот процесс ароматические аминокислоты, вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрасмиттеров и серотонина .

Таким образом, печеночная энцефалопатия — это нейропсихический синдром с нарушением интеллекта, сознания, неврологическими расстройствами, развивающийся у больных с острой или хронической печеночной недостаточностью на фоне разнообразных поражений печени. В соответствии с данными проявлениями выделяют несколько вариантов этого синдрома. Кроме признаков, приведенных в табл. 1, используют разнообразные психометрические тесты .

Независимо от причин, вызывающих печеночную недостаточность, в лечении этого заболевания важную роль играют диета с ограничением белка, препараты, воздействующие на основные звенья патогенеза, в частности, применение универсальных цитопротекторов — цитофлавина, реамберина, то есть веществ, уменьшающих токсико-гипоксическое поражение нейронов и восстанавливающих их энергетические запасы, и препараты, направленные на купирование гипераммониемии.

К ним относится лактулоза — синтетический дисахарид, уменьшающий концентрацию аммиака в крови за счет снижения его поступления из кишечника; для уменьшения образования токсинов, в том числе аммиака, иногда используют такие антибиотики, как ванкомицин, ципрофлоксацин, нитронидазол, препараты аминокислот с разветвленной боковой цепью. Цинк также может использоваться в качестве дополнительной терапии .

В последние годы для утилизации аммиака наиболее перспективным является назначение препаратов на основе L-орнитина-L-аспартата. L-орнитин активизирует в перипортальных гепатоцитах орнитинкарбамоилтрансферазу и карбамоилфосфатсинтетазу — первый фермент цикла синтеза мочевины.

L-орнитин и L-аспартат являются субстратами цикла синтеза и мочевины, и глутамина. Глутаминсинтетазная реакция активизируется под действием L-орнитина-L-аспартата не только в печени, но и в мышцах.

Важным является и то, что аспартат встраивается в цикл Кребса, то есть увеличивает синтез макроэргов и снижает образование молочной кислоты, что, в свою очередь, уменьшает проницаемость ГЭБ для токсических веществ.

Приводим его основные фармакологические свойства.

L-орнитина-L-аспартат (Орнитокс) обладает двойным механизмом за счет встраивания обеих аминокислот в орнитиновый цикл.

L -орнитин:

— включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитруллина);

— является стимулятором карбамоилфосфатсинтетазы I (первого фермента цикла мочевины);

— является активатором глутаминсинтетазной реакции в печени и мышцах, снижает концентрацию аммиака в плазме крови;

— способствует нормализации кислотно-основного равновесия организма;

— способствует продукции инсулина и соматотропного гормона;

— улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания.

L -аспартат:

— включается в цикл мочевины на этапе синтеза аргининсукцината;

— является субстратом для синтеза глутамина;

— участвует в связывании аммиака в перивенозной крови, гепатоцитах, мозге, других тканях;

— стимулирует синтез глутамина в мышцах и перивенозных гепатоцитах;

— оказывает стимулирующее действие на неактивные или пораженные клетки печени;

— стимулирует регенерацию, улучшает энергетические процессы в поврежденной ткани печени;

— участвует в цикле трикарбоновых кислот;

— обладает способностью проникать через мембраны клеток путем активного транспорта;

— внутри клетки участвует в процессах энергетического обмена, проходящих в митохондриях, за счет чего повышает энергетическое обеспечение ткани;

— обладает анаболическим действием на мышцы.

Вторым по значимости при лечении указанной патологии является препарат Глутаргин (аргинина глутамат), который также показал свою достаточную эффективность в клинической практике. И когда он создавался и появился в клинике (более 10 лет назад), аргинин глутамат был своего рода «палочкой-выручалочкой».

В то же время возможны определенные побочные эффекты этого препарата. К ним можно отнести:

— изменение баланса внутриклеточного калия;

— гипертермию, одышку, появление болей за грудиной — эти эпизоды чаще всего возникают после быстрого внутривенного введения препарата;

— нарушения ритма сердца в виде мерцательной аритмии (ограничение введения у пациентов с нарушениями ритма);

— головную боль, головокружение, тремор, общую слабость (что на фоне энцефалопатии создает определенные диагностические затруднения).

Эти эффекты связаны с механизмом действия глутаминовой кислоты, входящей в состав аргинина глутамата, которая относится к представителям класса возбуждающих аминокислот, следовательно, связывание глутамата со специфическими рецепторами нейронов приводит к их возбуждению. В ряде случаев это может привести к перевозбуждению нейронов и их гибели.

Необходимо отметить, что эти эффекты препарата не умаляют достоинств аргинина глутамата, но могут ограничивать его применение.

Целью проводимого исследования являлось определение эффективности и безопасности комплексной терапии у пациентов с печеночной энцефалопатией различного генеза ІІ-ІІІ степени.

Материалы и методы

Обследованы 45 больных с циррозом печени различного генеза, у которых диагностирована печеночная недостаточность. Средний возраст пациентов составил 50,1 ± 6,8 года, среди обследованных преобладали мужчины — 72,0 %. Продолжительность заболевания составляла 3,5 ± 1,5 года, причиной возникновения заболевания в 66,4 % случаев являлось злоупотребление алкоголем, у 15,6 % поражение печени было смешанного генеза и у 18,0 % — вирусной этиологии.

При оценке объективного статуса диспептический синдром диагностирован у 100 % заболевших, болевой — у 78 %, желтушный — у 67 %, отечно-асцитический — у 82 %, цитолитический синдром — у 82 %, гиперспленизм — у 74 %.

Больные были разделены на три равнозначные группы.

Первая (основная) получала Реамберин, Цито-флавин, Лактулозу, деинтоксикационную терапию и L-орнитина-L-аспартат (Орнитокс) внутри-венно.

Вторая (контрольная) группа вместо L-орнитина-L-аспартата (Орнитокс) получала эссенциальные фосфолипиды.

Третья группа (группа сравнения) получала аргинина глутамат (Глутаргин) в дозе 6 г в сутки внутривенно капельно, скорость введения 60 капель в минуту.

Оценка состояния и биохимические исследования проводились в день поступления и через 10 дней от начала лечения.

Доза L-орнитина-L-аспартата (Орнитокс) в среднем составляла 10 г, которые вводились на 400 мл физиологического раствора внутривенно капельно. Скорость введения 8-12 капель в 1 минуту. Длительность терапии составляла 10 суток. В дальнейшем пациентам рекомендовалось пероральное применение препарата.

Признаки печеночной энцефалопатии выстав-лены у всех обследованных и представлены в табл. 2.

Результаты и их обсуждение

Оценка общего состояния больных через 10 дней от момента начала лечения показала положительную динамику у пациентов всех групп, но в основной группе значимое улучшение выявлено уже к 5-му дню от начала лечения. Эти положительные сдвиги оказались более выраженными к 10-му дню пребывания в клинике (табл. 3, 4). Положительные, но менее значимые изменения отмечены у пациентов в группе сравнения.

Аналогичные данные получены при исследовании уровней ферментемии и билирубина, аммиака.

Выявленные положительные сдвиги в гомеостазе обследованных больных, особенно у пациентов основной группы, коррелировали и с уменьшением клинических проявлений симптомов печеночной энцефалопатии. Это улучшение было более выраженным у пациентов в группе, принимавшей Орнитокс (табл. 5).

Выраженная положительная динамика в виде уменьшений симптомов печеночной энцефалопатии у пациентов основной группы коррелировала со снижением АЛТ, АСТ, общего билирубина, содержанием аммиака.

Сравнительный анализ клинических и биохимических показателей у пациентов основной группы и группы сравнения показал определенные преимущества применения L-орнитина-L-аспартата (Орнитокс) по сравнению с другими препаратами, в частности с аргинином глутаматом (Глутаргин). Особенно это касается снижения уровня аммиака, мочевины, щелочной фосфатазы у пациентов основной группы. Очевидно, это связано с тем, что L-орнитина-L-аспартат участвует в биохимических циклах на более ранних этапах нарушенных обменных процессов, а также за счет встраивания обеих аминокислот в орнитиновый цикл, что способствует более эффективному обезвреживанию (утилизации) аммиака и как следствие — более эффективному улучшению клинической картины заболевания.

