Для цитирования: Пивник А.В. Лечение злокачественных лимфом // РМЖ. 1999. №10. С. 5

Злокачественные лимфомы — клональные заболевания кроветворной системы, возникающие из костномозговой лимфатической клетки разного уровня дифференцировки, созревания, до или после контакта с центральными органами лимфопоэза: тимусом, лимфатическими узлами, селезенкой. Однако, большинство российских гематологов используют клинические работы школы И.А.Кассирского—А.И. Воробьева, в которых применяется другое обозначение этого понятия — лимфопролиферативные заболевания, нелейкемические гемобластозы. Однако сути дела это не меняет.

Классификация

Совершенствование классификации лимфом, лимфопролиферативных заболеваний — постоянный процесс, поскольку лимфоцит, который является плацдармом болезни, интенсивно изучается и знания о нем лавинообразно нарастают. Часть из жизненно важных функций лимфоцита известна и продолжает изучаться, а неизвестные позиции только осваиваются. Классификации лимфом учитывают клиническую картину (возраст, пол, области первичного вовлечения лимфатической ткани, массу опухолевой ткани и темпы ее прироста, общие симптомы болезни, общее состояние больного) и опираются на подробное морфологическое (гистологическое и цитологическое), иммунологическое (иммуноморфология ткани и отдельных клеток, иммунохимическое исследование белков крови, мочи, ликвора, секретов, растворимых рецепторов и цитокинов), вирусологическое, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследование. Разработаны подробные протоколы исследования пациентов. Для практического врача классификация является руководством к действию: назначению соответствующего лечения, адаптированного к типу, форме, варианту болезни. Поскольку в онкогематологии сама терапия нередко тяжелее болезни по переносимости, осложнениям, и определенный — пусть и малый — процент смертей при проведении первичной терапии присутствует, то понятна роль первичного протокола лечения, а он основан на нозологической единице, определяемой классификацией.

К лимфопролиферативным заболеваниям, злокачественным лимфомам, по классификации А.И. Воробьева и М.Д. Бриллиант (1985) отнесены следующие заболевания: хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, лимфосаркомы, парапротеинемические гемобластозы, лимфогранулематоз.
Выделяют следующие формы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ): доброкачественную, прогрессирующую (классическую), опухолевую, спленомегалическую, костномозговую, хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом клеток крови, пролимфоцитарный, протекающий с парапротеинемией, волосатоклеточый, Т-клеточный.
Лимфоцитомы — внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованных разрастаниями, идентичными по структуре лимфатическому узлу . По другим классификациям это хорошо дифференцированные лимфоцитарные злокачественные лимфомы (Раппопорт, 1966), лимфоцитарные лимфосаркомы (ВОЗ, 1976), лимфомы с низкой злокачественностью (Леннерт, 1981). Типы лимфоцитом: лимфоцитома селезенки, лимфатического узла, микрофолликулярная лимфома Брилля-Симмерса, лимфоцитомы легких и миндалин, конъюнктивы, желудка, средиземноморская лимфома тонкой кишки, лимфоцитомы кожи — болезнь Сезари, грибовидный микоз, В-клеточные лимфоцитомы.
Лимфосаркомы — внекостномозговые опухоли из бластных клеток лимфатической природы распределены на следующие типы: Беркитта, периферических лимфатических узлов, тимуса, желудка, тонкого кишечника (“западный тип”), селезенки, кожи, легкого, миокарда, корня языка, миндалины, щитовидной железы, почек, яичка, атипично развивающиеся лимфосаркомы, с высокой эозинофилией, недифференцируемая солидная гематосаркома.
В группу парапротеинемических гемобластозов отнесены (Н.Е. Андреева, 1989): миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, труднодифференцируемые типы опухоли, парапротеинемии неясного генеза (доброкачественные парапротеинемии).
Завершает список лимфопролиферативных заболеваний лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), который представлен следующими гистологическими вариантами: лимфоидное преобладание, нодулярный склероз, смешаноклеточный вариант, лимфоидное истощение.
Последней международной классификацией злокачественных лимфом, пришедшей на смену Рабочей классификации, является REAL (A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) . Эта классификация только входит в употребление и удобна тем, что авторами предлагается участие в уточнении, расширении нозологических форм всем, кто занимается лимфомами.

Лечение

Лечение должно проводиться квалифицированными врачами-терапевтами, постоянно имеющими дело с большим количеством гематологических больных: стационарных и амбулаторных. Усвоение гематологии на циклах, курсах специализации, чтение специальной литературы и курация больных предопределяет алгоритм действий, без которого и диагностика, и лечение невозможны. К порядку, протоколу, алгоритму относятся: четкий морфологический диагноз, стадирование, необходимый арсенал поддерживающей терапии, подготовка к полихимиотерапии (водная нагрузка, коррекция электролитов плазмы и нормализация коагулограммы). Совместно с хирургом и анестезиологом ведут больных с угрожающими жизни поздними осложнениями нелеченной опухоли — синдромы сдавления верхней полой вены, головного и спинного мозга, дыхательных путей, массивный выпот в плевре и перикарде с угрозой тампонады, обтурация желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, перфорации полых органов и кровотечения, гиперкальциемия с аритмиями сердца, электролитными и нейропсихическими расстройствами, гиперпарапротеинемия. Зрелоклеточные лимфоцитарные опухоли лечат спокойно, длительно — годами, а не агрессивно. Массивная терапия в этих случаях больше угрожает больному, нежели опухоли.
Хронический лимфолейкоз и зрелоклеточные лимфомы-лимфоцитомы

Международная классификация Злокачественных лимфом R.E.A.L. В-клеточные опухоли Опухоли из предшественников В-клеток В-лимфобластный лейкоз / лимфома из предшественников Опухоли из периферических В-клеток- В- клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / пролимфоцитарный лейкоз/ лимфома из мелких лимфоцитов Иммуноцитома / лимфоплазмацитарная лимфома Лимфома из клеток мантийной зоны Лимфома из центра фолликула, фолликулярная Лимфома из В клеток маргинальной зоны фолликула Волосатоклеточный лейкоз Плазмацитома / миелома Диффузная крупноклеточная В- лимфома Лимфома Беркитта Опухоли из Т-клеток и естественных киллеров (NK) Опухоль из предшественников Т-клеток — Т- лимфобластный лейкоз / лимфома Опухоли из периферических Т-клеток Т- клеточный хронический лимфолейкоз / Т- пролимфоцитарный лейкоз Лейкоз из больших зернистых (гранулированных) лимфоцитов (БГЛ) Грибовидный (фунгоидный) микоз / синдром Сезари Периферические Т-клеточные лимфомы, неуточненные Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома Ангиоцентрическая лимфома Т-клеточная лимфома тонкого кишечника Т- клеточная лимфома / лейкоз взрослых Анаплазированная крупноклеточная лимфома Болезнь Ходжкина Лимфоидное преобладание Нодулярный склероз Смешаноклеточный вариант Лимфоидное истощение Классический вариант с обилием лимфоцитов

Прогрессирующая форма (ХЛЛ) с высоким лейкоцитозом требует назначения хлорбутина 6—2 мг в день ежедневно до 8 нед. с аллопуринолом до появления лейкоцитоза 10—20 тыс. Поддерживающая доза — 2—4 мг 2 раза в неделю в течение многих месяцев. Преднизолон назначают только при осложняющей ХЛЛ аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Доза гормона составляет 60—100 мг в день ежедневно в течение 2—3 нед. со снижением дозы до полной отмены за две недели. Курсовое лечение преднизолоном повторяется при рецидивах цитолиза, но в этих случаях целесообразна спленэктомия. В арсенале поддерживающей терапии находятся пероральные антибиотики широкого спектра (ципрофлоксацин, офлоксацин и т.д.), противогрибковые (кетоконазол, флуконазол и т.д.) и противовирусные (ацикловир) средства. Прогрессирование ХЛЛ и опухолевая форма лечатся далее циклофосфамидом внутрь или внутривенно по 200—400 мг 2—3 раза в неделю до сумарной дозы 6—10 г. При достижении эффекта поддерживающая доза 200 мг принимается 5 дней подряд каждый месяц на протяжении многих месяцев. Также лечатся зрелоклеточные лимфомы — лимфоцитомы. Отдельная форма: лимфоцитома селезенки успешно (с ремиссией до десятилетий) без поддерживающей терапии лечится спленэктомией.
При этом исчезают узловые пролифераты лимфоцитов из костного мозга, печени, других тканей и органов. При зрелоклеточных лимфомах и опухолевой форме ХЛЛ можно использовать препараты a-интерферона по 3—6 млн ед 3 раза в нед внутримышечно до 6 мес. без перерыва или с перерывом на курсы цитостатика. Не купируемое этими средствами прогрессирование лимфопролиферативного заболевания (появление атипичных саркомных клеток в биоптате лимфоузла — развитие синдрома Рихтера ) потребует смены монотерапии на полихимиотерапию. Общепринятые программы: СОР — 5-дневный курс, СОРР — 14-дневный, СНОР — 5-дневный, МОР(Р) проводятся с интервалами в 2 недели до стабилизации процесса. Улучшение состояния больного: исчезновение В-симптомов, сокращение массы опухоли, улучшение показателей периферической крови достигается курсовой монотерапией вепезидом — 100 мг на прием внутрь в течение 21 дня, курсы повторяют через 2—3 недели.
Таблица 1. Фармакокинетические особенности липосомального даунорубицина

	Даунозом (мг/м 2 )	Свободный даунорубицин (мг/м 2 )
Средний фармакокинетический параметр
Пиковый уровень	18.2	36.2	43.6
Начальная фаза периода полураспада				0.77*
ППК(нг.ч/мл)	120.1	301.1	301.1	10.33
Объем распределения (л)				1,055
Клиренс (мл/мин)	10.5
*Начальная (ранняя) фаза периода полураспада.

В последние годы серьезными препаратами для терапии зрелоклеточных лимфоцитарных опухолей стали аналоги пуринов. Флюдарабин-фосфат назначается обычно при исчерпывании возможностей препаратов, перечисленных выше, или как препарат первой линии. Он вводится по 25 мг на м 2 поверхности тела (обычно один флакон 50 мг) в день на 200 мл физиологического раствора капельно в течение 1—2 часов 5 дней подряд в месяц в течение 6 месяцев. Переносится хорошо, не требует введения антиэметиков, редко вызывает цитопению. Известны тромбоцитопении и аутоиммунная гемолитическая анемия как осложнения терапии флюдарабином. Через много недель продолжает сохраняться лимфопения за счет дефицита CD4, что предрасполагает к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Флюдарабин дает хороший терапевтический ответ при ХЛЛ в виде частичных ремиссий. При лимфомах возможно достижение полных ремиссий. Первоначальные надежды на длительные полные ремиссии, выздоровление при лечении флюдарабином ХЛЛ сейчас сменились периодом внимательного отбора показаний — различных типов зрелоклеточных лимфом, чувствительных в препарату. Не рекомендуют сочетать флюдарабин с преднизолоном из-за частого присоединения инфекций. Накапливается все больше данных за необходимость поддерживающей терапии после полной или частичной ремисии ХЛЛ или другой лимфомы и сочетания флюдарабина с другими цитостатиками в индукции ремиссии (циклофосфаном, адриабластином и др). Препарат можно применять амбулаторно. Наши попытки использовать препарат в качестве монотерапии лимфосарком или синдрома Рихтера успехом не увенчались.

