Данная группа является среди фармакологических препаратов одной из ведущих, принадлежит к средствам выбора при лечении язвенных заболеваний. Открытие блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов за последние два десятилетия считается крупнейшим в медицине, помогает в решении экономических (доступная стоимость) и социальных проблем. Благодаря препаратам Н2-блокаторов результаты терапии язвенных заболеваний значительно улучшились, хирургические вмешательства стали применяться по возможности реже, качество жизни пациентов улучшилось. "Циметидин" назвали «золотым стандартом» в лечении язвы, "Ранитидин" в 1998 году стал рекордсменом продаж в фармакологии. Большим плюсом является невысокая стоимость и при этом эффективность препаратов.

Использование

Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов применяют для лечения кислотозависимых болезней ЖКТ. Механизм воздействия - блокирование Н2 рецепторов (иначе их называют гистаминовыми) клеток слизистой желудка. По этой причине снижается продуцирование и поступление в просвет желудка соляной кислоты. Данная группа лекарств относится к антисекреторным

Чаще всего блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов используют в случаях проявлений язвенной болезни. Блокаторы Н2 не только уменьшают выработку соляной кислоты, но и подавляют пепсин, желудочная слизь при этом увеличивается, здесь повышается синтез простагладинов, увеличивается секреция бикарбонатов. Моторная функция желудка нормализуется, улучшается микроциркуляция.

Показания к применению Н2-блокаторов:

• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• хронический и острый панкреатит;
• диспепсия;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• респираторные рефлюкс-индуцированные заболевания;
• хронический гастрит и дуоденит;
• пищевод Баррета;
• поражения язвами слизистой пищевода;
• язвенная болезнь желудка;
• язвы лекарственные и симптоматические;
• диспепсия хроническая с загрудинными и эпигастральными болями;
• системный мастоцитоз;
• для профилактики стрессовых язв;
• синдром Мендельсона;
• профилактика аспирационной пневмонии;
• кровотечения верхнего отдела ЖКТ.

Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов: классификация препаратов

Существует классификация данной группы препаратов. Делятся они по поколениям:

• К I поколению относится "Циметидин".
• "Ранитидин" - блокатор Н2 гистаминовых рецепторов II поколения.
• К III поколению относится "Фамотидин".
• К IV поколению относится "Низатидин".
• К V поколению относится "Роксатидин".

"Циметидин" меньше всего гидрофилен, за счет этого период полувыведения очень короткий, метаболизм печени при этом значимый. Блокатор взаимодействует с цитохромами Р-450 (микросомальным ферментом), при этом происходит изменение скорости печеночного метаболизма ксенобиотика. "Циметидин" является универсальным ингибитором печеночного метаболизма среди большинства лекарственных средств. В связи с этим он способен вступать в фармакокинетическое взаимодействие, поэтому возможна кумуляция и усиление рисков побочных эффектов.

Среди всех блокаторов Н2 "Циметидин" лучше проникает в ткани, что также приводит к усилению побочных эффектов. Он вытесняет эндогенный тестостерон из связи с периферическими рецепторами, тем самым обуславливая нарушения половых функций, приводит к снижению потенции, развивает импотенцию и гинекомастию. "Циметидин" может вызвать головные боли, диарею, транзиторные миалгии и артралгии, повышение креатинина крови, гематологические изменения, поражения ЦНС, иммуносупрессивные действия, кардиотоксические действия. Блокатор Н2 гистаминовых рецепторов III поколения - "Фамотидин" - меньше проникает в ткани и органы, тем самым количество побочных явлений уменьшается. Не вызывают половых расстройств и препараты последующих поколений - "Ранитидин", "Низатидин", "Роксатидин". Все они не взаимодействуют с андрогенами.

Сравнительные характеристики препаратов

Появились описания блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов (препараты поколения экстра-класса), название - "Эбротидин", особняком выделен "Ранитидин висмута цитрат", это не простая смесь, а комплексное соединение. Здесь основа - ранитидин - связывается с трехвалентным висмуса цитратом.

Блокатор Н2 гистаминовых рецепторов III поколения "Фамотидин" и II - "Ранитидин" - имеют большую селективность, нежели "Циметидин". Селективность - явление дозозависимое и относительное. "Фамотидин" и "Ранитидин" более избирательно, чем "Цинитидин", влияют на Н2-рецепторы. Для сравнения: "Фамотидин" мощнее "Ранитидина" в восемь раз, "Цинитидина" - в сорок раз. Различия в силе определяются по данным об эквивалентности доз различных Н2-блокаторов, которые воздействуют на подавление соляной кислоты. Сила связей с рецепторами определяет также длительность воздействия. Если препарат сильно связан с рецептором, диссоциирует медленно, обуславливается продолжительность эффекта. На базальную секрецию "Фамотидин" воздействует наиболее длительно. Как показывают исследования, "Циметидин" обеспечивает снижение базальной секреции на протяжении 5 часов, "Ранитидин" - 7-8 часов, 12 часов - "Фамотидин".

Н2-блокаторы принадлежат группе гидрофильных лекарственных веществ. Среди всех поколений "Циметидин" менее других гидрофильный, при этом умеренно липофильный. Это и дает ему возможность легкого проникновения в различные органы, воздействия на Н2-рецепторы, что приводит к множеству побочных эффектов. "Фамотидин" и "Ранитидин" считаются высокогидрофильными, они плохо проникают через ткани, преимущественное их воздействие на Н2-рецепторы париетальных клеток.

Максимальное число побочных эффектов у "Циметидина". "Фамотидин" и "Ранитидин", благодаря изменениям в химической структуре, не воздействуют на метаболизирующие печеночные ферменты и дают меньшее количество побочных явлений.

История

История данной группы Н2-блокаторов началась в 1972 году. Английская компания в лабораторных условиях под руководством Джеймса Блэка исследовала и синтезировала огромное количество соединений, которые по структуре были схожи с молекулой гистамина. После того как безопасные соединения были выявлены, их передали на клинические исследования. Самый первый блокатор буриамид был не совсем эффективным. Его структура была изменена, получился метиамид. Исследования клинические показали большую эффективность, но проявилась большая токсичность, которая проявилась в форме гранулоцитопении. Дальнейшие работы привели к тому, что был открыт "Циметидин" (I поколение препаратов). Препарат прошел успешные клинические испытания, в 1974 году его одобрили. Тогда-то стали использовать блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов в клинической практике, это была революция в гастроэнтерологии. Джеймс Блэк в 1988 году получил за это открытие Нобелевскую премию.

Наука не стоит на месте. Из-за множественных побочных эффектов "Циметидина" фармакологи стали держать ориентир на поиск более эффективных соединений. Так были открыты и другие новые блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов. Препараты снижают секрецию, но не влияют на ее стимуляторы (ацетилхолин, гастрин). Побочные эффекты, «кислотный рикошет» ориентируют ученых на поиски новых средств для снижения кислотности.