Таким образом, полученные результаты, механизм действия L-орнитина-L-аспартата (Орнитокс) свидетельствуют о целесообразности включения данного препарата в лечение больных с печеночной недостаточностью, особенно осложненной печеночной энцефалопатией. Исходя из того, что нарушение аммиачного обмена возникает сразу же с поражением печени, очевидно, что L-орнитина-L-аспартат -(Орнитокс) целесообразно включать в терапию на ранних стадиях заболевания. Длительность лечения зависит от многих причин и может продолжаться, по нашему мнению, в течение длительного времени. Применение более высоких доз препарата целесо-образно у пациентов с острой печеночной недостаточностью.

При длительном приеме Орнитокса в достаточно больших дозах мы не наблюдали побочных или нежелательных эффектов, что свидетельствовало о безопасности этого препарата.

И в заключение необходимо отметить, что полученные положительные результаты применения данного препарата получены у больных со ІІ-ІІІ стадией печеночной недостаточности на фоне применения универсальных цитопротекторов, которые улучшают функцию не только гепатоцитов, но и нейронов.

Список литературы

1. Голубовская О.А., Шкурба А.В. Эффективность Орнитокса в комплексном лечении фульминантной печеночной недостаточности в клинике инфекционных болезней // Сучасні інфекції. — 2010. — № 2. — С. 10-13.

2. Кондратенко П.Г., Смирнов Н.Л. L-орнитин-L-аспартат в лечении пациентов с неотложной хирургической абдоминальной патологией // Хирургия. — 2010. — № 3. — С. 112-115.

3. Шипулин В.П., Чернявский В.В. Токсические гепатиты: как повысить эффективность лечения // Новости медицины и фармации. — 2010. — №348. — С. 25-29.

4. Самогальская О.Е. Эффективность использования тио-цетама в лечении печеночной недостаточности // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 3 (70). — С. 48-53.

5. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Козырев Т.Е. Современные возможности коррекции печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени // Сучасна гастроентерологія. — 2010. — № 4 (54). — С. 38-43.

Брутто-формула

C 10 H 21 N 5 O 6

Фармакологическая группа вещества Аргинина аспартат

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

7675-83-4

Характеристика вещества Аргинина аспартат

Аминокислота, диетическая добавка. Белый кристаллический водорастворимый порошок без запаха.

Фармакология

Фармакологическое действие - антиастеническое, восполняющее дефицит аминокислот .

Повышает выносливость. Активирует клеточный метаболизм, обмен мочевины, способствует обезвреживанию и выведению аммиака, стимулирует высвобождение гормона роста из гипофиза. Регулирует уровень сахара в крови и уменьшает молочнокислый ацидоз, обусловленный мышечной нагрузкой, переводит метаболизм на аэробный путь. Проявляет ноотропную и антиамнезическую активность, препятствует стрессовым изменениям в обмене медиаторных аминокислот, повышает фосфорилирование ряда белков в ЦНС . Аспартатный компонент нормализует процессы нервной регуляции.

Аргинин и аспартат быстро абсорбируются из ЖКТ , проходят гистогематические барьеры и распределяются во все органы и ткани. Частично утилизируются в процессах метаболизма, оставшаяся часть выводится почками (преимущественно).

Применение вещества Аргинина аспартат

Переутомление, общая физическая и психическая усталость, связанная с белковой недостаточностью, астенические состояния в процессе выздоровления, в т.ч. после инфекционных заболеваний и операций, метаболический алкалоз, гипераммониемия типа I и II, цитруллинемия, аргининосукциновая ацидурия и недостаточность N-ацетилглутаматсинтетазы.

Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции печени или почек, детский возраст до 3 лет (для раствора), до 12 лет (для таблеток).

Печень играет центральную роль в метаболизме аммиака. В связи с этим у пациентов с хроническими заболеваниями печени может наблюдаться гипераммониемия. Имеются данные, что у многих пациентов с хроническими заболеваниями печени повышен уровень аммиака в крови при отсутствии клинических признаков печеночной энцефалопатии . Получены экспериментальные данные о стимулирующем влиянии гипераммониемии на звездчатые клетки печени, что может способствовать прогрессированию портальной гипертензии и фиброза в печени . В связи с этим представляет интерес использование результатов определения аммиака в крови для контроля эффективности различных видов лечения . L-орнитин-L-аспартат (LOLA) применяется в лечении хронических заболеваний печени, достоверно снижает уровень аммиака в крови при пероральном приеме. .

Целью нашей работы являлась оценка эффективности пероральной формы LOLA при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии.

Материал и методы исследования

Проведено открытое клиническое исследование с целью оценки эффективности препарата LOLA, в которое были включены 37 пациентов (11 мужчин и 26 женщин, средний возраст 42,5±6,8 лет) с хроническими заболеваниями печени (16 — с хроническим вирусным гепатитом «С», 21 - с жировой болезнью печени), исходно повышенным уровнем аммиака в крови, минимальной степенью активности, стадией фиброза 1-2 (по данным эластометрии), находившихся на лечении в поликлинике № 3 г. Хабаровска. Анамнез заболевания составлял от 10 до 25 лет.

Все больные получали LOLA в дозе 3 г per os 3 раза в сутки в течение 4 недель.

Концентрацию ионов аммиака в венозной крови определяли энзиматическим методом (BIOLABO REAGENTS, Франция) (норма = 11-35 мкмоль/л) до и после курса лечения.

Когнитивную функцию исследовали с помощью теста связи чисел (ТСЧ) (норма до 40 секунд) до и после курса лечения.

Группу сравнения составили 17 практически здоровых добровольцев, у которых определяли уровень аммиака в крови и проводили тест связывания чисел.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета программ Microsoft Office 2010 (Excel) и Biostat-2000. Достоверность разности двух средних величин оценивали по t-критерию Стьюдента, в случае повторных измерений использован парный критерий. Различия результатов считали статистически достоверными при уровне значимости p<0,05. Количественные переменные представлены в работе в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения (x±mx).

Результаты исследования и их обсуждение

Уровень аммиака в крови у 17 практически здоровых лиц в группе сравнения составил 24,0±2,5 мкмоль/л и находился в пределах нормы. Уровень аммиака в крови у включенных в исследование 37 пациентов до лечения был повышен до 56,1±6,2 мкмоль/л. Различия показателей аммониемии между этими группами статистически достоверны (p1<0,01). Через 4 недели лечения LOLA уровень аммиака в крови у пациентов с гипераммониемий достоверно снизился до 34,7±4,2 мкмоль/л (p2<0,01) (рис.1).

Время выполнения ТСЧ у всех 17 практически здоровых лиц в группе сравнения составляло менее 40 секунд (35,1 ± 0,4 сек). Время выполнения ТСЧ у всех включенных в исследование 37 пациентов до лечения превышало 40 секунд (59,1±0,7 сек.). Различия показателей времени выполнения ТСЧ между этими группами статистически достоверны (p1<0,001). Через 4 недели лечения время выполнения ТСЧ у пациентов с гипераммониемией достоверно уменьшилось до 39,2±0,5 сек (p2<0,001) (рис. 2).

Удлинение времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд, как правило, выявляется у пациентов с печеночной энцефалопатией .