Следующий препарат этой же группы — 2-хлор-деоксиаденозин (2-cda) назначается при волосатоклеточном лейкозе. Принятая в нашей клинике методика лечения отражает последние публикации по этой проблеме за рубежом с небольшой поправкой на назначение и длительность предварительной терапии a-интерфероном. Хорошие результаты (полные клинико-гематологические ремиссии более 36 мес) дает следующий алгоритм: после установления диагноза назначают a-интерферон по 3 млн ед через день внутримышечно 3 раза в неделю на 8—12 нед до удовлетворительного уровня показателей периферической крови — гемоглобина более 100 г/л, лейкоцитов более 3 000 в 1 мкл и тромбоцитов более 100 тыс в 1 мкл и сокращения размеров селезенки. Затем вводится леустатин по 0,9 мг/кг массы тела в день 7 дней подряд внутривенно инфузоматом на физиологическом растворе. Можно вводить препарат в течение двух часов ежедневно 5 дней подряд. Переносимость препарата хорошая, введения антиэметиков не требуется. Такая последовательность: интерферон — уменьшение цитопении и спленомегалии — леустатин позволила избежать агранулоцитозов, возникавших ранее у наших больных, которым леустатин вводился без предварительной терапии интерфероном на фоне цитопении, спленомегалии, В-симптомов. Использование леустатина позволило отказаться от спленэктомии, от многомесячного назначения препаратов a-интерферона, что ранее считалось стандартной терапией волосатоклеточного лейкоза. Терапией выбора при этом типе ХЛЛ признан леустатин .

Таблица 2. Токсичность ABV (комбинация блеомицина , винкристина и доксорубцина в низких дозах) и доксорубицина

	Доксорубицин (%)
Тошнота/рвота
Степень 1, 2*	14 (48)	17 (63)
Степень 3	2 (7)	1 (4)
Алопеция
Степень 1,2	16 (55)	18 (67)
Степень 3		4 (15)
Периферическая сенсорная нейропатия**
Степень 1, 2	3 (10)	13 (48)
Степень 3		1 (4)
Мукозит
Степень 1, 2	6 (21)	7 (26)
Степень 3	1 (3)	1 (4)
Гранулоцитопения***
<1000/мм 3	10 (34)	14 (52)
<500/мм 3	1 (3)	3 (11)
Количество больных на ABV=27, на одном доксорубицине=29. *Градации токсичности даны по стандартным критериям токсичности Центра по изучению рака Южной Калифорнии, модифицированным критериям токсичности Северной Калифорнийской онкологической группы. **p=0,001 (тест Фишера). ***p=0,28 (тест Фишера).

Опухоли из маргинальной зоны фолликула, сочетанные со слизистыми оболочками — MALT-лимфомы

Зрелоклеточные опухолевые инфильтраты в области слезных путей, параназальных синусов, миндалин хорошо лечатся локальным облучением.
Поражения стенки желудка на стадиях вовлечения только слизистой оболочки (доказанные гастробиопсией) требуют диагностики инфекции Helicobacter pylori и назначения одной из схем эрадикационной терапии. При тройной терапии используют омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг дважды в день в течение недели. Доказанная повторной гастробиопсией прогрессия опухоли требует назначения монотерапии хлорбутином. Нередко диагноз МALT-лимфомы ставится по препарату удаленного желудка. С учетом распространения опухоли на регионарные и отдаленные лимфоузлы, печень, вовлечение костного мозга назначается полихимиотерапия (ПХТ) по программам СОР, СНОР до 6 курсов и более. Лучевая терапия консолидирует полученную ремиссию.

Фолликулярные лимфомы

Зрелоклеточная стадия фолликулярной лимфомы, предшествующая трансформации в лимфосаркому (крупноклеточная лимфома с bcl-2), лечится облучением вовлеченных очагов, монотерпией (хлорбутин, циклофосфан) в сочетании с введением a-интерферона до 18 мес, СОР и СНОР при начале прогрессии. В стадии, предшествующей саркоматизации, в последнее время применяют химерные антитела, направленные к CD20 антигену мембраны лимфоцитов. Это препарат ритуксимаб, который вводится раз в неделю, после курса ПХТ, внутривенно в дозе 375 мг на 1 м 2 4 раза.

Лимфосаркомы

В терапии первичных лимфосарком и трансформированных в ходе опухолевой прогрессии зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний используется агрессивная ПХТ с профилактикой нейролейкемии интратекальным введением трех препаратов (цитозар, метотрексат, преднизолон или дексаметазон). Профилактика нейролейкемии обязательна при вовлечении костного мозга и массивных поражениях лимфоузлов выше диафрагмы. Ниже мы приводим некоторые курсы ПХТ.
M-BACOD : метотрексат 3000 мг/м 2 внутривенно 15-й день (фолиниевая кислота через 24 ч), блеомицетин 4 мг/м 2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м 2 в/в в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м 2 в/в в 1-й день, винкритсин 1 мг м 2 2 внутрь 1-5 дни.
m-BACOD : метотрексат 200 мг/м 2 в/в 8 и 15 дни (лейковорин через 24 часа), блеомицетин 4 мг/м 2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м 2 в/в в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м 2 в/в в 1-й день, винкристин 1.4 мг/м 2 в/в в 1-й день, дексаметазон 6 мг/м 2 внутрь 1—5 дни.
ProMACE-CytaBOM : преднизолон 60 мг/м 2 внутрь 1—14 дни, доксорубицин 25 мг/м 2 в/в 1 день, циклофосфан 650 мг/м 2 в/в в 1-й день, этопозид 120 мг/м 2 в 1-й день, цитозар 300 мг/м 2 в/в в 8-й день, блеомицетин 5 мг/м 2 в/в в 8-й день, винкристин 1,4 мг/м 2 в/в в 8-й день, метотрексат 120 мг/м 2 в/ в в 8-й день (лейковорин через 24 ч).
MACOB-B: метотрексат 400 мг/м 2 в/в в 8, 36, 64 дни, доксорубицин 50 мг/м 2 в/в в 1, 15, 29, 43, 57 и 71-й дни, циклофосфан 350 мг/м 2 в/в в 1, 15, 29, 43, 57 и 71-й дни, винкристин 1,4 мг/м 2 (не более 2 мг на введение) в/в в 8, 22, 36, 50, 64, 78 дни, преднизолон — 75 мг/м 2 внутрь 1—84 дни, блеомицетин 10 мг/м 2 в/в в 22, 50 и 78 дни.
При лейкемизации лимфосаркомы — появлении саркомных клеток в костном мозге и периферической крови используются схемы для терапии острых В- и Т- лимфобластных лейкозов: Hoeltzer, BFM-86, RACOP .
Таблица 3. Частота гематологической токсичности 3-й и 4-й степени

Токсичность	3-я степень		4-я степень
	n 1		n 1
Эритроциты		3,75		0,46
Тромбоциты		1,25		0,46
Лейкоциты		18,75		1,64
Абсолютное количество гранулоцитов		15,0
1 Всего 853 цикла лечения

Антрациклины — препараты выбора в схемах ПХТ лимфосарком — обладают кардиотоксичностью вследствие прямого поражения миоцитов и развития кардиомиопатии. Аритмии являются проявлением непосредственной кардиотоксичности, нарастающая сердечная недостаточность — позднее проявление осложнения. Суммарная доза антрациклинов составляет
500 мг/м 2 (в среднем примерно 1 г), считается предельной, контролируется показателем фракции изгнания по УЗИ сердца (нижний предел — 60%). Коварство этого осложнения проявляется поздним проявлением недостаточности кровообращения: через несколько лет после прекращения лечения. Трудно передать чувства врача, встречающего своего пациента, излеченного от острого лейкоза несколько лет назад, в состоянии терминальной сердечной недостаточности. Имеются несколько препаратов, которым приписывается кардиопротективная роль при лечении антрациклинами (напр., этиол). Широкого опыта их применения пока нет. Был рекомендован десфераль-комплексон, выводящий железо из миокарда и защищающий его от воздействия антрациклинов. Достаточного числа наблюдений его применения в этом качестве также нет.

Новый подход был использован при создании лекарственной формы даунорубицина — рубомицина, предназначенной для снижения токсического действия препарата на миокард . Даунорубицин заключен в липосомы диаметром 45 нм, что препятствует прямому повреждению миокарда, создает терапевтическую концентрацию препарата в крови на продолжительное время, избирательно поглощается опухолью. Первоначально препарат использован в лечении саркомы Капоши у больных СПИДом и показал удовлетворительные результаты.

Липосомальный даунорубицин вводится внутривенно капельно в 400 мл 5 % растворе глюкозы в дозе 80—100 мг/м 2 (150—200 мг на введение, суммарная доза составляет 640—840 мг) в 1-й день курса СНОР — 5-дневный каждые 21 день. Всего 6—8 курсов. В 1996—97 гг. мы лечили таким образом 14 первичных больных лимфосаркомами (В-крупноклеточные лимфосаркомы без лейкемизации, лимфосаркома из клеток мантийной зоны, из Т-клеток периферической лимфомы) 17—70 лет. Переносимость препарата удовлетворительная — иногда необходимо применение антиэметиков. Гематологическая токсичность препарата умеренная: агранулоцитоз развился у двух больных. Фракция выброса не изменилась. Примечательно, что при попадании препарата под кожу не возникали некрозы, как это случается с нелипосомальными антрациклинами. У одного больного исчез сопутствующий лимфоме псориаз. Полные ремиссии получены у 6 больных (43%), они сохраняются до сих пор.

Липосомальный даунорубицин начинают использовать вместо стандартных антрациклинов в схемах для лечения рефрактерных лимфосарком, миеломы, рака молочной железы, прогрессирующего ХЛЛ, острых миелоидных лейкозов, включая промиелоцитарный лейкоз, лимфогранулематоз. Препарат может найти свое место в лечении опухолей у детей, у пожилых пациентов и у лиц с исходно поврежденным миокардом.

Литература

1. Яхнина Е.И., Асцатуров И.А., Аль-Ради Л.С. и др. Лимфоцитома селезенки — отдельная нозологическая форма,требующая специфической тактики ведения.Тер. архив 1996; 7: 48—57.
2. Harris N.L., Jaffe E.S.,Stein H. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A Proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:5:1361—1392.
3. Foley J.F., Vose J . M., Armitage J.O. Current Therapy in Cancer, 2nd ed.,1999,W.B. Saunders Company, 550 pp.
4. Поддубная И.В. Интрон в терапии зрелоклеточных лимфом. Гематол и трансфузиол.,1998; 4: 16—20.
5. Canellos G.P., Lister T.A., Sklar J.L. The Lymphomas 1998;W. B .Saunders Company, 581 pp.
6. Даунозом. Информация о препарате. Некстар фармасьютикалс.1997. Универсум паблишинг. 51.