Устаревшее лекарство

Существует более современный класс лекарств - ингибиторы протоновой помпы. Они превосходят по кислотоподавлению, по минимуму побочных эффектов, по времени воздействия блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов. Препараты, названия которых перечислены выше, все равно в клинической практике применяются довольно часто в силу генетики, по экономическим соображениям (чаще это "Фамотидин" или "Ранитидин").

Антисекреторные современные средства, применяемые для снижения количества соляной кислоты, делятся на два больших класса: ингибиторы протонной помпы (ИПП), а также блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов. Препараты последние характеризуются эффектом тахифилаксии, когда повторный прием вызывает снижение лечебного эффекта. У ИПП нет такого недостатка, поэтому их, в отличие от блокаторов Н2, рекомендуют к длительной терапии.

Феномен развития тахифилаксии при приеме Н2-блокаторов наблюдается с начала терапии в течение 42 часов. При лечении язвенных не рекомендуется применять Н2-блокаторы, предпочтение отдается ингибиторам протоновой помпы.

Резистентность

В некоторых случаях блокаторы гистаминовых Н2 указана выше), а также препараты ИПП иногда вызывают резистентность. При проведении у таких больных мониторинга рН среды желудка не выявляется каких-либо изменений по уровню интрагастральной кислотности. Иногда выявляются случаи резистентности к какой-либо группе Н2 блокаторов 2 или 3 поколения либо к ингибиторам протонной помпы. Причем увеличение дозы в таких случаях не дает результата, необходимо подобрать другой тип лекарственного средства. Изучение некоторых Н2-блокаторов, а также омепразола (ИПП) показывает, что от 1 до 5% случаев не имеют изменений в суточной рН-метрии. При динамическом наблюдении за процессом лечения кислотозависимости наиболее рациональной считается схема, где суточная рН-метрия исследуется на первый, а затем на пятый и седьмой день терапии. Наличие больных с полной резистентностью указывает на то, что в медицинской практике не существует препарата, который бы обладал абсолютной эффективностью.

Побочные эффекты

Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов побочные эффекты вызывают с различной частотой. Применение "Циметидина" вызывает их в 3,2% случаев. "Фамотидин - 1,3%, "Ранитидин" - 2,7%. К побочным эффектам относятся:

• Головокружение, головные боли, тревога, усталость, сонливость, путанное сознание, депрессия, возбуждение, галлюцинации, непроизвольные движения, нарушения зрения.
• Аритмия, в том числе брадикардия, тахикардия, экстрасистолия, асистолия.
• Диарея или запор, боли в животе, рвота, тошнота.
• Острый панкреатит.
• Гиперчувствительность (лихорадка, сыпь, миалгии, анафилактический шок, артралгии, мультиформная эритема, ангионевротический отек).
• Изменения в функциональных пробах печени, смешанные или холистатические гепатиты с проявлениями желтухи или без нее.
• Повышенный креатинин.
• Нарушения кроветворения (лейкопения, панцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия и гипоплазия головного мозга, гемолитическая иммунная анемия.
• Импотенция.
• Гинекомастия.
• Алопеция.
• Снижение либидо.

Фамотидин больше всего побочных эффектов оказывает на желудочно-кишечный тракт, при этом часто развивается диарея, в редких случаях, наоборот, возникает запор. Диарея возникает из-за антисекреторного воздействия. Из-за того, что количество соляной кислоты в желудке снижается, уровень рН повышается. При этом пепсиноген медленнее превращается в пепсин, который помогает расщеплению белков. Пищеварение нарушается, и чаще всего развивается диарея.

Противопоказания

К блокаторам Н2 гистаминовых рецепторов относится ряд препаратов, которые имеют следующие противопоказания к применению:

• Нарушения в работе почек и печени.
• Цирроз печени (портосистемная энцефалопатия в анамнезе).
• Лактация.
• Гиперчувствительность к какому-либо препарату данной группы.
• Беременность.
• Дети возраста до 14 лет.

Взаимодействие с другими средствами

Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов, механизм действия которых теперь понятен, имеют определенные фармакокинетические лекарственные взаимодействия.

Всасывание в желудке. Из-за антисекреторных эффектов Н2-блокаторы способны влиять на всасывание тех лекарств-электролитов, где есть зависимость от рН, так как у препаратов может снижаться степень диффузии и ионизация. "Циметидин" способен снизить всасывание таких средств, как "Антипирин", "Кетоконазол", "Аминазин" и различные препараты железа. Чтобы избежать подобных нарушений всасывания, лекарственные препараты необходимо принимать за 1-2 часа до использования Н2-блокаторов.

Печеночный метаболизм. Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов (препараты I поколения особенно) активно взаимодействуют с цитохромом Р-450, который является главным окислителем печени. Период полувыведения при этом увеличивается, может спролонгироваться действие и проявиться передозировка лекарственного препарата, который метаболизируется больше, чем на 74%. Сильнее всех в реакцию с цитохромом Р-450 вступает "Циметидин", в 10 раз больше, чем "Ранитидин". Взаимодействие с "Фамотидином" совсем не происходит. По этой причине при использовании "Ранитидина" и "Фамотидина" не происходит нарушение печеночного метаболизма лекарственных средств, либо оно проявляется в незначительной степени. При использовании "Циметидина" клиренс у препаратов снижен примерно на 40%, а это клинически значимо.

Скорость печеночного кровотока . Возможно снижение скорости печеночного кровотока до 40% при использовании "Циметидина", а также "Ранитидина", возможно уменьшение присистемного метаболизма препаратов высокого клиренса. "Фамотидин" в этих случаях не вносит изменений в скорость портального кровотока.

Канальцевая экскреция почек. Н2-блокаторы эксретируются при активной секреции канальцев почек. В этих случаях возможны взаимодействия с параллельными лекарственными средствами, если их экскрекция осуществляется по тем же механизмам. "Иметидин" и "Ранитидин" способны снизить почечную экскрекцию до 35% новокаинамида, хинидина, ацетилновокаинамида. "Фамотидин" не оказывает изменений на выведение перечисленных препаратов. Кроме этого, его терапевтическая доза способна обеспечить низкую концентрацию в плазме, которая не будет в значительной степени конкурировать с другими средствами на уровнях кальциевой секреции.

Фармакодинамические взаимодействия. Взаимодействие Н2-блокаторов с группами других антисекреторных препаратов способно увеличить терапевтическую эффективность (например, с холиноблокаторами). Комбинация со средствами, которые воздействуют на хеликобактер (препараты метронидазола, висмута, тетрациклина, кларитромицина, амоксициллина), ускоряет затягивание пептических язв.