Таким образом, нами установлено, что гипераммониемия наблюдается у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Полученные нами результаты подтверждают данные других авторов . В связи тем, что у всех обследованных нами 37 пациентов с гипераммониемией исходно наблюдалось увеличение времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд, нам представляется целесообразным проведение ТСЧ у больных с хроническими заболеваниями печени на ранних стадиях фиброза. В случае его удлинения свыше 40 секунд целесообразно исследование уровня аммиака в крови. При выявлении гипераммониемии необходимо проведение в течение 4 недель курса лечения пероральной формой LOLA по 1,0 г 3 раза в день с целью нормализации уровня аммиака в крови, улучшения когнитивных функций. Гипераммониемия является ведущим фактором развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, и, возможно, основываясь на полученных экспериментальных данных британских ученных, существенным фактором прогрессирования портальной гипертензии и фиброза печени . В связи с этим, применение гипоаммониемических средств при хронических заболеваниях печени получает новое дополнительное обоснование. Необходимо дальнейшее изучение клинического значения раннего выявления гипераммониемии и ее коррекции LOLA.

Время выполнения Теста связи чисел

Выводы

Гипераммониемия встречается у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии и сопровождается увеличением времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд. Проведенное в течение 4 недель лечение пероральной формой LOLA снижает уровень аммиака в крови, улучшает показатели теста связывания чисел. Раннее выявление гипераммониемии и ее коррекция LOLA представляет интерес для дальнейших исследований возможности профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, портальной гипертензии и фиброза в печени.

Список литературы

1. Ong J.P., Aggarwal A., Krieger D., Easley K.A., Karafa M.T., Lente F.V., Arroliga A.C., Mullen K.D. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med 2003; 114:188-93.
2. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V., Andreola F., Khetan V., Malago M., Pinzani M., Mookerjee R.P., Rombouts K. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol 2016;64: 823-833.
   Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J., Cordoba J., Ferenci P., Mullen K., Weissenborn K., Wong P. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American association of the study of liver diseases and the European association for the study of the liver. Hepatology 2014; 60:715-34.
3. Бацков С.С., Сухонос Ю.А. Эффективность лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией препаратом «L-орнитина L-аспартат». Клин персп гастроэнтерол гепатол 2015; 1: 37-41.
   Batskov S.S., Sukhonos Yu.A. Efficacy of L-ornithine-L-aspartate in liver cirrhosis with hepatic encephalopathy. Clin persp gastroenterol gepatol 2015; 1: 37-41.
4. Плотникова Е.Ю. Роль L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2013; 2: 1-9.
   Plotnikova Ye.Yu. L-ornithine-L-aspartate in complex treatment of patients with hyperammoniemia. Clin persp gastroenterol gepatol 2013; 2: 1-9.
5. Шульпекова Ю.О., Федосьина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Опыт применения препарата «Гепа-Мерц» в лечении хронической печеночной энцефалопатии. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2005; 6: 17-23.
   Shulpekova Yu.O., Fedosyina E.A., Mayevskaya M.V., Ivashkin V.T. Application of the drug «Hepa-Merz»in the treatment of chronic hepatic encephalopathy. Clin persp gastroenterol gepatol 2005; 6: 17-23.
6. Ong J.P., Oehler G., Kruger-Jansen C., Lambert-Baumann J., Yaunossi Z.V. Oral L-ornithine-L-aspartate improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy: an open-label, prospective, multicentre observational study. Clin Drug Invest 2011; 3:213-20.
7. Stauch S., Kircheis G., Adler G., Beckh K., Ditschuneit H., Gortelmeyer R., Hendricks R., Heuser A., Karoff C., Malfertheiner P., Mayer D., Rosch W., Steffens J. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study. J Hepatol 1998; 28:856-64.
8. Маевская М.В., Федосьина Е.А. Лечение осложнений цирроза печени. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: МЕДпресс-информ; 2012: 64 с.
   Mayevskaya M.V., Fedosyina E.A. The treatment of complications of cirrhosis. Ivashkin V.T., editor. M.: MEDpress-inform; 2012: 64 p.
9. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Уварова О.В., Мациевич М.В. Гипераммониемия у пациентов с заболеваниями печени на доцирротической стадии: возможно ли это? Клин персп гастроэнтерол гепатол 2013; 5: 3-8.
   Bogomolov P.O., BuyeverovA.O., Uvarova O.V., Matsievich M.V. Hyperaamoniemia in Liver disease at precirrhotic stage: it is possible? (Preliminary data of «SMART RADAR» study). Clin persp gastroenterol gepatol 2013; 5: 3-8.
10. Буеверов А.О. Патогенетические основы печеночной энцефалопатии: фокус на аммиак. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2012; 6: 3-10.
    Buyeverov A.O. Pathogenic bases of hepatic encephalopathy: focus on ammonia. Clin persp gastroenterol gepatol 2012; 6: 3-10.

Резюме

Цель исследования. Оценка эффективности пероральной формы LOLA при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии.

Материал и методы. Проведено открытое клиническое исследование с целью оценки эффективности препарата LOLA при лечении 37 пациентов с гипераммониемией при хронических заболеваниях печени, стадией фиброза 1-2.

Результаты. Отмечено положительное влияние лечения на уровень аммиака в крови и время выполнения теста связывания чисел. Уровень аммиака снизился с 56,1 ± 6,2 мкмоль/л через 4 недели лечения LOLA до 34,7 ± 4,2 мкмоль/л (p<0,01), время выполнения ТСЧ — с 59,1 ± 0,7 сек до 39,2 ± 0,5 сек (p<0,001).

Выводы. Гипераммониемия встречается у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии и сопровождается увеличением времени выполнения ТСЧ свыше 40 сек. Проведенное в течение 4 недель лечение пероральной формой LOLA снижает уровень аммиака в крови, улучшает показатели теста связывания чисел. Раннее выявление гипераммониемии и ее коррекция LOLA представляет интерес для дальнейших исследований возможности профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, портальной гипертензии и фиброза в печени.

Е.А. Агеева 1 , врач гастроэнтеролог высшей квалификационной категории, КГБУЗ «Городская клиническая поликлиника №3» МЗ Хабаровского края, [email protected]
С.А. Алексеенко 2 , доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, sergey.alekseenko@dkb_dv.ru

1 КГБУЗ «Городская клиническая поликлиника № 3» («City clinical polyclinic No.3»), Министерства здравоохранения Хабаровского края
2 ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» («Far Eastern State Medical University») Минздрава России

0

В клиническом мультицентровом сравнительном исследовании изучены эффективность и безопасность L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц), относящегося к группе гепатопротективных средств, влияющих на метаболические нарушения. В исследование было включено 232 пациента с острым панкреатитом. Установлено, что L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) снижает выраженность неврологических расстройств при панкреонекрозе. Препарат обладает выраженными гепатопротективными свойствами.

По данным литературы и нашим наблюдениям, заболеваемость острым панкреатитом неуклонно растет, по частоте он занимает 3-е место после острого аппендицита и холецистита. Лечение острого панкреатита, особенно его деструктивных форм, по-прежнему является сложной проблемой хирургии из-за высокой летальности - от 25 до 80% .

Печень оказывается первым органом-мишенью, на который приходится основной удар панкреатогенной токсемии в виде массивного поступления в оттекающую по воротной вене кровь активированных панкреатических и лизосомальных ферментов, биологически активных веществ, токсичных продуктов распада паренхимы поджелудочной железы при некробиозе и активации калликреин-кининовой системы.

В результате действия повреждающих факторов в паренхиме печени развиваются глубокие микроциркуляторные расстройства, в гепатоцитах происходит активация митохондриальных факторов гибели клетки и индукция апоптоза печеночных клеток. Декомпенсация внутренних механизмов детоксикации усугубляет течение острого панкреатита вследствие накопления в организме множества токсичных веществ и метаболитов, концентрирующихся в крови и создающих вторичный гепатотропный эффект.

Печеночная недостаточность - одно из грозных осложнений острого панкреатита. Часто она предопределяет течение заболевания и его исход. Из литературы известно, что у 20,6% больных при отечном панкреатите и у 78,7% при деструктивном процессе в поджелудочной железе происходит нарушение различных функций печени, что в значительной степени ухудшает результаты лечения и в 72% наблюдений является непосредственной причиной смерти .