Первичная лимфома центральной нервной системы (лимфома ЦНС) редкая опухоль, составляющая 1% от всех злокачественных . По определению, данный термин подразумевает что, на момент установки диагноза отсутствует системное поражение, что отличает первичную лимфому ЦНС от поражения центральной нервной системы при системной (вторичная лимфома ЦНС).

Првичная лимфома обладает характерными признаками визуализации. При КТ лимфома представляет собой нативно гиперденсивное и усиливающееся после введения контраста образование, расположенное супратенториальное. При МРТ лимфома гипоинтенсивна на T1 ВИ, изо- гиперинтенсивна на T2 ВИ, обладает выраженным гомогенным повышением МР сигнала после введения контраста и характеризуется ограничением диффузии. Обычно не проявляется сочетанного вазогенного отека. Важно отметить что у лиц со сиженным иммунитетом имеет более гетерогенные проявления.

Эпидемиология

Обычно первичная лимфома центральной нервной системы диагностируется у пациентов старше 50 лет, с непродолжительным анамнезом . Чаще встречается у мужчин 2:1 .

К предрасполагающим факторам и состояниям относят:

• ВИЧ / СПИД: встречается примерно у 2-6% пациентов
• инфекция вызваная вирусом Эпштейн-Барра
• трансплантация
• недостаточность IgA
• синдром Вискотта-Олдрича

Первичная лимфома ЦНС встречается примерно в 1% случаев эктранодальных лимфом, и составляет примерно ~1% от числа всех интракраниальных опухолей. Рост встречаемость в последнее время связан с ростом количества пациентов с иммунодефицитом.

Клиническая картина

Клиническая картина при первичной лимфоме центральной нервной системы не специфична и имеет общие черты с клиникой при опухолях ЦНС иной природы; симптомы и признаки повышения внутричерепного давления, фокальный неврологический дефицит, судороги. Важным фактором при лимфоме, является временный, но выраженный ответ на использование глюкокортикоидов (напр., дексаметазон и преднизолон), которые обычно вводят пациентам с масс-эффектом при опухолях и отеке головного мозга. Через несколько дней после введения стероидов лимфома ЦНС резко уменьшается в объеме за счет комбинированного действия гормона в качестве цитотоксического агента (уменьшение популяции опухолевых В-клеток) и противовоспалительного средства (снижение проницаемости капилляров) .

Патология

Первичная лимфома центральной нервной системы представляет собой единичное (или множественные) образование, может иметь четкие границ или визуализироваться в виде инфильтративной опухоли поражающей кору, белое вещество или глубокие ядра серого вещества (что встречается чаще при поражениях низкой степени злокачественности ). Может встречаться некроз опухоли, особенно у пациентов с иммунодефицитом.

Формирование опухолевых клеток при интра-аксиальном поражении центральной нервной системы до конца не понятно, поскольку ЦНС не имеет лимфатической системы. Подавляющее большинство (>90%) первичных лимфом ЦНС имеет В-клеточную природу (маркеры CD20 и CD79a): диффузная В-клеточная лимфома и высокой степени злокачественности В-клеточная лимфома подобная лимфоме Беркитта . Опухолевые клетки обычно аккумулируются вокруг кровеносных сосудов. Отмечена высокая взаимосвязь между лимфомой и вирусом Эпштейн-Барра у пациентов с иммунодефицитом.

Опухоли низкой степени злокачественности чаще имеют T-клеточную природу .

Исследование церебро-спиннальной жидкости обычно выявляет повышение белка и снижение глюкозы. Положительная цитология встречается редко (примерно в ~25% случаев). Положительный ПЦР тест спинно-мозговой жидкости на наличие ДНК вируса Эпштейн-Барра полезен в диагностике лимфом у пациентов с ВИЧ / СПИД.

Диагностика

Наиболее полезными паттернами визуализации у лиц с нормальным иммунитетом при КТ является нативная гиперденсивность и контрастное усиление опухоли, при МРТ - гипоинтенсивный МР сигнал на Т1 ВИ, изо- гиперинтенсивный МР сигнал на Т2 ВИ, выраженное повышение интенсивности сигнала после введения парамагнетика, ограничение диффузии, субэпендимальное распространение и пересечение мозолистого тела. К сожалению данный паттерн присутствует не всегда.

Первичная лимфома ЦНС локализуется супратенториально (75-85%) , представляет собой единичное или множественное образование (-я) (11-50% ) которе обычно имеет контакт с подпаутинным пространством или эпендимой. Инвазия противоположного полушария через мозолистое тело встречается не часто. Контрастное усиление при КТ и МРТ обычно гомогенное. Даже в случае крупных размеров масс-эффект выражен незначительно и не соответствует размерам опухоли, ограничиваясь зоной вазогенного отека.

Разграничение низкой и высокой степени злокачественности проводится по :

• глубине локализации и поражении спинного мозга
• отсутствию или не равномерно выраженному умеренному контрастному усилению

Распространение по мозговым оболочкам и в желудочковую систему даже при высокой степени злокачественности встречается редко в ~5% (диапазон от 1-7%) случаев .

Компьютерная томография

• в большинстве случаев гиперденсивной плотности (70%)
• выраженное контрастное усиление
• кровоизлияние встречается довольно редко
• у пациентов с ВИЧ / СПИД часто встречается множественное поражение

Магнитно-резонансная томография

Основные сигнальные характеристики:

• T1 : обычно гипоинтенсивный МР сигнал по отношению к белому веществу
• T1 с контрастным усилением
  • интенсивное гомогенное повышение МР сигнала, характерное для опухолей высокой злокачественности степени (в отличии от опухолей низкой степени злокачественности, которые не изменяют интенсивность сигнала или характеризуются слабым изменением интенсивности сигнала)
  • периферическое кольцевидное повышение интенсивности МР сигнала, часто наблюдается у пациентов с ВИЧ/СПИД
• T2 : гетерогенный МР сигнал
  • • изоинтенсивный в 33% случаев
    • гипоинтенсивный в 20% случаев
  • гиперинтенсивный в 15-47% случаев, более часто при наличии некроза опухоли
• ДВИ / ИДК
  • ограничение диффузии с сниженными по отношению к неизмененной паренхиме значениями ИДК, обычно в диапазоне между 400 и 600 x 10-6 мм2/с (ниже чем при глиомах высокой степени злокачественности и метастазах )
  • в ряде исследований была высказана гипотеза, что чем ниже значения ИДК у опухоли, тем хуже ответ и выше вероятность рецидива
  • ИДК полезен в оценке ответа опухоли на химиотерапию, повышение значений ИДК выше значений от неизмененной паренхимы указывает на полный ответ
• МР спектроскопия
  • высокий пик холина
  • обратное отношение холин/креатинин
  • выраженное снижение N-ацетил-аспартата
  • может встречаться пик лактата
• МР перфузия
  • увеличение rCBV если и присутствует, то невыраженно (или менее выраженно, чем при глиоме высокой степени злокачественности, васкуляризация которой является характерной чертой )

Сцинтиграфия

• Таллий 201
  • Повышенное поглощение
• ПЭТ с C11 метионином
  • Повышенное поглащение

Лечение и прогноз

Дифференциальный диагноз

• вторичная лимфома цнс: не возможно разграничить только методами визуализации, однако обычно имеет место лептоменингеальный характер поражения (примерно в ~2/3 случаев)
• токсоплазмоз головного мозга
  • не характерно субэпендимальное распространение
  • более часто поражения локализуются в базальных ядрах и на границе серого и белого вещества
  • лимфома ЦНС характеризуется повышенным поглащением таллия
• /
  • некроз центральной части опухоли встречается более часто
  • признаки кровоизлияния в опухоль встречаются более часто
• абсцесс головного мозга
  • периферическое контрастное усиление, при лимфоме более широким кольцом
  • ограничение диффузии в центральных отделах опухоли
• нейросаркоидоз

Литература

1. A.Prof Frank Gaillard et al. Primary CNS lymphoma. Radiographia
2. Jahnke K, Schilling A, Heidenreich J et-al. Radiologic morphology of low-grade primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. AJNR Am J Neuroradiol. 26 (10): 2446-54.
3. Schwaighofer BW, Hesselink JR, Press GA et-al. Primary intracranial CNS lymphoma: MR manifestations. AJNR Am J Neuroradiol. 10 (4): 725-9.
4. Jack CR, Reese DF, Scheithauer BW. Radiographic findings in 32 cases of primary CNS lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 1986;146 (2): 271-6.
5. Kiewe P, Loddenkemper C, Anagnostopoulos I et-al. High-dose methotrexate is beneficial in parenchymal brain masses of uncertain origin suspicious for primary CNS lymphoma. Neuro-oncology. 2007;9 (2): 96-102.
6. Ayuso-Peralta L, Ortí-Pareja M, Zurdo-Hernández M et-al. Cerebral lymphoma presenting as a leukoencephalopathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2001;71 (2): 243-6.
7. Slone HW, Blake JJ, Shah R et-al. CT and MRI findings of intracranial lymphoma. AJR Am J Roentgenol. 2005;184 (5): 1679-85.
8. Zacharia TT, Law M, Naidich TP et-al. Central nervous system lymphoma characterization by diffusion-weighted imaging and MR spectroscopy. J Neuroimaging. 2008;18 (4): 411-7.
9. Haldorsen IS, Kråkenes J, Krossnes BK et-al. CT and MR imaging features of primary central nervous system lymphoma in Norway, 1989-2003. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30 (4): 744-51.
10. Johnson BA, Fram EK, Johnson PC et-al. The variable MR appearance of primary lymphoma of the central nervous system: comparison with histopathologic features. AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18 (3): 563-72.
11. Corti M, Villafañe F, Trione N et-al. Primary central nervous system lymphomas in AIDS patients. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2004;22 (6): 332-6.
12. Haldorsen IS, Espeland A, Larsson EM. Central nervous system lymphoma: characteristic findings on traditional and advanced imaging. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32 (6): 984-92.
13. Ferreri AJ. How I treat primary CNS lymphoma. Blood. 2011;118 (3): 510-22.
14. Huang WY, Wen JB, Wu G et-al. Diffusion-Weighted Imaging for Predicting and Monitoring Primary Central Nervous System Lymphoma Treatment Response. AJNR Am J Neuroradiol.

Тактика лечения первичных неходжкинских лимфом ЦНС определяется исходным статусом по шкале Карновского (более или менее 40%), клиренсом креатинина (более или менее 50). У больных в возрасте более 60 лет химиотерапия при первичной лимфоме ЦНС является предпочтительным методом лечения, поскольку лучевая терапия (или химиолучевая терапия) усиливает непосредственные и отдаленные нейротоксические эффекты.

При исходно низком статусе по шкале Карновского (менее 40%) и клиренсом креатинина менее 50 мл/мин) больным показана краниальная лучевая терапия (СОД 40 Гр) с возможным локальным облучением остаточной опухоли до 45-46 Гр. При выявлении клеток лимфомы в спинномозговой жидкости проводятся еженедельное интратекальное введение метотрексата в дозе 15 мг (не менее 6 введений). При выявлении патологических очагов по данным МРТ (с контрастным усилением) рассматривается вопрос о возможности локального спинального облучения.