Фармакодинамические неблагоприятные взаимодействия установлены при совмещении с препаратами, в состав которых входит тестостерон. "Циметидином" гормон вытесняется из связи с рецепторами на 20%, концентрация в плазме крови при этом увеличивается. "Фамотидин" и "Ранитидин" не оказывают подобного действия.

Торговые наименования

В нашей стране зарегистрированы и допустимы к продаже следующие препараты Н2-блокаторов:

"Циметидин"

Торговые наименования: "Альтрамет", "Беломет", "Апо-циметидин", "Йенаметидин", "Гистодил", "Ново-циметин", "Нейтронорм", "Тагамет", "Симесан", "Примамет", "Цемидин", "Улькометин", "Улкузал", "Цимет", "Цимегексаль", "Цигамет", "Циметидин-Ривофарм", "Циметидин Ланнахер".

"Ранитидин"

Торговые наименования: "Ацилок", "Ранитидин Врамед", "Ацидекс", "Аситэк", "Гистак", "Веро-ранитидин", "Зоран", "Зантин", "Ранитидин Седико", "Зантак", "Ранигаст", "Раниберл 150", "Ранитидин", "Ранисон", "Ранисан", "Ранитидин Акос", "Ранитидин БМС", "Ранитин", "Рантак", "Рэнкс", "Рантаг", "Язитин", "Ульран", "Улкодин".

"Фамотидин"

Торговые наименования: "Гастероген", "Блокацид", "Антодин", "Квамател", "Гастросидин", "Лецедил", "Ульфамид", "Пепсидин", "Фамонит", "Фамотел", "Фамосан", "Фамопсин", "Фамотидин Акос", "Фамоцид", "Фамотидин Апо", "Фамотидин Акри".

"Низатидин" . Торговое наименование "Аксид".

"Роксатидин ". Торговое наименование "Роксан".

"Ранитидина висмут цитрат ". Торговое наименование "Пилорид".

Блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина препятствуют действию гистамина на париетальные клетки, понижая их секреторную активность. Они подавляют секрецию, ускоряют заживление язв, устраняют дневные и ночные боли, оказывают кровоостанавливающее действие. Применяют Н 2- гистаминоблокаторы при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, пептическом эзофагите, гастрите и др. Выделяется 3 поколения блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина:

1 - Циметидин (гистодил, тагамет) является лекарственным средством 1 поколения этой группы. Назначают 3-4 раза в сутки или 2 раза в сутки (утром и вечером). Нежелательные побочные эффекты: головная боль, чувство усталости, сонливость, кожная сыпь. Обладает антиандрогенной активностью, в связи с чем может вызвать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Угнетает микросомальные ферменты печени и поэтому может потенцировать действие ряда ЛС, метаболизирующихся в печени. При длительном применении может вызвать лейкопению. Отменять его необходимо постепенно. Противопоказан при беременности, лактации, детям в возрасте до 14 лет, выраженных нарушениях функции почек и печени.

Ингибиторы Н + К + АТФазы

Рис.24 Механизм действия средств, снижающих секрецию хлористоводородной кислоты желудочного сока

2 - Ранитидин (гистак, зантак, ранисан, зантин) – представитель 2 поколения блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина. Он оказывает более выраженное тормозящее действие на секрецию соляной кислоты и почти не вызывает побочных эффектов. Редко отмечаются головная боль, утомляемость, понос или запор. Назначают 1-2 раза в сутки.

3 - Фамотидин (квамател, фамоцид, ульфамид, фамо) активнее ранитидина и действует более продолжительно, является лекарственным средством 3 поколения. Назначают его на ночь. Он практически не вызывает побочных эффектов, антиандрогенное действие у него отсутствует, на микросомальные ферменты не влияет.

Блокаторы «протонового насоса» (Н + К + - АТФазы)

Общий конечный путь стимуляции секреции (гистамином, гастрином, ацетилхолином и другими факторами) реализуется на уровне внешней мембраны париетальных клеток с помощью энергозависимого механизма (помпы) обмена ионов калия на ионы водорода. Для этого в мембране есть специфическая Н + К + -АТФаза, обеспечивающая не только продукцию HCl, но и поступление в кровь ионов К + (Рис.25). Ингибиторы Н+К+-АТФазы необратимо блокируют протоновый насос париетальных клеток слизистой, тем самым, угнетая выделение соляной кислоты через секреторную мембрану.

Поскольку связь необратимая, восстановление активности фермента происходит медленно за счет синтеза новых его порций в течение 4-5 дней – отсюда стабильный и длительный эффект блокады помпы. Эти средства применяют при тяжело протекающих пептических язвах.

К этой группе ЛС относятся Омепразол (омез, лосек, зероцид, омегаст, ометаб, омепрол), Лансопразол (лансокап, ланцерол), Рабепразол (париет) проявляет выраженный антисекреторный эффект, приводит к снижению секреции соляной кислоты независимо от природы раздражителя. Обладает высокой эффективностью при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Является пролекарством. Его метаболиты активно связываются с ферментом. Назначают внутрь 1 раз в сутки утром или вечером. Побочные эффекты проявляются редко: тошнота, головокружение, аллергические реакции.

М-холиноблокаторы

Их применяют иногда для лечения язвенной болезни желудка при повышенном тонусе блуждающего нерва. При курсовом лечении препараты этой группы проявляют многочисленные побочные эффекты (тахикардия, сухость во рту, нарушение зрения, затруднение мочеиспускания, запоры), поэтому неселективные М-холиноблокаторы, такие, как атропин, в настоящее время не используются.

Пирензепин (гастрозепин, гастрил) является селективным блокатором М 1 - холинорецепторов клеток желудка. ЛС более выражено угнетает секрецию соляной кислоты и пепсина, улучшает кровообращение в слизистой оболочке. Нежелательные побочные эффекты проявляются в меньшей степени.

В 1966 г. ученые доказали гетерогенность гистаминовых рецепторов, и установили, что эффект от действия гистамина зависит от того, с каким он свяжется рецептором.

Были выделены три типа гистаминовых рецепторов:

• Н1- гистаминовые рецепторы;
• Н2- гистаминовые рецепторы;
• Н3- гистаминовые рецепторы.

Н1- гистаминовые рецепторы расположены, главным образом, на клетках гладкой (неисчерченной) мускулатуры и крупных сосудах. Связывание гистамина с Н1 - гистаминовыми рецепторами приводит спазму мышечной ткани бронхов и трахеи, повышает сосудистую проницаемость, а также усиливает зуд и замедляет атриовентрикулярную проводимость. Через Н1 - гистаминовые рецепторы реализуются провоспалительные эффекты.

Антагонистами Н1-рецепторов являются антигистаминные препараты первого и второго поколений.