Ввиду этого очевидна необходимость адекватной профилактики и лечения печеночной недостаточности у каждого больного острым панкреатитом с использованием всего комплекса консервативных мер. Сегодня одним из приоритетных направлений комплексной терапии печеночной недостаточности при остром панкреатите является включение в лечение гепатопротекторов, в частности L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц).

Препарат несколько лет существует на фармацевтическом рынке, он хорошо зарекомендовал себя и успешно применяется в терапевтической, неврологической, токсикологической практике при острых и хронических заболеваниях печени . Препарат стимулирует дезинтоксикационную функцию печени, регулирует метаболизм в гепатоцитах, оказывает выраженное антиоксидантное действие .

В период с ноября 2009 г. по март 2010 г. проведено мультицентровое нерандомизированное клиническое исследование по изучению эффективности гепатопротектора L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в комплексном лечении больных острым панкреатитом. В исследование были включены 232 пациента (150 (64,7%) мужчин и 82 (35,3%) женщины) с острым панкреатитом, подтвержденным клинико-лабораторными и инструментальными методами. Возраст пациентов варьировал от 17 до 86 лет, в среднем - 46,7 (34; 58) года. У 156 (67,2%) пациентов диагностирована отечная форма панкреатита, у 76 (32,8%) - деструктивные формы: у 21 (9,1%) - геморрагический панкреонекроз, у 13 (5,6%) - жировой, у 41 (17,7%) - смешанный, у 1 (0,4%) - посттравматический.

Все больные получали базисную комплексную консервативную терапию (блокада экзокринной функции поджелудочной железы, инфузионно-дезинтоксикационные, антибактериальные средства).

L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) в комплексе лечебных мероприятий применяли у 182 (78,4%) больных (основная группа); 50 (21,6%) пациентов составили контрольную группу, в которой данный препарат не использовали. Препарат назначали с 1-го дня включения больного в исследование по разработанной схеме: 10 г (2 ампулы) внутривенно капельно со скоростью введения не более 5 г/ч на 400 мл физиологического раствора натрия хлорида в течение 5 сут, с 6-х суток - перорально (препарат в виде гранулята по 1 пакету, 3 г, 3 раза в день в течение 10 дней).

Степень тяжести состояния пациентов оценивали по шкале тяжести физиологического состояния SAPS II. В зависимости от суммарного балла по SAPS II в обеих группах было выделено по 2 подгруппы больных: с суммарным баллом <30 и >30.

Подгруппу с тяжестью состояния по SAPS II <30 баллов составили 112 (48,3%) пациентов, в том числе 97 (87%) - из основной группы: мужчин - 74 (76,3%), женщин - 23 (23,7%), средний возраст - 40,9 (33; 45) года, тяжесть состояния - 20,4±5,2 балла; из контрольной группы было 15 (13%) пациентов: мужчин - 11 (73,3%), женщин - 4 (26,7%), средний возраст - 43,3 (28,5; 53) года, тяжесть состояния - 25±6 баллов.

Подгруппу с суммарным баллом по SAPS II >30 составили 120 (51,7%) пациентов, в том числе 85 (71%) - из основной группы: мужчин - 56 (65,9%), женщин - 29 (34,1%), средний возраст - 58,2 (45; 66,7) года, тяжесть состояния - 36,3+5,6 балла; из контрольной группы было 35 (29%) пациентов: мужчин - 17 (48,5%), женщин - 18 (51,4%), средний возраст - 55,4 (51; 63,5) года, тяжесть состояния - 39,3±5,9 балла.

В исследовании было выделено 4 базовые точки: 1-е, 3-й, 5-е и 15-е сутки. Для оценки эффективности лечения определяли в динамике тяжесть состояния больных по Интегральной шкале SOFA; исследовали лабораторные показатели: концентрацию билирубина, уровень белка, мочевины и креатинина, ферментов цитолиза - аланинаминотрансферазы (AЛT), аспартатаминотрансферазы (ACT). Степень нарушения когнитивных функций и скорость их восстановления в ходе лечения оценивали в тесте связи чисел (ТСЧ).

Математическая обработка фактического материала проводилась с использованием базовых методов биомедицинской статистики с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003 и BIOSTAT. При описании групповых характеристик рассчитывали среднеквадратичное отклонение среднего значения признака при его параметрическом распределении и интерквартильный интервал - при непараметрическом. Достоверность различий между 2 параметрами оценивали с помощью критериев Mann-Withney и х2. Различия считали статистически значимыми при р=0,05.

У больных основной группы со степенью тяжести состояния по SAPS II <30 баллов применение L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в комплексе лечения привело к более быстрому восстановлению нервно-психической сферы, что оценивалось в ТСЧ. При поступлении у пациентов обеих групп длительность счета была выше нормы (норма - не более 40 с) на 57,4% в основной группе и на 55,1% - в контрольной: соответственно 94 с (80; 98) и 89,5 с (58,5; 116). На фоне терапии отмечалась положительная динамика в обеих группах. На 3-й сутки длительность счета составила 74 с (68; 78) в основной группе и 82,3 с (52,5; 100,5) - в группе сравнения, что превышало норму на 45,9 и 51,2% соответственно (р=0,457, Mann-Withney). На 5-е сутки время в ТСТ составило 50 с (48; 54) в основной группе и 72,9 с (44; 92) - в контрольной, что превышало норму на 20 и 45,2% соответственно (р=0,256, Mann-Withney). Статистически достоверные изменения отмечены на 15-е сутки исследования: в основной группе - 41 с (35; 49), что превышало нормальное значение на 2,4%, а в контрольной — 61 с (41; 76) (больше нормы на 34,4%; р=0,038, Mann-Withney) - рисунок "Динамика состояния нервно-психической сферы у больных с суммарным баллом по SAPS II <30".

У пациентов с тяжестью состояния по SAPS II >30 баллов в ходе исследования выявлено позитивное влияние L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) на динамику биохимических показателей ; при этом наиболее значимые изменения касались показателей цитолитического синдрома (AЛT, ACT) и скорости восстановления нервно-психических функций.

При динамическом наблюдении за тяжестью состояния больных, оцениваемой по шкале SOFA, также отмечена более быстрая нормализация в основной группе (рисунок "Динамика тяжести состояния у больных с суммарным баллом по SAPS II >30"). Тяжесть состояния больных основной и контрольной групп в 1-е сутки исследования по шкале SOFA составила 4 (3; 6,7) и 4,2 (2; 7) балла соответственно, на 3-й сутки исследования - соответственно 2 (1; 3,7) и 2,9 (1; 4) балла (р=0,456, Mann-Withney), на 5-е сутки - соответственно 1 (0; 2) и 1,4 (0; 2) балла (р=0,179, Mann-Withney), на 15-е сутки: в основной группе в среднем 0 (0; 1) баллов, у 13 (11%) пациентов - 1 балл; в контрольной группе признаки органной дисфункции наблюдались у 12 (34%) пациентов, среднее значение по SOFA в данной группе составило 0,9 (0; 2) балла (р=0,028, Mann-Withney).

Применение L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в нашем исследовании сопровождалось более выраженным уменьшением показателей цитолиза, чем в контроле (рисунки "Динамика содержания АЛТ у больных с суммарным баллом по SAPS II >30" и "Динамика содержания ACT у больных с суммарным баллом по SAPS II >30").