При статусе по шкале Карновского более 40% и клиренсе креатинина более 50 мл/мин больным проводится химиотерапия. При клинической эффективности режимов химиотерапии последующая лучевая терапия больным не проводится.

328.1. Протокол Bonn (режим интратекального введения адаптирован). 6 курсов химиотерапии (A-B-C-A-B-C), интервал между курсами 2 недели (лечение начинают на 21 день от начала предыдущего курса).

328.1.1. Цикл А:

ифосфамид 800 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 2-5 дни;

месна 200 мг/м2 внутривенно струйно (до введения ифосфамида, на 4 и 8 ч от начала введения ифосфамида);

328.1.2. Цикл В:

дексаметазон10 мг/м2 внутрь 2-5 дни;

винкристин 2 мг внутривенно струйно 1-й день;

метотрексат 5000 мг/м2 внутривенная 24-х часовая инфузия 1-й день (доза метотрексата может быть редуцирована до 3000 мг/м2 у пациентов старше 64 лет);

кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно струйно на 34, 42, 48, 54, 60 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения);

циклофосфамид 200 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 2-5 дни;

метотрексат (7,5 мг), преднизолон (5 мг), цитарабин (20 мг) интратекально 1,5 дни.

326.1.3. Цикл С:

дексаметазон 20 мг/м2 внутрь 3-7 дни;

винкристин 2 мг внутривенно струйно 1-й день;

цитарабин 3000 мг/м2 внутривенно в течение 3-х часов 1-2 дни (всего 2 дозы);

метотрексат (7,5 мг), преднизолон (5 мг), цитарабин (20 мг) интратекально 3,7 дни.

Химиотерапия проводится на фоне гидратации (не менее 1,5 л/м2). При введении метотрексата помимо гипергидратации (инфузионная терапия 2 л/м2 в/в, прегидратация 6-8 ч) проводится ощелачивание мочи под контролем рН, который должен быть на уровне?7,4 в течение всего периода введения и выведения препарата. Скорость инфузии метотрексата: в течение первых 30 мин скорость 0,5 г/м2, затем 4,5 г/м2 вводятся в течение 23,5 ч. Через 34 ч от начала введения метотрексата начинается введение антидота – кальция фолината в дозе 30 мг/м2 (на 10-й, 18-й, 24-й, 30-й и 42-й ч от завершения введения метотрексата). Доза кальция фолината корригируется в зависимости от скорости выведения метотрексата (уровень метотрексата в сыворотке крови, см. схему назначения антидота). При выраженной нейропатии возможна отмена винкристина. За 30 минут до начала каждого введения цитарабина в дозе 3 г/м2 (блок С) внутривенно струйно ввести пиридоксина гидрохлорид 150 мг/м2, в дни введения циторабина, в указанной выше дозе, обязательно назначаются глазные капли с кортикостероидами (6 раз в день) и физиологическим раствором в виде глазных капель (6 раз в день), которые чередуются с каплями с кортикостероидами.

328.2. При невозможности проведения протокола Bonn в связи с клиническим состоянием больного рекомендуется схема BMPD.

Схема BMPD:

кармустин 80 мг/м2 внутривенно в течение 1-2 ч в 1-й день;

метотрексат 1500 мг/м2 внутривенная 24-часовая инфузия во 2-й день;

кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно струйно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения);

прокарбазин 100 мг/м2 внутрь 1-8 дни;

дексаметазон 24 мг внутрь за 3 приема 1-14 дни;

метотрексат 15 мг интратекально 1-й день.

Интервал между курсами 21 день. Проводится 6 курсов. При отсутствии частичного эффекта от проведения 3-х курсов химиотерапии BMPD рекомендовано проведение химиолучевой терапии по индивидуальной программе.

Химиотерапия проводится на фоне гидратации (не менее 1,5 л/м2). При введении метотрексата помимо гипергидратации (инфузионная терапия 2 л/м2 в/в, прегидратация 6-8 ч) проводится ощелачивание мочи под контролем рН, который должен быть на уровне?7,4 в течение всего периода введения и выведения препарата. Скорость инфузии метотрексата: в течение первых 30 мин скорость 0,15 г/м2, затем 1,35 г/м2 вводится в течение 23,5 ч. Через 42 ч от начала введения метотрексата начинается введение антидота – кальция фолината в дозе 15 мг/м2 каждые 6 ч. Доза кальция фолината корригируется в зависимости от скорости выведения метотрексата (уровень метотрексата в сыворотке крови) (рисунок 19).

6715 0

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) (син.: злокачественные лимфомы, лимфосаркомы) представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, иммунному типу, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу.

Они развиваются из одиночного опухолевого узла и распространяются путем гематогенного и/или лимфогенного метастазирования.

Неходжкинскими лимфомами болеют люди любого возраста - с раннего детства до глубокой старости.

Продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах в зависимости от клинических и иммуноморфологических вариантов лимфом: 5-летняя выживаемость пациентов с прогностически благоприятными вариантами лимфом превышает 80%, с неблагоприятными - не достигает и 30%. Заболеваемость лимфомами за последние годы имеет тенденцию к неуклонному росту.

Распространение неходжкинских лимфом происходит по-разному в зависимости от локализации первичного поражения. Для определения распространенности процесса используется Анн-Арборская классификация, предложенная в 1971 г. для лимфомы Ходжкина и адаптированная для НХЛ. Она наиболее приемлема для лимфом с первичным поражением лимфоузлов. Для лимфом некоторых других локализаций в нее внесены поправки.

Определение распространенности процесса базируется не на принципах Анн-Арборской классификации при неходжкинских лимфомах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) , лимфоме Беркитта и др. Клиническая стадия и степень распространения должны быть установлены самым тщательным образом с включением в план обследования кроме таких общепринятых методов, как фиброларингоскопия, гастроскопия, компьютерная томография (КТ) грудной клетки, КТ и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов и лимфоузлов брюшной полости, забрюшинного пространства, пахово-подвздошной областей, обязательно - исследование аспирата и трепаната костного мозга, по показаниям - пункция печени, сканирование лимфоузлов с галлием и костей с технецием.

Классификация неходжкинских лимфом

Определение иммуноморфологического варианта НХЛ основано на критериях обновленной классификации ВОЗ 2008 г.

Течение болезни зависит от клинических и молекулярно-биологических особенностей опухоли.

Лимфомы разделены на индолентные (медленно протекающие) и в разной степени агрессивные, близкие по характеру и понятиям прежним лимфомам низкой, промежуточной и высокой степени злокачественности; морфологически индолентные - преимущественно зрелоклеточные, мелкоклеточные, а агрессивные - бластные, крупноклеточные (табл. 10.6). Сроки жизни нелеченных больных с длительно протекающими лимфомами исчисляются годами (медиана 7-10 лет), агрессивными - месяцами и даже неделями (медиана 1,5-2 года).

Таблица 10.6. Подразделение неходжкинских лимфом в зависимости от прогноза

Для определения прогноза у больных НХЛ был разработан специальный международный прогностический индекс (МПИ) . Выделено пять неблагоприятных прогностических факторов: возраст (старше 60 лет), стадия (III-IV), общее состояние больного (2-4 балла по шкале ECOG), число зон экстранодального поражения (более 1), повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. По числу этих показателей составлены группы низкой (0-1 фактор), промежуточной/низкой (2 фактора), промежуточной/высокой (3 фактора) и высокой (4-5 факторов) степени риска раннего прогрессирования и неудач лечения.

Однако этот единый прогностический индекс не смог отразить все особенности большого разнообразия иммуноморфологических и клинических вариантов неходжкинских лимфом. Позднее МПИ был уточнен для пожилых пациентов (адаптирован к возрасту), разработаны прогностические шкалы для фолликулярной лимфомы (FLIPI), для лимфом зоны мантии, выделены прогностические факторы для отдельных вариантов болезни (яичка, кожи, желудка, грибовидного микоза и др.).

По совокупности прогностических признаков, согласно существующим моделям, можно предсказать не только прогноз болезни, но и результат лечения. Кроме обозначенных в международном прогностическом индекс пяти признаков важное прогностическое значение имеют иммуноморфологический вариант лимфомы, число зон опухолевого поражения, симптомы интоксикации (В-симптомы), большой размер отдельных опухолевых образований (bulky), поражение костного мозга, предшествующее лечение и его результаты.

Для лечения лимфом применяются все виды противоопухолевой терапии.

Противоопухолевая терапия

Хирургическое лечение считалось показанным только при одиночных первичных опухолях ЖКТ. Существовало мнение о целесообразности оперативных вмешательств при I стадии болезни (после радикальной операции почти 60% больных живут без рецидивов 5 лет и более). В настоящее время это положение пересмотрено.

Хирургическое вмешательство является I этапом лечения только при отсутствии до-операционного определения гистогенеза выявленной опухоли ЖКТ.

Лечение установленных иммуноморфологически первичных НХЛ ЖКТ, из которых 2/3 локализуются в желудке, начинается с неоадъювантной лекарственной терапии (схема химиотерапии выбирается в соответствии с иммуноморфологическим диагнозом лимфомы).

Динамическое обследование (последовательно после каждых 2 циклов) определяет лечебную тактику в целом: при нарастающем эффекте продолжается лекарственная терапия до максимального эффекта; при появлении признаков прогрессирования обсуждается возможность выполнения хирургического вмешательства с решением вопроса о дальнейшей терапии в зависимости от объема выполненной операции. При развитии клинических проявлений НХЛ, требующих экстренного хирургического вмешательства (кровотечение, перфорация полого органа, кишечная непроходимость), необходимо выполнение операции, возможно паллиативного характера.

Попытки радикального удаления лимфом периферических лимфоузлов, средостения, кожи, миндалин и других органов и тканей нецелесообразны, т.к. они и без операции могут быть успешно излечены при использовании химио- и лучевой терапии.

Исключением является селезеночная форма лимфомы маргинальной зоны, частота которой составляет 20% всех неходжкинских лимфом маргинальной зоны и 3% всех НХЛ. Возникая преимущественно в возрасте старше 50 лет, опухоль характеризуется спленомегалией и поражением костного мозга без вовлечения периферических лимфоузлов. Опухолевое поражение селезенки выявляется всегда, независимо от ее размера (даже если установлено только поражение костного мозга).

Существуют отчетливые диагностические сложности, но при подтверждении этого варианта НХЛ (включая t(11;14)) спленэктомия - один из основных методов лечения, ау 50 % больных - единственный. Результатом спленэктомии является ликвидация цитопении, улучшение качества жизни и уменьшение опухолевой инфильтрации костного мозга (вплоть до нормализации). Наступившие ремиссии длительны. По показаниям дополнением к спленэктомии может быть монотерапия алкилирующими агентами + ритуксимаб. Обсуждается иммунотерапия (ритуксимаб) как альтернатива спленэктомии, особенно при выраженной цитопении, и использование неинтенсивных режимов полихимиотерапии (ПХТ) .