Н2-рецепторы присутствуют во многих тканях. Связывание гистамина с Н2- гистаминовыми рецепторами стимулирует синтез катехоламинов, желудочную секрецию, расслабляет мышцы матки и гладкую мускулатуру бронхов, увеличивает сократимость миокарда. Через Н2 - гистаминовые рецепторы реализуются провоспалительные эффекты гистамина. Кроме того, через Н2 - рецепторы гистамин усиливает функцию Т-супрессоров, а Т-супрессоры поддерживают толерантность.

Антагонистами Н2- гистаминовых рецепторов являются буринамид, циметидин, метиламид, ранитидин и др.

Н3 - гистаминовые рецепторы ответственны за подавление синтеза гистамина и его высвобождения в центральной нервной системе.

Гистаминовые рецепторы

• Вся информация на сайте носит ознакомительный характер и НЕ ЯВЛЯЕТСЯ руководством к действию!
• Поставить ТОЧНЫЙ ДИАГНОЗ Вам может только ВРАЧ!
• Убедительно просим Вас НЕ ЗАНИМАТЬСЯ самолечением, а записаться к специалисту !
• Здоровья Вам и Вашим близким!

Гистамин – это биологически активный компонент, берущий участие в регуляции различных функций организма.

Образование гистамина в организме человека происходит, благодаря синтезу гистидина – аминокислоте, одному из компонентов белка.

Неактивный гистамин содержится в составе некоторых органов (кишечник, легкие, кожа) и тканей.

Его выделение происходит в гистиоцитах (особых клетках).

Активизация и высвобождение гистамина происходит вследствие:

Кроме синтезированного (своего собственного) вещества, гистамин можно получить в питательных продуктах:

Избыток гистамина можно получить из длительно хранящихся продуктов питания.

Особенно их много при недостаточно низких температурах.

Земляника и яйца способны стимулировать выработку внутреннего (эндогенного) гистамина.

Активный гистамин, проникший в кровяное русло человека, оказывает мощное и быстрое действие на некоторые системы и органы.

Гистамин обладает следующими (основными) эффектами:

• большое количество гистамина в крови вызывает анафилактический шок со специфическими симптомами (резкое падение давления, рвота, потеря сознания, судорожные явления);
• повышение проницаемости мелких и крупных кровеносных сосудов, следствием чего становится головная боль, падение давления, узелковая (папулезная) сыпь, гиперемия кожи, отеки дыхательной системы; усиление выработки секреции слизи и пищеварительных соков в носовых путях и бронхах;
• стрессовый гормон адреналина, выделяемый из надпочечников, способствует учащению сердцебиения и росту артериального давления;
• непроизвольный спазм гладкой мускулатуры в кишечнике и бронхах, проходящий в сопровождении нарушений дыхания, диареи, желудочной боли.

Аллергические реакции отводят гистамину особую роль во всевозможных внешних проявлениях.

Любая подобная реакция происходит при взаимодействии антител и антигенов.

Антиген, как известно, является веществом, которое хоть однажды, было внутри организма и вызывало повышение его чувствительности.

Антитела (иммуноглобулины) могут вступать в реакцию только с определенным антигеном.

Следующие, прибывшие в организм антигены, атакуются антителами, с одной-единственной целью – их полного обезвреживания.

В результате этой атаки, мы получаем иммунные комплексы антигенов и антител.

Эти комплексы оседают на тучные клетки.

Затем, гистамин переходит в активное состояние, выходя в кровь из гранул (дегрануляция тучных клеток).

Гистамин может участвовать в процессах, сходных с аллергией, но не являющимися таковыми (процесс «антиген-антитело» в них не участвует).

Гистамин влияет на специальные рецепторы, расположенные на клеточной поверхности.

Упрощенно, молекулы гистамина можно сравнить с ключами, отпирающими некие замки – рецепторы.

Всего существует три подгруппы гистаминовых рецепторов, вызывающие определенную физиологическую реакцию:

У аллергиков, в тканях организма, наблюдается повышенное содержание гистамина, что говорит о генетических (наследственных) причинах гиперчувствительности.

Блокаторы гистамина, антагонисты гистамина, блокаторы гистаминовых рецепторов, гистаминоблокаторы – лекарственные вещества, способствующие устранению физиологических эффектов гистамина, блокируя клетки рецепторов, чувствительных к ним.

Показания к применению гистамина:

• экспериментальные исследования и методы диагностики;
• аллергические реакции;
• боли периферической нервной системы;
• ревматизм;
• полиартрит.

Однако, большинство лечебных мероприятий направлено против нежелательных эффектов, вызываемых самим гистамином.

Ветрянка (ветряная оспа) преследует людей разного возраста, но чаще всего этой болезни поддаются дети.

Волосы на лице причиняют женщинам немало переживаний и проблем, одна из которых примерно звучит так: как навсегда удалить волосы на лице?

Некоторым родителям приходится сталкиваться с проблемой заболевания своих долгожданных младенцев уже с самого момента их рождения.

Алкогольный гепатит – это воспалительный процесс в печени, возникающий в результате чрезмерного употребления алкогольных напитков.

Гистаминовые рецепторы

Гистамин – биологически активное вещество, участвующее в регуляции многих функций организма и являющееся одним из главных факторов в развитии некоторых патологических состояний – в частности, аллергических реакций.

Откуда берется гистамин?

Гистамин в организме синтезируется из гистидина – одной из аминокислот, которая является составным компонентом белка. В неактивном состоянии он входит в состав многих тканей и органов (кожи, легких, кишечника), где содержится в особых тучных клетках (гистиоцитах).

Под влиянием некоторых факторов происходит переход гистамина в активную форму и выброс из клеток в общий кровоток, где он оказывает свое физиологическое действие. Факторами, ведущими к активации и высвобождению гистамина, могут служить травмы, ожоги, стресс, действие некоторых лекарственных веществ, иммунных комплексов, облучение и др.

Помимо «собственного» (синтезированного) вещества, имеется возможность получить гистамин в продуктах питания. Это сыры и колбасы, некоторые виды рыбы, спиртные напитки и др. Выработка гистамина нередко происходит под действием бактерий, поэтому его много в длительно хранящихся продуктах, особенно при недостаточно низкой температуре.

Отдельные пищевые продукты могут стимулировать выработку эндогенного (внутреннего) гистамина – яйца, земляника.

Биологическое действие гистамина

Активный гистамин, попавший в кровоток под влиянием любого из факторов, оказывает быстрое и мощное воздействие на многие органы и системы.