В 1-е сутки уровни AЛT и ACT превышали верхнюю границу нормы у всех больных. Среднее содержание AЛT в основной группе составило 137 Ед/л (27,5; 173,5), в контрольной - 134,2 Ед/л (27,5; 173,5), ACT - соответственно 120,5 Ед/л (22,8; 99) и 97,9 Ед/л (22,8; 99). На 3-й сутки содержание AЛT составило соответственно 83 Ед/л (25; 153,5) и 126,6 Ед/л (25; 153,5) (р-0,021, Mann-Withney), ACT - 81,5 Ед/л (37; 127) и 104,4 Ед/л (37; 127) (р=0,014, Mann-Withney). На 5-е сутки среднее содержание AЛT в основной и контрольной группах составило соответственно 62 Ед/л (22,5; 103) и 79,7 Ед/л (22,5; 103) (р=0,079, Mann-Withney), a ACT - 58 Ед/л (38,8; 80,3) и 71,6 Ед/л (38,8; 80,3) (р=0,068, Mann-Withney). Концентрация AЛT и ACT у больных, получавших L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), на 15-е сутки достигла нормальных значений. Уровень AЛT в основной группе составил 38 Ед/л (22,5; 49), в группе сравнения - 62 Ед/л (22,5; 49) (р=0,007, Mann-Withney), уровень ACT - соответственно 31,5 Ед/л (25; 54) и 54,2 Ед/л (25; 70) (р=0,004, Mann-Withney).

Изучение внимания с помощью ТСЧ у пациентов с тяжестью состояния по SAPS II >30 баллов также выявило лучшие результаты в основной группе (рисунок "Динамика состояния нервно-психической сферы у больных с суммарным баллом по SAPS II >30").

Скорость счета к 3-м суткам была у них выше, чем в группе сравнения, на 18,8%: затрачивалось 89 с (69,3; 105) и 109,6 с (90; 137) соответственно (р=0,163, Mann-Withney); к 5-м суткам разница достигала 34,7%: 59 с (52; 80) и 90,3 с (66,5; 118) соответственно (р=0,054, Mann-Withney). На 15-е сутки в основной группе на счет уходило в среднем 49 с (41,5; 57), что было на 47,1% больше аналогичного показателя в контрольной группе: 92,6 с (60; 120); р=0,002, Mann-Withney.

К непосредственным результатам лечения следует также отнести снижение сроков госпитализации в среднем на 18,5% у больных основной группы (р=0,049, Mann-Withney).

В контрольной группе наблюдалось 2 (6%) летальных исхода от нарастающей полиорганной недостаточности (р=0.15; Χ 2), в основной группе летальных исходов не было.

Наблюдение показало, что в подавляющем большинстве случаев L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) хорошо переносился больными. У 7 (3,8%) пациентов отмечены побочные явления, у 2 (1,1%) препарат был отменен в связи с развитием аллергической реакции, у 5 (2,7%) отмечались диспепсические явления в виде тошноты, рвоты, которые купировались при снижении скорости введения препарата.

Своевременное применение L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в комплексе лечебных мероприятий при остром панкреатите патогенетически оправдано и позволяет заметно снизить степень выраженности эндогенной интоксикации. L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц) хорошо переносится больными.

Литература

1. Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия как основное проявление недостаточности функции печени // Материалы сателлитного симпозиума компании Мерц «Заболевания печени и печеночная энцефалопатия», 18 апреля 2004 г., Москва. - С. 8.

2. Иванов Ю.В. Современные аспекты возникновения функциональной недостаточности печени при остром панкреатите // Математическая морфология: электронный математический и медико-биологический журнал. -1999; 3 (2): 185-195.

3. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции // Библиотека РМЖ. - 2001; 3 (1): 25-27.

4. Лаптев В.В., Нестеренко Ю.А., Михайлусов С.В. Диагностика и лечение деструктивного панкреатита - М.: Бином, 2004. - 304 с.

5. Надинская М.Ю., Подымова С.Д. Лечение печеночной энцефалопатии препаратом Гепа-Мерц//Материалы сателлитного симпозиума компании Мерц «Заболевания печени и печеночная энцефалопатия», 18 апреля 2004 г., Москва. - С. 12.

6. Остапенко Ю.Н., Евдокимов Е.А., Бойко А.Н. Опыт проведения мультицентрового исследования в ЛПУ г. Москвы по изучению эффективности использования Гепа-Мерц при эндотоксикозах различной этиологии // Материалы второй научно-практической конференции, июнь 2004 г., Москва. - С. 31-32.

7. Попов Т.В., Глушко А.В., Яковлева И.И. и др. Опыт использования препарата Селеназа в комплексе интенсивной терапии больных с деструктивным панкреатитом//Consilium Medicum, Инфекции в хирургии. - 2008; 6 (1): 54-56.

8. Савельев B.C., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и др. Острый панкреатит как проблема ургентной хирургии и интенсивной терапии // Consilium Medicum. - 2000; 2 (9): 367-373.

9. Спиридонова Э.А., Ульянова Я.С., Соколов Ю.В. Использование препаратов Гепа-Мерц в комплексной терапии фульминантных вирусных гепатитов // Материалы сателлитного симпозиума компании Мерц «Заболевания печени и печеночная энцефалопатия», 18 апреля 2004 г., Москва. - С. 19.

10. Kircheis G. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrosis and hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled, double-blind study // Hepatology. - 1997; 1351-1360.

11. Nekam K. et al. Effect of in vivo treatment with ornitin-aspartate hepamerz on the activity and expression of superoxidedismutase SOD in patients with cirrhosis of the liver// Hepatology. -1991; 11: 75-81.

Понравилась медицинская статья, новость, лекция по медицине из категории
« / / / »:

Фармакологическая группа: Гипоаммониемические препараты;
Фармакологическое действие: Гипоаммониемический препарат. Снижает повышенный уровень аммиака в организме, в частности, при заболеваниях печени. Действие препарата связано с его участием в орнитиновом цикле мочевинообразования Кребса (образование мочевины из аммиака). Способствует выработке и соматотропного гормона. Улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания.
Орнитин – это аминокислота, которая играет важную роль в цикле мочевины. При дефиците орнитин карбамоилтрансферазы может наблюдаться аномальное накопление орнитина в организме. Орнитин – это один из трёх аминокислот, которые участвуют в орнитиновом цикле (вместе с и ). Принятие этих аминокислот понижает уровень аммиака, что, по предварительным данным, повышает уровень работоспособности.

Справка

L-орнитин – это непротеиновая аминокислота (не участвующая в производстве протеина), которая задействована в орнитиновом цикле, а поступление орнитина в клетку – это стадия, лимитирующая скорость цикла. Орнитин устанавливает взаимосвязь с молекулой, известной как карбамоилфосфат, для появления которой необходим аммиак, и затем они преобразуются в L-цитруллин, в результате чего образуется мочевина. Именно стадия преобразования сокращает уровень аммиака в крови и параллельно увеличивает уровень мочевины. Предполагается, что L-орнитин играет немаловажную роль в тех состояниях организма, которые отличаются избыточным уровнем аммиака – в основном это печёночная энцефалопатия (клиническая болезнь печени) и продолжительные кардиотренировки. У людей, страдающих от печёночной энцефалопатии, отмечается сокращение уровня аммиака в сыворотке (в большинстве исследований препарат вводился инфузионно, хотя аналогичный эффект достигался и путём перорального приёма высоких доз), тогда как исследований, оценивающих воздействие препарата в ходе кардиотренировок, было проведено всего два. В том из них, которое лучше подходило для оценки воздействия аммиака (продолжительная тренировка вместо усиленной) обнаружилось, что орнитин снижает утомляемость. Кроме того, о снижении утомляемости сообщали как люди, страдающие от печёночной энцефалопатии, так и те, кто страдал от похмелья (чрезмерное употребления алкоголя повышает уровень аммиака в сыворотке крови), если перед использованием алкоголя они приняли орнитин. На данный момент было проведено лишь одно исследование совместного воздействия орнитина и аргинина, в ходе которого было отмечено увеличение массы нежировых тканей и силовой отдачи тяжелоатлетов, однако это исследование проводилось давно и с тех пор не повторялось, а его практическое значение неясно. И наконец, влияние орнитина на усиление выработки гормона роста схоже с влиянием аргинина. Однако, хотя технически это влияние и происходит, но длится оно слишком недолго, а организм компенсирует все изменения за день, так что подобное воздействие гормона роста не имеет существенного значения. Исходя из того, что основные характеристики гормона роста (увеличение массы нежировых тканей и сжигание жира) действуют в течение целых суток, а не моментально, орнитин просто не успевает оказать какое-либо значимое влияние на организм. В заключение необходимо отметить, что орнитин имеет некоторый потенциал ввиду своей способности понижать концентрацию аммиака в крови, тем самым увеличивая силовую отдачу в ходе продолжительных тренировок (45 минут и более), что частично обусловлено тем, что препарат остаётся в крови ещё несколько часов после введения, даже несмотря на физические нагрузки. Другие названия: L-орнитин Примечания:

Известно, что аргинин способен вызывать диарею при дозировке в 10г и более и ввиду того, что орнитин использует те же переносчики кишечных возбудителей (которые, впитываясь в кишечник, и вызывают диарею), вполне вероятно, что орнитин может снизить необходимую для диареи дозировку аргинина.