Лучевая терапия - эффективный метод лечения лимфом. Местные рецидивы в зоне облучения редки. Тем не менее лучевая терапия при лимфомах в виде самостоятельного метода лечения применяется редко. Лучевая терапия используется в основном в комбинации с химиотерапией (XT) в качестве завершающего этапа лечения.

В виде самостоятельного лечебного подхода лучевая терапия может быть использована при I (реже - II) стадии фолликулярных лимфом (I-II цитологического типа), I стадии негативной MALT-лимфомы желудка. При других иммуноморфологических вариантах неходжкинских лимфом независимо от степени распространенности процесса лучевая терапия применяется только после окончания индукционного курса химио- или иммунохимиотерапии.

Комбинированное химиолучевое лечение всегда следует начинать с XT. Степень интенсивности комбинированного лечения и выбор метода химиотерапии зависят от стадии, иммуноморфологического варианта лимфомы и времени наступления полной ремиссии. В определенных клинических ситуациях (ранние стадии индолентных лимфом в сочетании с быстрым наступлением полной ремиссии) количество индукционных курсов перед лучевым воздействием может быть сокращено до 3-4. Облучению подлежат только зоны бывшего поражения. При агрессивных НХЛ лучевую терапию следует осуществлять по завершении всего индукционного курса лекарственной терапии (6-8 циклов) независимо от времени наступления полного эффекта. Сокращение объема XT в этих случаях увеличивает риск рецидива.

У пожилых и ослабленных пациентов при наличии противопоказаний к химиотерапии может обсуждаться вопрос о паллиативной лучевой терапии на зоны поражения (суммарная очаговая доза (СОД) 30-36 Гр), однако результаты лечения будут заведомо хуже.

Химиотерапия - универсальный метод лечения, применяется при всех иммуноморфологических вариантах, стадиях и локализациях НХЛ. Опухолевые узлы при лимфомах обнаруживают чувствительность практически ко всем имеющимся противоопухолевым препаратам. Общая эффективность монохимиотерапии каждым препаратом колеблется в широких пределах, но при этом частота полных ремиссий невелика (10-30%).

При использовании же ПХТ ремиссии развиваются чаще, более продолжительны. Отчетливое улучшение лекарственной терапии в последние годы отмечается при применении таргетных препаратов в сочетании с цитотоксической XT: ритуксимаб (Мабтера) практически при всех вариантах В-клеточных неходжкинских лимфом, бортезомиб (Велкейд) при лимфомах зоны мантии, алемтузумаб (Кэмпас) при НХЛ Т-клеточного происхождения.

Терапевтическая тактика при НХЛ основывается на иммуноморфологическом варианте лимфомы, распространенности процесса (стадия), локализации первичного очага (клинический вариант болезни в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г.), прогнозе и этапе развития болезни (первая линия, лечение рецидива или рефрактерных форм). Основа успешного лечения - достижение эффекта при проведении первой линии терапии.

Монохимиотерапия при неходжкинских лимфомах используется нечасто, т. к. доказана возможность увеличения эффекта при применении полихимиотерапии практически при всех вариантах НХЛ. Монотерапия алкилирующими агентами может быть использована у пожилых больных при фолликулярной лимфоме (I-II цитологического типа), нодальной лимфоме маргинальной зоны, когда клинические проявления умеренны, а сопутствующая патология служит противопоказанием для более интенсивного воздействия.

Полихимиотерапия

Полихимиотерапия чаще всего проводится в виде коротких (1-2 нед.) циклов с интервалом 2-3 нед. Лечение продолжается до полной ремиссии или до тех пор, пока противоопухолевое действие от цикла к циклу нарастает. Проводимое лечение не отменяют и не переводят больного на другие методы ПХТ сразу после первого цикла, если он оказался безрезультатным, за исключением случаев, когда заболевание прогрессирует.

Для определения чувствительности опухолевой ткани к каждому конкретному виду полихимиотерапии необходимо провести не менее 2 циклов лечения. Если же и 2 цикла не привели к положительному результату, метод лечения заменяют на другой. Когда опухолевые узлы быстро уменьшаются, а за время перерыва между циклами вновь увеличиваются, можно говорить о резистентности опухоли и метод лечения должен быть изменен.

Принципы лечения агрессивных лимфоидных опухолей по сравнению с длительно протекающими индолентными различны. Продолжительность жизни больных с агрессивными типами лимфом находится в прямой зависимости от результатов лечения, степени выраженности эффекта. Эти больные всегда с самого начала нуждаются в активном лечении с целью получения максимального лечебного эффекта при первой линии терапии - достижение полной ремиссии.

Для больных с индолентными лимфомами зависимость срока жизни от результатов лечения менее заметна. Это обстоятельство послужило основанием, например, для предложения воздерживаться от лечения до появления выраженной клинической симптоматики при фолликулярных лимфомах (I-II типа) и в дальнейшем без особой необходимости не интенсифицировать проводимую терапию для непременного достижения полной ремиссии. Тем не менее, если рассчитывать на выздоровление и хорошее качество жизни, надо стремиться достичь полной ремиссии при любом варианте лимфом.

В связи с различной встречаемостью большое число иммуноморфологических вариантов лимфом на практике сводится к лечению нескольких видов опухолей, т. к. частота диффузной В-крупноклеточной лимфомы составляет более 30%, фолликулярных лимфом - 22-25%, лимфом маргинальной зоны - 7-8%, периферических Т-клеточных - 7 %. Другие варианты встречаются с меньшей частотой.

Опухоли агрессивные и высокоагрессивные обычно быстро растут и бурно прогрессируют, поэтому для них с самого начала (индукция первой ремиссии) требуется интенсивное, быстродействующее лечение - ПХТ. Следует помнить, что целью лечения любого иммуноморфологического варианта НХЛ является достижение максимального эффекта. Однако при агрессивных лимфомах (диффузной В-крупноклеточной, анапластической Т/О-фенотипа ALK-негативной, лимфоме Беркитта и др.) только достижение полной ремиссии считается эффективным лечением; достижение же частичной ремиссии относится к неэффективной терапии.

При схожести лечебной тактики при агрессивных и индолентных лимфомах терапия каждого варианта имеет свои особенности.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

У первичных больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой в первой линии терапии рекомендуется использование 6-8 курсов иммунохимиотерапии (R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-EPOCH-21, R-EPOCH-14). Основываясь на данных об эффективности и токсичности, в настоящее время признано целесообразным у больных в возрасте до 60 лет применять схемы с этопо-зидом (R-EPOCH); при благоприятном прогнозе - схему R-EPOCH-21, а при неблагоприятном прогнозе (наличие более 3 неблагоприятных факторов прогноза, большие опухолевые массы - более 10 см в диаметре, тестикулярная лимфома) - R-CHOP-14, СНОР-14, R-EPOCH-14.

Схема R-EPOCH оказывается высокотоксичной у пожилых пациентов. Уменьшение длительности интервала положительно сказывается на результатах. Сокращение интервала до 10 дней в схемах R-CHOP-14, R-EPOCH-14 требует осуществления лечения с обязательным профилактическим применением КСФ-филграстима сразу после 1-го курса (нейпоген, неуластим, лейкостим) в стандартной дозе в 6-11-й день каждого цикла. Завершается лечение лучевой терапией (30-36 Гр).

Показаниями к лучевой терапии (локальная лучевая консолидация) служат зоны больших опухолевых масс (> 10 см, bulky), экстранодальные зоны и остаточные опухоли более 2 см. На зоны больших опухолевых масс доза лучевой терапии увеличивается до 30-40 Гр и осуществляется независимо от стадии болезни.

При начальных стадиях (I-II) и благоприятном прогнозе возможна модификация терапевтической тактики: проведение 3-4 курсов R-CHOP-21 с последующей лучевой терапией (30-36 Гр).

При наличии неблагоприятных прогностических факторов и, особенно, у молодых пациентов в качестве консолидации первой полной ремиссии целесообразно проведение высокодозной химиотерапией.

Достижение частичной ремиссии и прогрессирование болезни служат показанием для проведения лечения схемами второй линии. Терапия неэффективно леченных больных аналогична таковой при рецидивах и рефрактерных формах болезни. В этих клинических ситуациях обсуждается возможность проведения высокодозной XT с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (реже - аллогенной трансплантацией) и в зависимости от эффективности схемы второй линии различаются.

При планировании высокодозной XT для достижения полной или частичной ремиссии используют схемы DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, MINE, mini-BEAM; возможно добавление ритуксимаба к любой из комбинаций. Если высокодозная химиотерапия не планируется (больной не является кандидатом), то применяются следующие схемы второй линии: СЕРР, РЕРС, EPOCH + ритуксимаб и паллиативная лучевая терапия.

Из-за отсутствия большого мирового опыта по индивидуализации лечения различных морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом тактика ведения больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой служит основой для лечения других вариантов агрессивных опухолей.

Лимфома зоны мантии

Своеобразный агрессивный вариант НХЛ - лимфома зоны мантии. Прогноз более благоприятен у больных при поражении селезенки, костного мозга, наличии опухолевых клеток в периферической крови без лимфаденопатии - так называемый индолентный вариант лимфомы зоны мантии. При лимфоме зоны мантии необходима интенсификация лечения, особенно у молодых пациентов: первая линия терапии - R-Hyper-CVAD/R-MA, R-EPOCH, R-maxi-CHOP/R-A.

Включение в схемы антрациклинов достаточно эффективно. Добавление ритуксимаба к любой из схем полихимиотерапии оправдано и повышает результативность. Завершением лечения может быть локальная лучевая терапия на исходные зоны поражения в дозе 30-36 Гр. Лечение пожилых больных более щадящее: использование R+CHOP, модифицированная схема Hyper-CVAD с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом в монорежиме.

Оптимистично применение кладрибина в сочетании с ритуксимабом. Задачей первичной терапии мантийноклеточной НХЛ является достижение полной ремиссии. Для лечения рецидивов и рефрактерных форм болезни (терапия второй линии) следует использовать кладрибин, бортезомиб, ПХТ (FC, FCMR, FMR, РЕРС и др.).

Получены предварительные, неубедительные данные о целесообразности проведения поддерживающей монотерапии ритуксимабом как в первой линии, так и при достижении эффекта во второй линии. Также с целью консолидации эффекта возможно осуществление высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) .

Наиболее продолжительно и интенсивно лечение лимфомы Беркитта. Склонность к раннему гематогенному распространению и необходимость достижения полной ремиссии именно у первичных больных требуют проведения интенсивной терапии. Традиционно в течение многих лет эффективно применяется не менее 6 блоков альтернативных циклов (А/В, А/В, А/В) - протокол BFM-90 (табл. 10.7).

Таблица 10.7. Протокол BFM-90

Интратекальная профилактика поражения центральной нервной системы (ЦНС) в 1-й и 5-й дни каждого блока. Строго обязательна профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО) . Основным видом профилактики поражения ЦНС является интратекальное введение метотрексата и цитарабина.