Основные эффекты гистамина:

• Спазм гладкой (непроизвольной) мускулатуры в бронхах и кишечнике (это проявляется, соответственно, болями в животе, диареей, нарушением дыхания).
• Выделение из надпочечников «стрессового» гормона адреналина, который повышает артериальное давление и учащает сердцебиение.
• Усиление выработки пищеварительных соков и секреции слизи в бронхах и носовой полости.
• Воздействие на сосуды проявляется сужением крупных и расширением мелких кровеносных путей, повышением проницаемости капиллярной сети. Следствие – отек слизистой дыхательных путей, гиперемия кожи, появление на ней папулезной (узелковой) сыпи, падение давления, головная боль.
• Гистамин в крови в больших количествах может вызвать анафилактический шок, при котором развиваются судороги, потеря сознания, рвота на фоне резкого падения давления. Данное состояние опасно для жизни и требует неотложной помощи.

Гистамин и аллергия

Особая роль отводится гистамину во внешних проявлениях аллергических реакций.

При любой из таких реакций происходит взаимодействие антигена и антител. Антиген – вещество, которое уже хотя бы один раз поступало в организм и вызывало возникновение повышенной чувствительности. Особые клетки памяти сохраняют данные об антигене, другие клетки (плазматические) синтезируют специальные белковые молекулы – антитела (иммуноглобулины). Антитела обладают строгим соответствием – они способны реагировать только с данным антигеном.

Последующие поступления антигена в организм вызывают атаку антител, которые «нападают» на молекулы антигена с целью их обезвреживания. Образуются иммунные комплексы – антиген и фиксированные на нем антитела. Такие комплексы обладают способностью оседать на тучных клетках, в которых в неактивной форме содержится гистамин внутри особых гранул.

Следующий этап аллергической реакции – переход гистамина в активную форму и выход из гранул в кровь (процесс носит название дегрануляции тучных клеток). Когда концентрация в крови достигает определенного порога, проявляется биологическое действие гистамина, о котором было сказано выше.

Возможны реакции с участием гистамина, сходные с аллергическими, но таковыми на самом деле не являющиеся (в них отсутствует взаимодействие антиген–антитело). Это может быть в случае поступления большого количества гистамина с пищевыми продуктами. Другой вариант – непосредственное воздействие некоторых продуктов (точнее, веществ, входящих в их состав) на тучные клетки с высвобождением гистамина.

Гистаминовые рецепторы

Гистамин оказывает свое действие путем влияния на особые рецепторы, находящиеся на поверхности клеток. Упрощенно можно сравнить его молекулы с ключами, а рецепторы – с замками, которые они отпирают.

Имеются три подгруппы рецепторов, воздействие на каждую из которых вызывает свои физиологические эффекты.

Группы гистаминовых рецепторов:

1. H 1 -рецепторы находятся в клетках гладкой (непроизвольной) мускулатуры, внутренней оболочки сосудов и в нервной системе. Их раздражение вызывает внешние проявления аллергии (бронхоспазм, отек, высыпания на коже, боли в животе и др.). Действие противоаллергических средств – антигистаминных препаратов (димедрола, диазолина, супрастина и др.) – состоит в блокировании H 1 -рецепторов и устранении влияния на них гистамина.
2. H 2 -рецепторы содержатся в мембранах париетальных клеток желудка (тех, которые вырабатывают соляную кислоту). Препараты из группы H 2 -блокаторов используются в лечении язвенной болезни желудка, поскольку подавляют продукцию соляной кислоты. Существует несколько поколений подобных лекарственных средств (циметидин, фамотидин, роксатидин и др.).
3. H 3 -рецепторы находятся в нервной системе, где принимают участие в проведении нервного импульса. Воздействием на H 3 -рецепторы мозга объясняется успокаивающее влияние димедрола (иногда этот побочный эффект используют в качестве основного). Нередко данное действие является нежелательным – например, при вождении транспорта необходимо учитывать возможную сонливость и снижение реакции после приема антиаллергических средств. В настоящее время разработаны антигистаминные препараты со сниженным седативным (успокаивающим) эффектом или его полным отсутствием (астемизол, лоратадин и др.).

Гистамин в медицине

Естественная выработка гистамина в организме и его поступление с продуктами питания играют большую роль в проявлении многих заболеваний – прежде всего аллергических. Отмечено, что у аллергиков повышено содержание гистамина во многих тканях: это можно считать одной из генетических причин гиперчувствительности.

Гистамин применяется в качестве лечебного средства в терапии некоторых неврологических заболеваний, ревматизма, в диагностике и др.

Однако в большинстве случаев лечебные мероприятия направлены на борьбу с нежелательными эффектами, которые вызывает гистамин.

• Аллергия 325
  • Аллергический стоматит 1
  • Анафилактический шок 5
  • Крапивница 24
  • Отек Квинке 2
  • Поллиноз 13
• Астма 39
• Дерматит 245
  • Атопический дерматит 25
  • Нейродермит 20
  • Псориаз 63
  • Себорейный дерматит 15
  • Синдром Лайелла 1
  • Токсидермия 2
  • Экзема 68
• Общие симптомы 33
  • Насморк 33

Полное или частичное воспроизведение материалов сайта возможно только при наличии активной индексируемой ссылки на источник. Все материалы, представленные на сайте, носят ознакомительный характер. Не занимайтесь самолечением, рекомендации должен давать лечащий врач при очной консультации.

Post Views: 823

В 70-е гг. в результате успешного направленного поиска антагонистов гистаминовых рецепторов на базе "утяжеления" молекулы гистамина на фармацевтическом рынке появились и прочно утвердились Н2-блокаторы, а тагамет (циметидин) стал поистине "золотым стандартом" противоязвенной терапии. О популярности и безопасности средств, блокирующих Н2-гистаминовые рецепторы, свидетельствует опыт и\ многолетнего применения у многих миллионов людей; в ряде стран разрешен безрецептурный отпуск тагамета и ранитидина.

Предпосылкой создания блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов стало обнаружение у гистамина мощной секретогенной активности в отношении кислой секреции желудка.

Гистамин (Р-аминоэтилимидазол) - биогенное вещество, широко представленное в тканях организма и обладающее высокой биологической активностью. В небольших концентрациях и дозах он вызывает капиллярную вазодилатацию, увеличивает проницаемость капилляров, обладает положительным ино- и хронотропным эффектом в миокарде, снижает артериальное давление за счет уменьшения общего периферического сопротивления, способствует сокращению гладкой мускулатуры бронхов, является мощным стимулятором желудочной секреции, раздражает чувствительные нервные окончания и имеет ряд других эффектов. Известна роль эндогенного гистамина в развитии анафилаксии и аллергических реакций, регуляции секреторной функции желудка, деятельности ЦНС.

С позиций фармакологии рецепторов, гистамин - эндогенный лиганд специфических рецепторов (гистаминорецепторы), обладающий сродством к ним, способностью "распознавать" (аффинитет, аффинность) и взаимодействовать с гистаминорецепторами, что является начальным звеном цепочки биохимических и физиологических процессов ответной реакции на уровне клетки, ткани и т. д.