Орнитин, при высоких дозировках в 10-20г, может вызывать диарею и сам по себе, однако с меньшей вероятностью, чем от воздействия аргинина.

Разновидность:

Аминокислотных диетических добавок

Хорошо сочетается с:

Анионогенными солями, такими как альфа-кетоглутарат

Оказывает наилучшее воздействие в следующих ситуациях:

Утомляемость и стресс (хронический)

Гепа-Мерц: инструкция по применению

Приём орнитина (в виде гидрохлорида) осуществляется ежедневно по 2-6г. В рамках этой стандартной дозировки проводятся почти все исследования, однако, несмотря на то, что уровень сыворотки зависит от дозировки препарата лишь до некоторой степени, дозировка выше 10г может вызвать кишечное расстройство. В большинстве исследований используется орнитин гидрохлорид (Ornithine HCl), который доказал свою эффективность. Орнитин гидрохлорид – это, по массе, 78% орнитин, следовательно, для дозировки в пределах от 2 до 6г, эквивалентной дозировкой L-орнитина-L-аспартата (50%) будет 3.12-9.36г, а эквивалентной дозировкой L-орнитина α-кетоглютарата (47%) будет 3.3-10г. Теоретически, эти две разновидности более эффективны, однако не хватает надлежащих сравнительных данных.

Происхождение и значение

Происхождение

L-орнитин представляет собой одну из трёх аминокислот, которые участвуют в орнитиновом цикле и похож на другую – L-цитруллин, но не на L-аргинин. L-орнитин – это непротеиновая аминокислота, которая не участвует в образовании ферментов и протеиновых структур, а также не имеет своего генетического кода и не несёт никакой пищевой ценности. Пищевой L-аргинин – это условно незаменимая аминокислота, которая обеспечивает циркуляцию в крови L-орнитина и L-цитруллина (в этом могут также участвовать глутамат и глутамин) для того, чтобы поддерживать необходимый уровень циркулирующей в крови концентрации L-орнитина на уровне около 50мкмоль/мл. L-орнитин может образовываться и напрямую из L-аргинина при помощи фермента аргиназа (в результате чего образуется мочевина). L-орнитин – это непротеиновая аминокислота, которая образуется из других аминокислот, наиболее известные из которых также принимают участие в орнитиновом цикле – L-аргинин и L-цитруллин

Метаболизм

Орнитин не участвует в цикле оксида азота, а является скорее промежуточным продуктом после выделения мочевины, которая объединяется с аммиаком (посредством карбамоилфосфата), чтобы впоследствии образовать цитруллин. В орнитиновый цикл вовлечены 5 ферментов и три аминокислоты (аргинин, орнитин и цитруллин) и один интермедиат, который регулирует концентрацию мочевины и аммиака в организме. Иногда этот цикл рассматривают как выработку окиси азота (так как он препятствует повышению токсической концентрации аммиака – соединения с небольшим содержанием азота), а участие орнитина ограничивает скорость этой реакции. L-аргинин преобразуется в L-орнитин при помощи фермента аргиназа (в результате чего выделяется мочевина) и в последствии орнитин (используя карбамоилфосфат в качестве кофактора) содействует выработке L-цитруллина ферментом орнитин-карбамоил-трансферазой. В этом смысле, метаболический путь от аргинина до цитруллина (через орнитин) вызывает увеличение количества мочевины и параллельное снижение уровня аммиака, что помогает карбамоил-фосафат-синтазе вырабатывать карбамоил-фосфат, а нехватка этого фермента приводит к высокому уровню концентрации аммиака в крови, что является, вероятно, крупнейшим генетическим недостатком орнитинового цикла. При необходимости, аргинин может быть напрямую преобразован в L-цитруллин путём увеличения концентрации аммиака при помощи фермента аргининдезиминаза. Цикл начинается с цитруллина, затем происходит взаимодействие с L-аспартатом (изомер которой – D-аспарагиновая кислота) и, при помощи фермента аргининосукцинат-синтетаза образуется аргининосукцинат. В итоге фермент аргининосукцинат-лиаза расщепляет аргининосукцинат на свободный аргинин и фумарат. Затем аргинин заново включается в орнитиновый цикл. Фурмарат может просто включиться в цикл Кребса в роли интермедиата энергии. В орнитиновый цикл вовлечены орнитин, цитруллин и аргинин, которые способны заменять друг друга для регулирования концентрации аммиака в крови Орнитин, одна из трёх аминокислот орнитинового цикла (наряду с L-аргинином и L-цитруллином) – это исходная молекула для образования полиаминов – путресцина, спермидина и спермина. Орнитин является прекурсором для образования полиаминовых соединений. L-орнитин может быть преобразовал в метаболит, известный как l-глутамил-c-полуальдегид, который в дальнейшем может быть преобразован в нейротрансмиттер глутамат путём дегидрогеназы P5C. В этом процессе потенциально обратимого характера участвует пирролин-5-карброксилат в роли интермедиата. Аминокислоты орнитинового цикла частично связаны и с неврологией, ввиду того, что орнитин может быть преобразован в глутамат (который, в свою очередь, может быть преобразован в ГАМК, которая имеет для неврологии очень большое значение).

Фармакология орнитина

Поглощение

Орнитин перемещается по организму так же, как и L-аргинин (и L-цистеин) , но не так, как L-цитруллин. Орнитин поглощается тем же способом, что и аргинин. Хотя данные, полученные в ходе исследования пероральной усвояемости орнитина, не настолько подробны, как в аналогичном исследовании аргинина, имеются основания предполагать, что для них характерны единые аминокислотные последовательности (неплохая биоусвояемость при низких пероральных дозировках от 2 до 6г, а при систематическом уменьшении и повышении дозировок усвояемость становится всё менее и менее эффективна).

Сыворотка крови

40-170мг/кг орнитина, принятого перорально (для человека весом 70кг – это 3-12г) способны в течение 45 минут и в зависимости от дозировки повысить уровень орнитина в сыворотке крови (хотя точно и не установлено, насколько), который останется неизменным в течение последующих 90 минут. В ходе одного исследования было отмечено, что 100мг/кг препарата повысили уровень орнитина в сыворотке крови примерно с 50мкмоль/мл до 300мкмоль/мл в течение часа, что подействовало на организм как изнурительная 15-минутная тренировка с последующим 15-минутным отдыхом. В ходе другого исследования испытуемым вводили 3г орнитина утром и ещё одну дозу спустя 2 часа и было установлено, что даже через 340 минут уровень орнитина в плазме крови на 65.8% превышал воздействие плацебо, хотя этот показатель уже и пошёл на спад (через 240 минут уровень орнитина был больше на 314%). Орнитин достаточно хорошо поглощается и пик его воздействия наступает через 45 минут после перорального приёма (или немного раньше) и остаётся на этом уровне в течение 4 часов (где-то между 4 и 6 часами начинается спад). Было отмечено, что приём 2000мг орнитина не повышает уровень цитруллина и аргинина в сыворотке крови – ни сам по себе, ни при взаимодействии с гидрохлоридом, и только орнитин в составе орнетин-α-кетоглутарата (особое пищевое соединение) может повысить уровень аргинина в плазме крови. Приём орнитина (100мг/кг во взаимодействии с гидрохлоридом) перед изнурительной тренировкой повышал уровень глутамата в плазме крови, как во время отдыха, так и после самой тренировки (хотя и не намного – примерно до 50мкмоль/мл, или на 9%). В ходе одного исследования было отмечено транзиторное повышение активности трёх аминокислот с разветвлёнными цепями на 4.4-9% после четырёх часов изнурительных упражнений, перед которыми испытуемые приняли по 6г орнитина (две дозы по 3г через два часа). После изнурительных тренировок может наблюдаться небольшое увеличение уровня глутамата, а малые дозы орнитина практически не влияют на содержание в крови аргинина или цитруллина.