Лучевая терапия (краниальное и краниоспинальное облучение) не является адекватным профилактическим мероприятием и не имеет преимуществ перед интратекальной XT - констатировано развитие большого числа ранних рецидивов в центральной нервной системе и увеличение отдаленных токсических повреждающих эффектов.

В настоящее время появились модифицированные, но не менее интенсивные режимы и определение вариантов лечения в зависимости от прогноза. При лимфоме Беркитта к низкому риску относятся нормальная активность ЛДГ, наличие одиночной экстраабдоминальной опухоли размером менее 10 см и выполнение радикальной резекции абдоминальной опухоли.

Для больных с низким риском рекомендуется лечение по одной из следующих программ: R-CODOX-M, R-Hyper CVAD/R-MA, R+EPOCH. При невозможности проведения более интенсивных режимов и высоком риске рекомендуется R-CODOX-M/R-1VAC или схемы, используемые при низком риске. Лечение должно сопровождаться профилактикой СЛО и обязательным интратекальным введением метотрексата.

При высоком риске раннего прогрессирования в качестве консолидации достигнутой полной ремиссии возможно проведение высокодозной химиотерапии. При отсутствии полной ремиссии прогноз неблагоприятный, эффективной терапии второй линии практически нет, обсуждается использование высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией ГСК и паллиативной лучевой терапии.

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома клинически характеризуется обширным поражением преимущественно лимфоузлов средостения, обладает относительно благоприятным прогнозом, но требует применения многокомпонентной полихимиотерапии с целью достижения полной регрессии опухолевых очагов. Наиболее эффективно использование схемы МАСОР-В; количество индукционных циклов 6-8 с последующей лучевой терапией на средостение (СОД 32-36 Гр). Влияние на эффективность терапии добавления ритуксимаба к схемам ПХТ изучается.

Совсем по другим принципам проводится XT индолентных лимфом.

Один из частых вариантов индолентных лимфом - фолликулярные, которые представляют собой гетерогенную группу опухолей с различным прогнозом. Наиболее благоприятный прогноз при фолликулярных лимфомах I-II цитологического типа. Терапевтическая тактика у первичных больных при этой патологии зависит от выраженности клинических проявлений болезни. Тактика «наблюдай и жди» возможна при отсутствии клинических показаний к началу терапии (отсутствие у больного жалоб, умеренная лимфаденопатия, отсутствие симптомов интоксикации и выраженной опухолевой инфильтрации костного мозга). Констатация клинически выраженных проявлений болезни служит показанием к началу лечения.

В отличие от агрессивных лимфом, лечение которых всегда начинают с полихимиотерапией, при индукции ремиссии фолликулярных лимфом цитологического типа в течение некоторого времени с успехом может проводиться монохимиотерапия. При небольшом увеличении лимфоузлов, умеренной лимфоидной инфильтрации костного мозга без анемии и тромбоцитопении и при отсутствии симптомов болезни оправдано применение монохимиотерапии (наиболее часто хлорамбуцилом, флударабином) или монотерапия ритуксимабом - 4-8 еженедельных введения в дозе 375 мг/м2.

У пожилых и ослабленных больных с сопутствующей патологией при 1 стадии фолликулярной лимфомы 1-й цитологического типа возможно проведение только локальной лучевой терапии на зоны поражения.

При распространенном процессе в качестве первой линии терапии используется ПХТ с обязательным включением ритуксимаба - R-COP, R-CVP, R-E, R-FND, R-CHOP. Повышение эффективности при полихимиотерапии с ритуксимабом в настоящее время не вызывает сомнений. Схемы с флударабином также хорошо зарекомендовали себя в этих клинических ситуациях. Необходимо помнить о том, что при использовании флударабина возможно развитие гемолитической анемии и повышается риск инфекционных осложнений, особенно у больных пожилого возраста и при наличии сопутствующих хронических инфекций.

Развитие гемолитической анемии требует временной отмены флударабина и назначения кортикостероидов (преднизолон в дозе 1 мг/кг внутрь с последующей коррекцией дозы в зависимости от динамики уровня гемоглобина). ПХТ с антрациклинами (R-CHOP-21) в первой линии лечения фолликулярной лимфомы I-II цитологического типа используется при наличии большой опухолевой массы и выраженной клинической симптоматике (например, сдавление и/или нарушение функции жизненно важных органов опухолевыми конгломератами, быстрое увеличение ранее небольших опухолей, наличие неблагоприятных факторов прогноза) и при фолликулярной лимфоме III цитологического типа. Количество индукционных циклов 6-8.

При достижении полной или частичной ремиссии показано проведение поддерживающей терапии ритуксимабом в течение 2 лет: 375 мг/м2 ритуксимаба в виде в/в инфузий каждые 2 мес. Целесообразность поддерживающей терапии ритуксимабом убедительно доказана: использование современных терапевтических подходов позволило впервые продемонстрировать увеличение показателя общей выживаемости больных при фолликулярной лимфоме.

При отсутствии эффекта (рефрактерные формы), развитии рецидива болезни или констатации трансформации фолликулярной лимфомы в диффузную крупноклеточную опухоль целесообразно проведение лечения по одной из схем второй линии (R-FCM, R-CHOP, схемы, используемые при диффузной крупноклеточной лимфоме). Возможно обсуждение применения высокодозной химиотерапии с поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга у небольшого числа пациентов. Повторные ремиссии наступают реже, продолжительность их меньше.

Терапия других вариантов индолентных лимфом (нодальные и экстранодальные лимфомы маргинальной зоны) осуществляется по программам лечения фолликулярных лимфом.

Периферические Т-клеточные лимфомы

Наибольшие терапевтические сложности вызывают периферические Т-клеточные лимфомы (неспецифицированная, ангиоиммунобластная, анапластическая крупноклеточная, Т-лимфома, ассоциированная с энтеропатией, NK-лимфома). Стандартной терапевтической тактики пока не разработано. Учитывая более неблагоприятный прогноз лимфом Т-клеточной природы по сравнению с В-клеточными, лечение осуществляется по программам агрессивных лимфом: 6-8 курсов XT + лучевая терапия при локальных стадиях заболевания в дозе 30-40 Гр.

В первой линии терапии могут использоваться схемы CHOP, EPOCH, Hyper-CVAD/MA. Обоснована интенсификация первой линии терапии анапластической крупноклеточной лимфомы при отсутствии экспрессии ALK-белка, так называемой анапластической ALK-негативной лимфомы, т.к. этот вариант характеризуется более неблагоприятным прогнозом. Цель лечения - достижение полной ремиссии.

При наличии неблагоприятных факторов прогноза (высокий риск в соответствии с МПИ) показана консолидация первой полной ремиссии высокодозной XT. Достижение частичной ремиссии расценивается как неэффективное лечение. При частичной ремиссии, прогрессировании заболевания и развитии рецидива больным рекомендуется вторая линия терапии, если больной может быть кандидатом для проведения высокодозной терапии, но необходимо лечение по одной из циторедуктивных схем второй линии (DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, mini-BEAM, MINE) с последующей оценкой эффекта.

При достижении полной или частичной ремиссии - проведение высокодозной химиотерапии с последующей поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга. Если больному не планируется высокодозная XT, то терапия ограничивается применением алем-тузумаба (Кэмпас), бортезомиба (Велкейд), гемцитабина (Гемзар) в сочетании с паллиативной лучевой терапией.

Следует помнить об особенностях лечения отдельных клинических вариантов неходжкинских лимфом.

При первичной НХЛ яичка первой линией терапии служит радикальная ОФЭ. Однако ОФЭ в самостоятельном виде считается неадекватным лечебным воздействием: у подавляющего числа пациентов без дополнительных лечебных мероприятий развивается рецидив болезни в первые 2 года.

Учитывая выраженную склонность к гематогенному диссеминированию и билатеральному поражению яичка, терапия начинается с проведения XT - 3 курса антрациклинсодержащих схем (CHOP, R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-CHOEP) с обязательной профилактикой поражения ЦНС (интратекаль-ное введение 12 мг/м2 метотрексата, 20 мг/м2 цитарабина, 20 мг/м2 преднизолона по завершении каждого цикла химиотерапии).

При достижении ремиссии после 3 курсов необходимо проведение еще 3 курсов XT с обязательной последующей лучевой терапией: при I стадии - 25-30 Гр на мошонку, при II стадии - 30-35 Гр на мошонку и лимфоузлы малого таза и парааортальных областей. При констатации частичной ремиссии после 3 индукционных курсов XT общее число курсов увеличивается до 6-8 с обязательным последующим осуществлением лучевой терапии на мошонку и регионарные лимфоузлы сувеличением СОД до 35-45 Гр. Адекватная лечебная тактика позволяет добиться стойких положительных результатов: 4-летняя безрецидивная выживаемость 93 %.

При благоприятном прогнозе в целом поражение различных отделов костной системы оказывает неодинаковое влияние на судьбу больных: неблагоприятно поражение позвоночника и костей таза (10-летняя выживаемость 24 и 36% соответственно), при вовлечении лицевого скелета 60% больных переживают этот срок, а развитие изолированных опухолей голеней наиболее благоприятно (Ю-летняя выживаемость 80%).

Больные с локальным поражением костей должны получать полихимиотерапию (антрациклинсодержащие схемы) с последующим облучением всей кости в дозе 35 Гр. Нет показаний для профилактики поражения центральной нервной системы. Адекватная комбинированная терапия демонстрирует стойкую безрецидивную выживаемость более чем в 70% случаев.

При первичной лимфоме ЦНС хирургическое лечение наименее перспективно; вследствие мультифокальности опухоли (в ранние сроки появляются новые опухолевые очаги, наступает быстрое прогрессирование) медиана выживаемости составляет 4-6 мес.

Использование только лучевой терапии также нельзя признать эффективным: у всех больных рецидивы наступают в первые 12 мес, а переживает этот срок менее 20% больных.

В настоящее время признаны преимущества применения комбинированного химиолучевого лечения, которое превосходит по результатам химиотерапии. Большой мировой опыт использования разных вариантов лучевой терапии позволяет утверждать, что в целях наилучшей результативности в сочетании с максимальной безопасностью лучевой компонент лечения должен быть завершающим этапом химиолучевой терапии и осуществляться при констатации полной ремиссии. У пожилых больных (> 60 лет) суммарная доза лучевой терапии должна быть снижена.

Использование системной XT затрудняется сложностью проникновения противоопухолевых агентов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) . Поэтому при выявлении поражения вещества головного мозга должна осуществляться системная XT цитостатиками в высоких разовых дозах: 2-3 г/м2 метотрексата, или 3 г/м2 цитарабина, или 2 г/м2 циклофосфамида. Эффективность использования больших доз метотрексата (> 3 г/м2) обусловлена его трехфазным плазменным клиренсом с хорошим проникновением через ГЭБ.

Введение должно осуществляться в виде длительных (> 3 ч) в/в инфузий со стандартной профилактикой кальция фолинатом (Лейковорин) и повторением введений каждые 2-3 нед. Применение системной ПХТ уступает по результативности использованию высоких доз метотрексата. В то же время добавление к большим дозам метотрексата высоких доз цитарабина (2 г/м2) или других цитостатиков увеличивает эффект.