Популяция гистаминорецепторов неоднородна и состоит по крайней мере из 2-х подтипов, названных Н (- и Н2-гистаминорецепторы. Разделение рецепторов основано на фармакологическом принципе, т. е. наличии для каждого подтипа специфических агонистов (например, р-гистин, 2-метилгистамин - для Н1-рецепторов, 4-метилгистамин, бетазол или димаприт - для Н2-гистаминорецепторов). В рамках рассматриваемой темы особенно важно, что желудочные секреторные реакции при действии экзогенного или эндогенного гистамина реализуются через Н2-гистаминорецепторы.

Создание средств, блокирующих Н2-рецепторы гистамина, - одно из крупнейших достижений фармакологии последних десятилетий. Разработанные в конце 30-х гг. и в последние годы антигистаминные средства (по современной классификации H1-гистаминоблокаторы), будучи эффективными антагонистами гистаминергических аллергических реакций, не устраняют вызванную гистамином секрецию НСl. Английский ученый Дж. Блэк и соавт. (1972) провели направленные исследования по созданию блокаторов Н2-рецепторов. Были сконструированы молекулы, сходные с гистамином, но лишенные его агонистических свойств. Предшествующий опыт и основанный на аналогичной методике скрининг в ряду соединений, близких по строению к адреналину, привел к открытию блокаторов в-адренорецепторов. (В 1977 г. за создание Н2-блокаторов и Р-адреноблокаторов Дж. Блэк был удостоен Нобелевской премии.) Новые препараты эффективно тормозили секрецию желудка, но оказались или непригодными для энтерального приема (буримамид), или гемотоксичными (метиамид). Из них первым приемлемым по показателям безопасности препаратом оказался циметидин, вошедший в клиническую практику в 70-е гг. В настоящее время нашли широкое практическое применение препараты 2-го и 3-го поколений (ранитидин, фамотидин).

Препараты Н2-гистаминоблокаторов. Общий принцип химического строения Н2-гистаминоблокаторов одинаков, и конкретные соединения отличаются от гистамина "утяжеленной" ароматической частью или изменением алифатических радикалов.

Такие препараты, как циметидин, оксметидин, содержат в качестве основы молекулы имидазольный гетероцикл. Другие вещества относятся к производным фурана (ранитидин), тиазола (фамотидин, низатидин, тиотидин) или более сложным циклическим комплексам (роксатидин).

Н2-гистаминоблокаторы менее липофильны, чем их аналоги, блокирующие Н1-рецепторы, и поэтому труднее проникают в ЦНС. Наряду с созданием селективных периферически действующих Н2-гистаминоблокаторов, ведется поиск соединений, влияющих преимущественно на центральные гистаминорецепторы. В частности, сегодня испытывается золентидин - высоколипофильный Н2-антагонист, который препятствует действию гистамина в ЦНС, но мало влияет на желудочную секрецию.

К настоящему времени сформировались 3 поколения Н2-блокаторов. В нашей стране используются циметидин (тагамет, цинамет, гистодил и др.), ранитидин (зантак, ранисан, пепторан и др.), фамотидин (пепсидин, гастер, лецидил, квамател, гастросидин), низатидин (аксид), роксатидин (роксан). Они отличаются не только по химическому строению, но и по активности (например, эквивалентные суточные дозировки в ряду циметидин: ранитидин: фамотидин - 1:3,3:10) и безопасности (у препаратов последнего поколения выше избирательность эффекта и ниже частота побочных действий).

Препараты Н2-гистаминоблокаторов выпускаются различными фармацевтическими фирмами под различными коммерческими названиями:

Международное и торговое (в скобках) названия препарата	Лекарственные формы	Эквивалент суточной дозы (мг)
Циметидин (альтрамет, апоциметидин, беломет, гистодил, йенаметидин, нейтронорм, примамет, симесан, тагамет, улькометин, циметидин, цинамет)	Таблетки 200, 300, 400, 600,800 мг (выбор дозировок у разных производителей) Ампулы 200 мг в 2 мл (беломет, гистодил, нейтронорм, примамет, тагамет, улькометин)
Ранитидин (апоранитидин, ацидекс, генранитидин, гистак, зантак, зоран, раниберл, ранигаст, ранисан, ранитин, рантак, улькодин, улькосан, ульсерекс, пепторан, язитин)	Таблетки 150, 300 мг (или 150, или обе дозировки у разных производителей) Ампулы 50 мг в 2 мл (зантак)
Фамотидин (антодин, апофамотидин, блокацид, генфамотидин, квамател, лецедил, топцид, ульфамид, ульцеран, фамонид, фамосан, фамотидин, фамоцид, пепсид, гастер)	Таблетки 20 и 40 мг флаконы 5 мл с лиофилизированным порошком (20 мг) и растворителем (квамател)
Низатидин (аксид)	Капсулы 150, 300 мг
Роксатидин (роксан)	Таблетки 75,150 мг
Мифентидин	Таблетки 10-20-40 мг

Применяются как энтеральные лекарственные формы (таблетки, капсулы, пульвулы), так и инъекционные. (В табл. 3.5 приведены примерные равноэффективные суточные дозы различных блокаторов Н2-гистаминорецепторов.)

Ориентировочные суточные дозы Н2-блокаторов при лечении язвенной болезни

Препарат	Суточные дозы (мг)
	Лечебные	Поддерживающие и противорецидивные (на ночь)
Циметидин	1000 (200 х 3+400 на ночь) 800 (400 х 2; 200 х 4; 800 на ночь)
Ранитидин	300 (150 х 2; 300 на ночь) 200 (40 х 3 + 80 на ночь)	(300 у курящих)
Фамотидин	40 (20 х 2, утром и вечером; 40 на ночь)
Низатидин	300 (300 на ночь; 150 х 2)
Роксатидин	75-150(75 х 1-2)
Мифентидин

Примечание. Средняя продолжительность назначения препарата при лечении - 4-6 недель (язвы двенадцатиперстной кишки) и 6-8 недель (язвы желудка), длительность профилактического курса - от 2-3 месяцев до нескольких лет.

Фармакокинетика.

При приеме внутрь Н2-блокаторы обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой составляет у низатидина около 90%, а у остальных препаратов ниже из-за пресистемного метаболизма в печени. (Ориентировочные фармакокинетические показатели наиболее распространенных в клинике Н2-гистаминоблокаторов приведены в табл. 3.6.)

Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2 ч после приема. Величина максимальной концентрации зависит от дозы препарата. Например, после приёма фамотидина в дозе мг максимальная концентрация составляет 0,04-0,06 мкг/мл, а в дозе 40 мг - 0,075-0,1 мкг/мл. Существует определенная связь между выраженностью эффекта и дозой Н2-гистаминоблокатора. Так, например, при концентрации циметидина 6775 мкг/мл секреция подавляется на 50%, а при концентрации 3,9 мкг/мл - на 90%. По уровням эффективных концентраций можно судить об активности препаратов. Так, IС50, т. е. концентрация, снижающая на 50% стимулированную кислотную продукцию, для фамотидина составляет 0,013 мкг/мл, что почти на 2 порядка ниже, чем у циметидина. В различных наблюдениях на органах, клетках или в целом организме активность фамотидина оценивают как превышающую активность ранитидина в 6-20 раз, а активность циметидина - в 24-150 раз.

Н2-гистаминоблокаторы подвергаются частичной биотрансформации в печени и в значительном количестве (50-60%), особенно при внутривенном введении, выводятся в неизмененном виде почками. Таким образом, Н2-гистаминоблокаторы характеризуются смешанным (почечным и печёночным) клиренсом. В

первичную мочу препарат может попадать не только с фильтратом, но и по механизму активной канальцевой секреции.

Последнее обстоятельство доказывает тот факт, что расчетные значения почечного клиренса превышают величину скорости почечной фильтрации. Поэтому у больных с нарушенной функцией почек необходима коррекция в режиме приема препаратов данной группы (см. ниже).

Показатели клиренса и периода полуэлиминации характеризуют кинетику выведения Н2-гистаминоблокаторов из организма.

Основные фармакокинетические параметры Н2-гистаминоблокаторов

Препарат	Параметры элиминации						Метаболиты	Терапев- тическая концентрация (нг/мл)1	Сравни- тельная активность
	Общий клиренс (мл/мин/ кг)	Период полу- элиминации (ч)	Печеночный клиренс (%) при введении		Почечный клиренс (%) при введении
Циметидин
Ранитидин							S-, N-оксид, N-деметилиро- ванный метаболит
Фамотидин
Низатидин							S-, N-оксид, N-деметилиро- ванный метаболит2

Период полуэлиминации низатидина короче (около 1,2 ч), чем у остальных препаратов (2-3 ч). Необходимо учесть, что продолжительность эффекта не эквивалентна периоду полуэлиминации, поскольку при увеличении дозы время поддержания концентрации в плазме в диапазоне, превышающем терапевтический, увеличивается, и, соответственно, возрастает продолжительность секреторной депрессии. Так, ранитидин и циметидин имеют сходные параметры элиминации, но в силу того что ранитидин в несколько раз активнее, его можно назначать дважды в сутки при сохранении терапевтической концентрации в течение 8-12 ч.

У пациентов с почечной недостаточностью (для некоторых препаратов (циметидин) и при нарушении функции печени), а также у пожилых больных клиренс Н2-гистаминоблокаторов снижается. Они способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Соотношение концентраций в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,05-0,09. У кормящих женщин Н2-гистаминоблокаторы могут попадать в молоко в количествах, достаточных для фармакологического воздействия на ребенка. (Некоторые факторы, влияющие на фармакокинетику препаратов данной группы, суммированы в таблице)

Факторы, влияющие на фармакокинетику Н2-гистаминоблокаторов

Препарат	Показатели фармакокинетики	Фактор, влияющий на фармакокинетический показатель	Характер влияния
Циметидин	Объем распределения Период полуэлиминации	Почечная и печеночная недостаточность Почечная недостаточность, пожилой возраст	Уменьшается Возрастает
Ранитидин	Биодоступность Экскреция с мочой Объем распределения Период полуэлиминации	Цирроз печени Уремия, пожилой возраст Уремия, цирроз печени Почечная и печеночная недостаточность, пожилой возраст	Возрастает Снижается Уменьшается Возрастает Увеличивается разброс показателей Уменьшается Возрастает
Фамотидин	Объем распределения Период полуэлиминации	Почечная недостаточность Почечная недостаточность, пожилой возраст Почечная недостаточность, пожилой возраст	Увеличивается разброс показателей Уменьшается Возрастает
Низатидин	Период полуэлиминации	Уремия, пожилой возраст Уремия, пожилой возраст	Снижается в зависимости от изменения функции почек Увеличивается в зависимости от изменения функции почек

Фармакодинамика.

Н2-гистаминоблокаторы - специфические антагонисты Н2-гистаминорецепторов, т. е. вещества, которые способны "распознавать" соответствующие рецепторы, но лишены "внутренней активности" (т. е. не способны активировать этот рецептор и инициировать специфическую физиологическую реакцию). Эффект Н2-гистаминоблокаторов характеризуется избирательностью, т. е. отсутствием антагонистических свойств в отношении Н(-гистаминорецепторов, мускариновых и никотиновых холинорецепторов, а- и (в-адренорецепторов. В экспериментах на препаратах изолированных органов, оксинтных желез и изолированных диспергированных париетальных клеток, а также при исследовании секреторной функции желудка у животных и человека Н2-блокаторы действуют как типичные антагонисты конкурентного типа, отличающиеся друг от друга по аффинным характеристикам (сродство к рецептору), кинетике связывания с рецептором и диссоциации. Данные отличия обусловливают значительный диапазон колебаний показателей активности. Так, например, при сравнении эффекта 3-х распространенных препаратов на моделях in vivo фамотидин (его активность принимается за 1) в 7-20 раз активнее ранитидина и в 40-150 раз - циметидина. а их активность в экспериментах in vivo соотносится как 1:24-124.

В соответствии с закономерностями конкурентного антагонизма Н2-гистаминоблокаторы действуют угнетающе на секреторные реакции париетальных клеток в зависимости от дозы.

Дозозависимость антисекреторного эффекта антагониста Н2-подтипа рецепторов гистамина

Подавляется базальная кислотная продукция, ночная секреция, секреция НСl, стимулированная пентагастрином, Н2-агонистами, кофеином, инсулином, ложным кормлением, растяжением дна желудка.