Орнитин в бодибилдинге

Механизм действия препарата

Накопление аммиака в скелетной мускулатуре способно спровоцировать мышечное утомление на фоне ингибирования мышечной сократимости, вызванной протеином. В ходе тренировок, аммиак обычно накапливается в сыворотке крови и в мозге, притом накопление в мозге и вызывает чувство утомления. Было установлено, что, после принятия 100мг\кг L-орнитина, уровень аммиака может повыситься после изнурительной тренировки продолжительностью примерно 15 минут, тогда как в состоянии покоя подобного эффекта не наблюдается. При более продолжительных тренировках (в течение 2 часов при уровне VO2max в 80%), повышение уровня аммиака в сыворотке крови начинает понижаться. Скелетная мускулатура способна самостоятельно повышать уровень аммиака (посредством аланина и глутамина), а сам аммиак, достигнув печени, может преобразоваться в мочевину. Тем не менее, не похоже, чтобы приём 100мг/кг орнитина каким-либо образом влиял на уровень мочевины в ходе изнурительных тренировок, продолжавшихся около 15 минут. Однако, в ходе двухчасовой работы на велотренажёре и под воздействием орнитина (2г ежедневно и 6г в день тренировки), уровень мочевины всё же повысился, по сравнению с аналогичным показателем от воздействия плацебо, что, вероятно, вызвано снижением количества вводимого перед испытанием препарата (в группе плацебо содержание препарата было снижено на 8.9%, в тестовой группе – никаких изменений). Хотя приём орнитина и оказывает положительное воздействие на орнитиновый цикл, на концентрацию мочевины в сыворотке крови орнитин почти не влияет.

Испытания на людях

Было проведено исследование, в котором применялись 1г и 2г дозировки L-орнитина наряду с таким же количеством L-аргинина (вплоть до 2г и 4г) и было отмечено, что в течение 5 недель взрослые мужчины, проходившие силовые тренировки, набрали нежировую массу, и показали прирост силы. Исследование показало прирост мышечной массы, однако полученные данные слишком ограничены, чтобы делать какие-либо выводы. К тому же, препарат был протестирован в содействии с аргинином. Велоэргометрическая проба после приёма 100мг/кг L-орнитина гидрохлорида не показала значительного воздействия орнитина на физическую работоспособность (время до истощения, сердечный ритм, потребление кислорода) в течение всего теста, продолжавшегося около 15 минут. В ходе более длительного двухчасового испытания (при уровне VO2max в 80%), проведённого после ежедневного приёма 2г орнитина в течение 6 дней и 6г препарата перед началом, было отмечено, что орнитин оказался на 52% эффективнее в подавлении утомляемости, чем плацебо. Аналогичные показатели были получены и в ходе 10-секундного спринта (при равных показателях на старте, орнитин снова оказался более эффективен, чем плацебо), а вот на среднюю скорость ни орнитин, ни плацебо никак не повлияли. По всей видимости, орнитин может препятствовать утомляемости только в ходе продолжительных тренировок, что примерно совпадает по времени с началом осложнений, вызываемых аммиаком. Несмотря на вышесказанное, было проведено слишком мало исследований, чтобы делать конкретные выводы.

Воздействие на организм

Взаимодействие с системами органов

Печень

Печёночная энцефалопатия – это состояние печени (которому подвержены 84% людей, страдающих от цирроза печени ), которое, ввиду высокой концентрации аммиака в крови и мозге, негативно воздействует на когнитивное функционирование. В каком-то смысле, это состояние можно назвать токсическим воздействием аммиака. Лечение печёночной энцефалопатии обычно основывается на снижении концентрации аммиака в крови. Внутривенное вливание L-орнитина способно понижать циркулирующую концентрацию аммиака в клинических условиях , тогда как пероральный приём L-орнитина-L-аспартата трижды в день по 6г (в сумме – 18г) в течение 14 дней эффективно понижает уровень аммиака в крови вне зависимости от приёма пищи. Рецензии на эту тему (в одной из них рассматривались 4 испытания и мета-анализ) довольно многообещающи, однако ограничены масштабом исследований, а их достоинства могут ограничиться лишь наблюдением энцефалопатии, вместо поиска способа борьбы с ней. Печёночная энцефалопатия – это состояние печени, которое отличается высокой концентрацией аммиака в крови и мозге, что даёт побочные когнитивные эффекты. Приём орнитина способен понизить концентрацию аммиака в крови людей, у которых энцефалопатия сопровождает цирроз печени, однако данные о конкретных пероральных дозировках слишком ограничены (большинство исследований проводилось путём внутривенного введения препарата в клинических условиях).

Взаимодействие с гормонами

Гормон роста

Было отмечено, что после введения орнитина повышается концентрация циркулирующего в крови гормона роста, что зависит от гипоталамуса. Ежедневный приём 2.200мг орнитина вместе с 3.000мг аргинина и 12мг В12 в течение трёх недель может повысить концентрацию гормона роста в плазме крови на 35.7% (замер проводился сразу после тренировки) и, хотя концентрация начала понижаться уже через час, она всё равно оставалась выше, чем у участников группы плацебо. Было проведено испытание на 12 бодибилдерах, в ходе которого им вводили большие дозы по 40, 100 или 170мг/кг орнитина гидрохлорида и было отмечено, что только самая высокая дозировка (170мг/кг, или 12г на человека весом 70кг) была способна повысить концентрацию гормона роста на 318% выше изначально уровня через 90 минут после введения препарата, тогда как ещё на 45 минуте не происходило никаких значительных изменений. Несмотря на этот результат, авторы исследования полагают, что особого значения он не имеет, так как увеличение произошло с 2.2+/-1.4нг/мл до 9.2+/-3.0нг/мл, тогда как нормальные суточные колебания уровня гормона роста варьируются между нулём и 16нг/мл. Введение орнитина может вызвать резкий скачок уровня гормона роста. Тем не менее, ввиду взаимодействия аргинина и гормона роста (а именно тот факт, что резкий скачок не сохраняется в течение всего дня), орнитин является лишь частью всего процесса. Эти результаты могут не иметь практического значения.

Тестостерон

Параллельное введение орнитина и аргинина не оказало существенного влияния на концентрацию тестостерона в крови людей, которых подвергали силовым упражнениям, вводя по 2.200мг орнитина и 3.000 аргинина в течение 3 недель. Нет данных о положительном воздействии орнитина на уровень тестостерона.