Высока эффективность сочетания метотрексата (1,5 г/м2) с циклофосфамидом (15-30 мг/кг) на фоне 2-недельного использования прокарбазина (100-150 мг/сут) и дексаметазона (24 мг/ сут): полные ремиссии зафиксированы более чем в 80% случаев. Обсуждается целесообразность добавления к метотрексату этопозида, препаратов нитрозомочевины (ломустин, кармустин). Накапливается мировой опыт по использованию темозоломида (Темодал).

Отрицательное влияние на результаты оказывает возраст (результаты хуже у лиц старше 65 лет), тяжелое общее состояние больного (2-3 балла по ECOG), выраженный неврологический дефицит, требующий применения противосудорожных препаратов, снижение клиренса креатинина.

Гематогенное (метастатическое) лептоменингеальное поражение центральной нервной системы развивается при всех вариантах НХЛ (чаще - при агрессивных). Поражение оболочек мозга подтверждается при выполнении люмбальной пункции высоким содержанием опухолевых клеток в ликворе.

С лечебной целью в спинномозговой канал с интервалом 4 дня вводятся одномоментно метотрексат 12,5 мг/м2, цитарабин 20 мг/м2 и дексаметазон 4 мг/м2 или преднизолон 25-30 мг/м2. Лечение продолжается до тех пор, пока в трех последовательных анализах спинномозговой жидкости будет обнаруживаться не более 5/мкл (нормальный цитоз).

В процессе проведения химиотерапии наблюдаются осложнения и побочные явления, обусловленные препаратами, входящими в состав поли- и монохимиотерапии.

Режимы терапии представлены в табл. 10.8.

Таблица 10.8. Режимы терапии при неходжкинских лимфомах

И.В. Поддубная

Есть два основных типа лимфом: лимфома Ходжкина (ЛХ) и неходжкинская лимфома (НХЛ). Только 1 из 5 всех диагностированных лимфом (20%) является лимфомой Ходжкина. Лимфома Ходжкина – это рак лимфатической системы. Его также называют болезнью Ходжкина. Найти разницу между лимфомой Ходжкина и НХЛ можно лишь изучив клетки под микроскопом.

У больных с диагнозом Лимфомы Ходжкина при исследовании лимфатических узлов выявляются аномальные клетки, называемые клетками Рида-Штернберга. Эти клетки, как правило, не появляются у других лимфом, поэтому их называют неходжкинскими лимфомами. Лимфомы, при которых не образуются клетки Рида-Штернберга, классифицируются как «неходжкинские лимфомы». Это различие очень важно, потому что методы лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинской лифомы могут сильно отличаться. Считается, что клетки Рида-Штернберга представляют собой особый тип белых кровяных клеток — В-клеток, которые становятся злокачественными. B-клетки обычно вырабатывают антитела для борьбы с инфекцией. Лимфома Ходжкина — хорошо изученное заболевание, которое успешно диагностируется и лечится в израильских клиниках. Лимфома Ходжкина относится к раковым заболеваниям, успех в лечении которых достиг существенных высот.

Так, устойчивая пятилетняя ремиссия после лечения наблюдается у 85-90% пациентов , рецидивы лимфомы Ходжкна бывают редко. Даже на поздних стадиях болезни пациенты имеют хорошие шансы. Многие из применяемых для лечения лимфомы Ходжкина препаратов разработаны в местных исследовательских центрах. На начальной стадии симптомы лимфомы Ходжкина проявляются в увеличении лимфатических узлов, которое не сопровождается болью. В 70%-80% случаев лимфомы Ходжкина процесс начинается в шейно-надключичных лимфатических узлах. Острая стадия лимфомы Ходжкина характеризуется лихорадкой, ночным потоотделением, резким похуданием и кожным зудом. Лимфома Ходжкина — системное заболевание, постепенно поражающее все системы и ткани организма и сопровождающееся анемией (малокровием).

Методы лечения

Пациентам с лимфомой Ходжкина обычно проводят химиотерапию. Изредка назначают лучевую терапию. Если нет распространения лимфомы Ходжкина за пределы первоначального очага, в ходе операции удаляют пострадавшие узлы, а затем проводят лучевую терапию. Подбор методов лечения лимфомы Ходжкина основан на индивидуальных особенностях пациента: его возрасте, общем состоянии, наследственной предрасположенности, факторах риска. На поздних стадиях лимфомы Ходжкина прибегают к комбинированной химио-лучевой терапии. Это наиболее перспективный и эффективный метод лечения, позволяющий получить длительные, 10-20-летние, ремиссии более чем у 95 % больных, что практически равноценно полному излечению. Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) характеризуется наличием гигантских мутировавших клеток, которые называются клетками Рид-Штернберга. В основном лимфома Ходжкина развивается у подростков, начиная с 15 лет и взрослых в возрасте до 35 лет. Изредка лимфома Ходжкина проявляется у детей младше десяти лет. Лимфома Ходжкина чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Кроме того, заболевание нередко дает рецидив после 55 лет.

Факторы риска развития лимфомы

Основная причина заболевания не ясна, но ученые полагают, что лимфома Ходжкина обусловлена следующими факторами:

• Инфекциями (в 40% случаев — вирусом Эпштейна-Барра или мононуклеозом).
• Генетической и наследственной предрасположенностью.
• Поражениями иммунной системы, ВИЧ/СПИД.
• Воздействием канцерогенов: пестицидов, гербицидов.

Диагностика лимфомы Ходжкина

Для подтверждения диагноза «лимфома Ходжкина» проводят гистологический анализ лимфатических узлов путем биопсии. Также исследуют точный размер и положения лимфомы Ходжкина, наличие метастазов с помощью рентгенографии легких, анализов крови, КТ, МРТ и ПЭТ, проб костного мозга. Кроме этого, обязательным обследованиям относят полное исследование крови, биопсию костного мозга, миелограмму (изучение состава клеток костного мозга), рентгенограмму грудной клетки в двух проекциях.

Лечение лимфомы Ходжкина

Основные виды лечения лимфомы Ходжкина — химиотерапия и лучевая терапия. Ваш врач будет планировать лечение, основываясь на результатах тестов. Очень важно определить стадию развития рака. При планировании лечения врачи также принимают во внимание другие факторы, в том числе:

• ваш возраст
• общее состояние здоровья
• конкретный тип лимфомы Ходжкина
• расположение лимфомы Ходжкина
• размер пораженных лимфатических узлов, вероятность появления лимфомы в других органах
• проявление таких симптомов, как высокая температура, ночная потливость и потеря веса
• результаты анализа крови

Врач проинформирует вас об особенностях вашего лечения Люди с ранней стадией лимфомы Ходжкина , как правило, проходят курс химиотерапии перед лучевой терапией. Если болезнь находится на поздней стадии , химиотерапия является основным лечением, но вам также могут прописать лучевую терапию. Если лимфома Ходжкина не реагирует на стандартный курс химиотерапии, либо появляется снова, может быть назначена высокодозная химиотерапия с поддержкой стволовыми клетками. Если стандартная химиотерапия не приносит результатов, то может быть проведена высокодозной химиотерапии с пересадкой стволовых клеток. Поздние побочные эффекты Иногда лечение лимфомы Ходжкина может вызвать серьезные долгосрочные побочные эффекты. Прием некоторых химиотерапевтических препаратов может привести к необратимому бесплодию. Химиотерапия и лучевая терапия могут привести к появлению другого вида рака в более позднем возрасте. Важно, чтобы вы обсудили все интересующие вас вопросы с врачом. Планирование лечения В большинстве больниц команда специалистов предложит вам наиболее подходящий курс лечения. Это многопрофильная группа (MDT) будет включать в себя:

• гематолога (врача, который специализируется в области заболеваний крови)
• онкологов (специалистов по химиотерапии и лучевой терапии)
• радиолога (врач, который помогает при анализе рентгеновских снимков).

В нее также могут входить такие специалисты, как:

• медсестра
• патолог (врач, который специализируется в области диагностики заболеваний, изучая клетки под микроскопом)
• диетолог
• физиотерапевт
• врач-физиотерапевт
• психолог

Вместе они помогут выбрать наилучший курс лечения. Если два метода лечения одинаково эффективны для вашего типа и стадии лимфомы, врач попросит вас сделать выбор. Иногда очень трудно принять это решение. Убедитесь, что у вас достаточно информации о различных параметрах, и вы знаете о возможных побочных эффектах. Задавайте вопросы обо всем, что вас беспокоит. Обсудите преимущества и недостатки каждого варианта с врачом или медсестрой. Вы также можете поговорить с нашими специалистами поддержки больных раком.

Ваше согласие на лечение

Перед началом лечения ваш врач объяснит его цели. Он попросит вас подписать специальную форму. Таким образом, вы даете разрешение персоналу больницы на проведение лечения. Лечение не может осуществляться без вашего согласия, и прежде, чем вы подпишете форму, вам должны предоставить полную информацию о:

• типе и продолжительности лечения
• преимуществах и недостатках лечения
• любых значительных рисках и побочных эффектах
• любых других доступных методах лечения

Если вы чего-то не понимаете, попросите сотрудников больницы объяснить еще раз. Некоторые методы лечения рака являются сложными, и нет ничего необычного в том, что некоторым пациентам необходимо повторить объяснения. Хорошо, если во время беседы со специалистом рядом находятся друзья или родственники, чтобы помочь вам все запомнить. Так же перед встречей с врачом полезно иметь при себе заранее подготовленный список вопросов. Иногда людям кажется, что персонал больницы слишком занят, чтобы отвечать на их вопросы, но очень важно знать, как лечение может повлиять на Вас. Сотрудники должны выделить время и ответить на ваши вопросы. Вы всегда можете потребовать больше времени, если вы чувствуете, что Вы не можете принять решение сразу, когда вам только объяснили ваше лечение. Вы также можете отказаться от лечения.

Персонал больницы проконсультирует вас о возможных последствиях такого решения. Важно, чтобы вы сообщили об этом врачу или медсестре, чтобы они сделали соответствующую пометку в истории болезни. Вы не обязаны сообщать причины отказа. Однако это может помочь сотрудникам понять ваши опасения и дать самый лучший совет. Преимущества и недостатки лечения Многие люди испытывают страх при мысли о лечения рака, в частности, из-за возможных побочных эффектов. Тем не менее, их возникновение обычно можно контролировать при помощи лекарств. Показания к лечению могут быть различными и его преимущества различаться в каждой конкретной ситуации. Множество людей с лимфомой Ходжкина вылечиваются. У небольшого числа людей лимфома появляется вновь после первичного лечения – но и в этом случае она излечима. В других случаях, если лимфома вернулась после первичного лечения, дальнейшее лечение может только помочь контролировать заболевание, привести к смягчению симптомов и улучшению качества жизни. Для некоторых людей в этой ситуации лечение не будет иметь никакого положительного влияния на рак, и вместо преимуществ лечения, они могут получить только побочные эффекты.