Кортизол

Существуют различные данные о воздействии внутривенно введённого орнитина на уровень кортизола – он способен стимулировать адренокортикотропный гормон и, в последствии – сам кортизол, а в ходе другого исследования было установлено, что 400г орнитина, введённого перед употреблением алкоголя, понизили на следующее утро уровень кортизола в крови испытуемых (хотя это было скорее следствие ускорения алкогольного метаболизма). Кроме того, в ходе 3-недельного силового испытания совместного воздействия L-орнитина и L-аргинина (2.200мг и 3.000мг соответственно), не было отмечено их существенного влияния на уровень кортизола. Орнитин оказывает на уровень кортизола различное воздействие в зависимости от ситуации. Инъекции его повышают (в некоторой степени повышая и уровень гормона роста, а практическая значимость полученных результатов в настоящее время не установлена), и, в то же время, орнитин понижает уровень кортизола, который повысился в результате алкогольного опьянения. Перед силовыми упражнениями, препарат не оказал никакого воздействия.

Взаимодействие питательных веществ

Орнитин и Альфа-кетоглутарат

Иногда орнитин вводится в составе соединения L-орнитин-α-кетоглутарат, которое имеет своём в составе две молекулы при стехиометрическом соотношении 1:2. Эти молекулы (орнитин и α-кетоглутарат) метаболически родственны, так как орнитин может преобразовываться в α-кетоглютарат путём трансформации в глутамат полуальдегид, глутамилфосфат, глутамат и, в итоге – в α-кетоглутарат. Эта метаболическая трансформация работает и в обратном направлении и считается, что введение α-кетоглутарата вместе с орнитином снижает количество орнитина, которое преобразуется в α-кетоглутарат, вместо этого способствуя образованию других аминокислот. Это было подтверждено исследованием, в котором вводился сначала только орнитин (6.4г орнитин-гидрохлорида), затем – α-кетоглутарат (3.6к в составе соли кальция) и в итоге – их комбинация (по 10г каждого препарата) и тогда последний вариант способствовал увеличению уровня аргинина и пролина (однако в течение всех трёх этапов отмечалось повышение уровня глутамата). Введение орнитина вместе с α-кетоглутаратом может подавить преобразование орнитина в α-кетоглутарат (что происходит по умолчанию) и косвенно стимулирует образование других аминокислот, таких как аргинин. α-кетоглутарат также способен выступить в роли интермедиата в метаболизме аминокислот, вступать во взаимодействие с аммиаком (под воздействием восстановительного вещества) и, в результате, образовать глутамин, что оказывает буферное действие для аммиака, независимое от орнитинового цикла. Изначально предполагалось, что восстановительным веществом будет НАДH или, как вариант – формиат (продукт орнитинового цикла). α-кетоглутарат способен быть интермедиатом метаболизма глутамина, что может придать аммиаку, путём восстановления глутамина, буферные свойства независимо от протекания орнитинового цикла.

Орнитин и Аргинин

Снабжение клеток печени орнитином ограничивает скорость протекания орнитинового синтеза и детоксикации аммиака, а введение L-аргинина (218% при 0.36ммоль) и изомера D-аргинина (204% при 1ммоль) может стимулировать поглощение орнитина. Дополнительное введение аргинина и/или цитруллина (который обеспечивает наличие аргинина) не только повышает скорость поглощения орнитина, но и может снизить уровень аммиака в крови. Несмотря на вышесказанное, подобные действия малоэффективны, а синергизм аргинина с орнитином, направленный на детоксикацию аммиака, в настоящее время не изучен должным образом.

Орнитин и L-аспартат

L-аспартат (не путать с D-аспарагиновой кислотой) обычно применяется вместе с орнитином в составе L-орнитин-L-аспартара для лечения печёночной энцефалопатии. Предполагалось, что такой подход будет эффективным ввиду того, что для лечения печёночной энцефалопатии необходима детоксикация аммиака, а орнитин и аспартат оба вовлечены в орнитиновый цикл (орнитин преобразуется в цитруллин для изоляции аммиака путём выработки карбамоилфосфата, а затем уже цитруллин начинает преобразовываться в аргинин с участием L-аспартата в роли кофактора).

Орнитин и Алкоголь

Ввиду способности орнитина стимулировать орнитиновый цикл и ускорять выведение аммиака из организма, а также ввиду того, что употребление алкоголя резко повышает уровень аммиака (есть также свидетельства взаимосвязи между их метаболическими путями), считается, что орнитин может способствовать снижению эффектов похмелья и опьянения. Введение 400мг L-орнитина за полчаса до употребления алкоголя (0.4г/кг за 90 минут перед сном) помогло снизить некоторые показатели, взятые на следующее утро (согласно данным о раздражительности, враждебности, смущении, продолжительности сна и утомлении, полученным от самих испытуемых), а также понизить уровень кортизола у людей, которых называют «флашерами» (обычно азиаты, у которых не развит ген альдегиддегидрогеназа, отвечающий за алкогольный метаболизм; «флашеры» намного чувствительнее к алкоголю, чем другие люди ), однако препарат никак не повлиял на уровень этанолового метаболизма и само состояние опьянения. Это же исследование ссылается на предыдущее (которое невозможно найти в сети), в ходе которого 800мг орнитина-L-аспартата смогли повлиять только на «флашеров», тогда как на остальных не было оказано никакого воздействия. Данные ограничены, но, похоже, что препарат может облегчать похмелье у людей, чувствительных к алкоголю. Предварительные результаты позволяют предположить, что никакого эффекта на не «флашеров» оказано не будет, так что практическая значимость этой информации для любителей выпить неизвестна.

Эстетическая медицина

Кожа

Предполагается, что L-орнитин-α-кетоглутарат (исключительно) может быть использован в ожоговой терапии, так как является прекурсором как для аргинина, так и для глутамина (а также пролина, , но зачастую о нём не вспоминают). Обе упомянутые аминокислоты могут быть полезны в роли энтеральных добавок в клинических условиях (аргинин и глутамин соответственно). Было проведено несколько исследований с применением L-орнитин-α-кетоглутарата, введённого внутривенно, что ускорило темп восстановления после ожогов. Похоже, что L-орнитин-α-кетоглутарат ускоряет заживление ожогов в клинических условиях, однако возможность применения L-орнитин-α-кетоглутарата в качестве основной терапии не установлена (клинические испытания вовсе не обязательно подтверждают возможность использования препарата в реальных условиях).

Безопасность и Токсикология

Общие сведения

Орнитин распространяется при помощи тех же переносчиков кишечных возбудителей, что и L-аргинин, в результате чего большие дозы орнитина могут вызывать диарею. Так как это происходит на фоне полного насыщения переносчиков, верхний предел безопасной дозировки (4-6г редко вызывают побочные эффекты) един для аргинина, орнитина и других аминокислот, которые распространяются одним и тем же переносчиком (L-цистеин). Диарея начинается, когда аминокислоты провоцируют выработку окиси азота в желудочно-кишечном тракте, что стимулирует поглощение воды кишечником и приводит к осмотической диарее. В ходе других исследований 20г орнитина вводили внутривенно и назогастрально, и это тоже приводило к диарее. Высокие пероральные дозировки орнитина тоже могут спровоцировать диарею, однако активная доза орнитина для развития диареи куда выше, чем доза аргинина (тогда как цитруллин вообще не оказывает желудочно-кишечных побочных эффектов).

Роль в цикле мочевины

L-орнитин является одним из продуктов действия фермента аргиназы на при производстве мочевины. Поэтому орнитин является центральной частью цикла мочевины, позволяющего утилизировать избыточный уровень азота. Орнитин является катализатором этой реакции. Во-первых, аммиак преобразуется в карбамоил фосфат (фосфат-CONH2). Орнитин превращается в производное мочевины на дельта (терминальном) азоте с помощью карбамоильного фосфата. Другой азот добавляется из аспартата, производя денитрогенный стеарилфумарат, и полученный в результате (соединение гуанидина) подвергается гидролизу, в результате чего образуется орнитин, производя мочевину. Азот в мочевине образуется из аммиака и аспартата, а азот орнитина остается нетронутым.

Лактамизация орнитина

Доступность:

Препарат Гепа-Мерц (Орнитин) применяется для лечения острых и хронических заболеваний печени, сопровождающихся гипераммониемией; а также печеночной энцефалопатии (латентной или выраженной). Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.