Как сделать правильный выбор

Если вам предложили лечение, направленное на излечение лимфомы, принять решение не так трудно. Однако, если полное выздоровление невозможно, и целью лечения является контроль за лимфомой в течение определенного периода времени, сделать выбор гораздо сложнее. Принятие решений о лечении в этих обстоятельствах всегда затруднительно. Поэтому будет полезно как можно подробнее обсудить с врачом, хотите ли вы проводить лечение или нет. Если вы отказываетесь, вам может быть предоставлено поддерживающее (паллиативное) лечение лекарствами, чтобы контролировать любые симптомы болезни.

Второе мнение

Члены мультидисциплинарной команды (MDT) использует национальные рекомендации при выборе наиболее подходящего курса лечения. Но даже в этом случае, вы можете получить второе медицинское мнение — мнение другого специалиста. Если вы чувствуете, что это будет полезным, вы можете попросить вашего врача направить вас к другому специалисту. Получение второго мнения может задержать начало вашего лечения, поэтому вы и ваш врач должны быть уверены, это даст вам полезную информацию. Если вы решили получить дополнительную консультацию у другого специалиста, будет полезно взять на прием вашего родственника или друга, а также иметь при себе заранее подготовленный список вопросов. Лучевая терапия при лечении лимфомы Ходжкина Лучевая терапия лечит рак при помощи излучения высокой энергии, которое разрушает раковые клетки, но является абсолютно безопасным для здоровых клеток. Лучевая терапия лечит только те области тела, на которые она направлена. Ее обычно прописывают после курса химиотерапии на ранних этапах заболевания, как часть общего лечения. На более продвинутом этапе заболевания его можно использовать после химиотерапии для лечения областей (как правило, лимфатические узлы), где еще может быть рак. Последовательность лечения у детей немного отличается. На ранних и поздних этапах заболевания лучевая терапия может применяться после химиотерапии или операции по удалению лимфатических узлов, даже если лимфомы полностью исчезли. Это дается для того, чтобы снизить риск возникновения новой лимфомы. Этот тип лечения известен как адъювантная терапия. Лечение проводится в отделении лучевой терапии больницы. Как правило, оно включает в себя ежедневные сеансы с понедельника по пятницу и перерыв на выходные. Длительность лечения зависит от типа и стадии лимфомы.

Планирование лечения

Чтобы убедиться, что лучевая терапия является максимально эффективной, курс должен быть тщательно спланирован. Во время вашего первого визита в отделение лучевой терапии, вас попросят лечь под специальный аппарат, который использует рентгеновские лучи. Планирование является важной частью лучевой терапии и может занять несколько визитов. Онколог (врач, специализирующийся в области лучевой терапии) планирует лечение. Рентгенолог предложит вам сделать на коже маленькие перманентные отметки (татуировки). Это необходимо, чтобы определить зону облучения. Дайте рентгенологу знать, если вы не хотите делать перманентные отметки, чтобы он мог обсудить другие варианты маркировки кожи. В начале курса вам расскажут, как ухаживать за кожей в области лечения.

Сеансы радиотерапии

Во время сеанса лучевой терапии пациент не испытывает боли и каких-либо других ощущений. Облучение проходит в специально оборудованном помещении. Медицинская сестра помогает больному занять удобное положение. Во время процедуры пациент находится в палате один. Врач наблюдает за происходящим из соседнего кабинета через специальное стекло или с помощью видеокамер. Лучевая терапия безболезненна и занимает несколько минут. Стероидная терапия при лимфоме Ходжкина Стероиды, такие как преднизолон или дексаметазон, это препараты, которые часто применяются совместно с химиотерапией для лечения лимфомы Ходжкина. Они также помогают улучшить самочувствие и уменьшить тошноту. Побочные эффекты Во время лечения лимфомы Ходжкина, стероиды, как правило, применяют только в течение нескольких месяцев, поэтому обычно они имеют мало побочных эффектов. Возможные побочные эффекты:

• повышенный аппетит
• повышенная энергия и высокая активность
• бессонница

По возможности, лучше принимать стероиды в начале дня, что бы избежать бессонницы. Прием стероидов в течение длительного времени является нетипичным во время лечения лимфомы Ходжкина. В противном случае возможно появление таких побочных эффектов, как:

• отечность век, рук, пальцев рук и ног
• расстройство желудка
• повышенное кровяное давление
• увеличение веса
• повышенный риск получения инфекции

У вас также может увеличиться уровень сахара в крови. Если это случится, ваш врач назначит препараты, которые необходимо принимать ежедневно, чтобы понизить уровень сахара. Возможно, вам придется проходить простой ежедневный тест, чтобы проверить уровень сахара в моче. Важно помнить, что эти побочные эффекты носят временный характер и постепенно исчезают по мере уменьшения дозы стероидов.

Химиотерапия при лимфоме Ходжкина

Химиотерапия предполагает использование противораковых (цитотоксических) препаратов для уничтожения клеток лимфомы. Препарат обнаруживает раковые клетки в любой части тела через кровеносную систему и нарушает их рост.

Как применяется химиотерапия

Препараты для химиотерапии представлены в виде таблеток или капсул, или в виде инъекций в вену на руке (внутривенно). Врачи обычно используют сочетание нескольких препаратов, которые пациент принимает в течение нескольких дней с последующим перерывом в несколько недель. Это называется циклом лечения. Он позволяет вашему телу оправиться от каких-либо побочных эффектов до начала следующего приема препаратов. Курс лечения обычно длится 2-6 месяцев, в зависимости от стадии лимфомы. В течение этого времени вы будете проходить регулярные осмотры. Как правило, лечение проходит в амбулаторных условиях, но иногда вам, возможно, придется остаться в больнице на несколько дней. Комбинации препаратов, наиболее часто используемых для лечения лимфомы Ходжкина: ABVD включает в себя препараты доксорубицин (также известный как адриамицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин (DTIC) ChlVPP представляет собой сочетание препаратов хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин и преднизолон (стероидов) BEACOPP — более интенсивный курс химиотерапии, в который входят препараты блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин (Oncovin ®), прокарбазин и преднизолон (стероид). Stanford V — вид химиотерапии, применяемый в различных ситуациях. Он включает в себя препараты мустин, винбластин, винкристин, блеомицин, доксорубицин, этопозид и стероиды. Stanford V часто проводится совместно с курсом лучевой терапии OEPA, COPP и COPDAC – курсы химиотерапии для детей и молодых людей, где в различной комбинации используются следующие препараты: винкристин, прокарбазин, доксорубицин, этопозид, дакарбазин, циклофосфамид и преднизолон. Наши специалисты поддержки больных раком могут выслать вам бюллетень о лимфоме Ходжкина у детей. Во время лечения также могут быть использованы другие лекарств или комбинации препаратов.

Центральная линия (Центральный катетер)

Некоторые люди предпочитают вводить препараты через центральную линию. Она представляет собой длинную, полую трубку из силиконовой резины, которую вводят в верхнюю полую вену на груди. Центральная линия также известна как внутривенный катетер или линия Хикмана. Его также называют тунельный катетор, или вы можете услышать такое название как Hickman или Groshong катеторы.

Центральную линию вводят под местным или общим наркозом

Преимущество центрального катетера в том, что химиотерапия и другие препараты могут проводится через трубку и также образцы крови могут быть взяты через нее. Это избавляет от боли или дискомфорта повторных инъекций. Катетер остается на месте на протяжении всего лечения и ваши медсестры покажу вам, как ухаживать за ним. После окончания лечения катетер вынимается. В случае необходимости под местной анестезией.

Линия PICC

Линия PICC (периферически установленный центральный катетер) почти ничем не отличается от центральной линии, но вводится в вену через вену на руке, а не на груди. Устанавливается в амбулаторных условиях под местной анестезией. Линия PICC находится в вашем теле на протяжении всего лечения и используется для введения препаратов или забора крови. После окончания лечения, линия PICC легко удаляется. Линию PICC вводят через вену до тех пор, пока трубка не дойдет до вашего сердца

Имплантируемые порты

Некоторые трубы заканчиваются маленькими «портами», которые находятся прямо под кожей грудной клетки: они известны как имплантируемые порты. Порт может быть использован для химиотерапии и других препаратов, а также для взятия образцов крови. Имплантация порта происходит под местным или общим наркозом. Имплантируемый порт вводят под кожу грудной клетки После окончания лечения порт удаляют. Это безболезненная процедура, возможно использование местной анестезии.

Высокодозное лечение с поддержкой стволовыми клетками при лимфоме Ходжкина

Некоторым пациентам прописывают высокие дозы химиотерапии, иногда в сочетании с лучевой терапией. Это делается в случае, если ваши врачи считают, что это увеличит шансы излечения от лимфомы. Вам могут прописать высокие дозы химиотерапии, если стандартный курс не дал желаемых результатов. Этот курс также может быть использован, если лимфома возвратилась после стандартной химиотерапии. Ваш врач обсудит с вами необходимость применения высоких доз химиотерапии. Высокие дозы химиотерапии уничтожают ту часть костного мозга, где вырабатываются клетки крови. Это означает, что перед применением высоких доз стволовые клетки (основные клетки крови, из которых развиваются другие клетки) должны быть извлечены из вашего организма. Эта процедура называется сбором стволовых клеток. Перед сбором стволовых клеток врачи, как правило, назначают химиотерапию с последующими инъекциями вещества — фактора роста. Вместе они стимулируют костный мозг для создания новых стволовых клеток. Затем стволовые клетки собирают с помощью иглы, которую вводят через руку. Далее кровь пропускают через специальную машину — аккумуляторный сепаратор. Стволовые клетки отделяются от остальных клеток в крови, которая течет обратно в ваш организм через другую иглу. Кроме того, стволовые клетки могут быть собраны из вашего костного мозга. Процедура проводится под общим наркозом. Стволовые клетки замораживают и хранят до окончания лечения. После окончания высокодозной химиотерапии стволовые клетки размораживают и вводят в организм через капельницу для поддержки иммунной системы. Стволовые клетки возвращаются в костный мозг, где начинают вырабатывать клетки крови. Это может занять несколько недель. Так как в это время иммунная система будет ослаблена, вам, скорее всего, придется остаться в больнице. В большинстве случаев ваши собственные стволовые клетки собирают, а затем возвращают после высокодозной химиотерапии. Этот процесс называется аутологичная трансплантация. Некоторым пациентам пересаживают стволовые клетки от другого человека (донора). Это называется аллогенной трансплантацией. Так как трансплантация стволовых клеток — сложная процедура, существует определенный риск. Поэтому эта операция, как правило, осуществляется в специализированных центрах лечения рака. Это значит, что, возможно, вам придется проходить лечение вдали от дома. Если вы прошли высокодозное лечение с поддержкой стволовыми клетками, и вам необходима трансфузия крови или тромбоцитов, вы должны получить кровь или тромбоциты, которые были обработаны при помощи излучения (облучения). Это снижает риск того, что донорская кровь среагируют против ваших клеток крови. Поэтому людям, которые проходят такое лечение, следует носить специальный браслет, называемый «MedicAlert». Это необходимо, чтобы сотрудники больницы знали об этом в случае возникновения чрезвычайной ситуации.