Фармакодинамика Н2-гистаминоблокаторов

Показатель	Эффект Н2-гистаминоблокаторов
Секреция HCI
Базальная (натощак и ночная)	Подавляется
Вызванная:
Гистамином	Подавляется
Гастрином	Подавляется
М-холиномиметиками	Подавляется (в меньшей степени)
Другими фармакологическими секретогенами	Подавляется
Пищей, ложным кормлением, растяжением дна желудка	Подавляется
Объем желудочного секрета	Уменьшается
Кислотность(рН)	Уменьшается (повышается)
Продукция пепсина	Уменьшается
Продукция внутреннего фактора	Уменьшается (не нарушается всасывание В12)
Секреция гастрина натощак	Существенно не изменяется
Секреция гастрина после еды	Возрастает
Секреция поджелудочной железы	Не изменяется
Желудочный клиренс	Не изменяется
Тонус нижнего пищеводного сфинктера	Не изменяется

В больших дозах эти блокаторы подавляют секреторный ответ практически полностью. Например, низатидин, принятый на ночь в дозах 30,100 и 300 мг, подавляет ночную секрецию кислоты соответственно на 53,67 и 90%; при этом значения рН составляют2,48-4,09-6,15 (табл. 3.8). После приемамифентидина в дозах 10 и 20 мг базальная кислотная продукция сокращается на 8 и 98%, стимулированная - на 45 и 90%, а рН увеличивается до 3,2 и 7,3. Наряду с этим уменьшается кислотность желудочного содержимого, возрастает рН. С повышением дозы увеличивается длительность секреторной реакции (например, эффект фамотидина в дозах 20,40 и 80 мг продолжается 12,18 и 24 ч соответственно). Снижается как концентрация Н+, так и количество желудочного сока. При повторном приёме эффект, как правило, воспроизводится и выраженной толерантности не обнаруживается. Вместе с тем следует отметить, что кислотная продукция не всегда подавляется Н2-гистаминоблокаторами. Выявлены категории больных гастродуоденальными язвами, резистентные к терапии Н2-гистаминоблокаторами. Есть сведения, что в этих случаях наблюдается рефрактерность к антисекреторному эффекту, особенно наглядная при ночной рН-метрии. Обсуждается вклад ваготонии, а также возможность участия тахифилаксии в генезе феномена рефрактерности к действию данной группы средств.

В последнее время появились свидетельства того, что под влиянием Н2-гистаминоблокаторов изменяются и защитные свойства гастродуоденальной слизистой. Курсовое применение ранитидина, фамотидина приводит к повышению образования простагландина Е2 в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, посредством которого реализуется цитопротективный эффект (см. ниже).

В зависимости от дозы Н2-гистаминоблокаторов отмечается снижение на 30-90% продукции пепсина, но мало Изменяется секреция бикарбоната и слизи. Однако есть сообщения о неодинаковом влиянии отдельных препаратов на качественные показатели желудочной слизи, в частности на соотношение нейтральных мукопротеинов к их общему количеству ("мукопротективный индекс"), которое после месячного курса приема может снижаться (циметидин, фамотидин, но не ранитидин). Это действие связывают с индивидуальными фармакологическими особенностями, например с сопутствующим холинергическим влиянием. Возможно, данная особенность фармакодинамики влияет на частоту рецидивов после лечения соответствующим препаратом.

Допускается наличие у Н2-гистаминоблокаторов антигеликобактерного эффекта. Обсуждается вероятность непрямого воздействия на Н. pylori, поскольку осредненная среда является для бактерии "дискомфортной". Не исключается и прямое воздействие (эбротидин).

В отличие от антихолинергических средств, Н2-гистаминоблокаторы не оказывают существенного влияния на моторику гастродуоденальной области, а также на панкреатическую секрецию.

В ответ на снижение кислотности желудочного содержимого происходит увеличение выработки гастрина, отмечается гипергастринемия.

Имеются данные об увеличении продукции простагландина Е2, что может играть определенную роль в ускорении заживления язвенных дефектов при лечении Н2-гистаминоблокаторами. На фоне блока Н2-гистаминоблокаторов уменьшается повреждающее действие (петехии, микрокровотечения) больших доз аспирина.

Н2-гистаминорецепторы представлены и в других органах и тканях, поэтому существует и внесекреторное (внежелудочное) действие их блокаторов. Хотя гистамин (за счет активации кардиальных Н2-гистаминорецепторов) способен учащать и усиливать сердечные сокращения, его роль в нормальной физиологии сердца остается недостаточно выясненной. Н2-гистаминоблокаторы мало влияют на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, ЭКГ, хотя имеются сообщения и о снижении ударного и минутного объемов. Во всяком случае, кардиотропные влияния данной группы средств следует иметь в виду в качестве возможных нежелательных эффектов (см. ниже).

В опытах на изолированной мускулатуре бронхов блокада Н2-гистаминорецепторов может усиливать бронхоконстрикторную реакцию в ответ на гистамин или антигенный стимул, однако в целом в организме значимых реакций подобного характера не отмечают. Некоторые блокаторы (например, циметидин) усиливают секрецию пролактина, вытесняют тестостерон из мест его связывания и увеличивают концентрацию полового стероида в сыворотке, способствуют уменьшению веса семенников и предстательной железы, а также связываются с цитохром Р-450-зависимыми ферментами, играющими важную роль в функционировании печеночных систем окисления ксенобиотиков, в частности лекарственных веществ (см. "Побочные эффекты").

Показания к применению.

Основное показание к применению Н2-гистаминоблокаторов - язвенные поражения гастродуоденальной зоны. При дуоденальных язвах препараты оказывают отчетливое симптоматическое действие: боли уменьшаются через 4-5 и исчезают через 10-11 дней, диспептические нарушения (изжога, отрыжка, тошнота, рвота) устраняются в течение недели. Косвенный показатель купирования симптомов "ацидизма" - снижение потребления антацидных средств. В течение двух недель также уменьшается и исчезает локальная болезненность при пальпации и перкуссии. (Показания к применению данной группы средств схематически суммированы в таблице 3.10.)

Существуют многочисленные наблюдения, подтверждающие факт ускорения заживления язв при лечении Н2-гистаминоблока-торами. В среднем частота заживления за 4-6-недельный период примерно в 2 раза превышает аналогичный показатель при назначении плацебо. Уже через 4 недели процент заживления при эндоскопическом контроле язв двенадцатиперстной кишки достигает 60-80%, а через 6-8 недель колеблется в пределах соответственно 70-90 и 90-100%. Более замедленна динамика при язвах желудка.

Данные сравнительных исследований Н2-гистаминоблокаторов не позволяют сделать категоричного заключения о существенных различиях в их эффективности, которые в основном сводятся к неодинаковым величинам эффективных суточных и курсовых дозировок Препаратов, применяемых в практике. Следует отметить, что дневной или вечерний прием может иметь неодинаковый характер действия на динамику ночной и дневной секреторной реакции и уровня рН. Так, при приеме роксатидина в дозах 75 мг 2 раза в день или 150 мг на ночь средние дневные значения рН составляли соответственно 3,8 и 2,4 (исходное значение 1,6), а ночные - 3,0 и 5,9 (исходное - 1,5). Вместе с тем оба режима приема клинически были равноэффективны.

Важный элемент терапии Н2-гистаминоблокаторами - применение их для поддерживающего и противорецидивного лечения. В первом случае принципиально важно не допускать резкой отмены и секреторной отдачи, способствующей) рецидиву. Противорецидивное лечение основано на продолжительном (до нескольких лет) назначении Н2-гистаминоблокаторов. Препараты обычно прописывают на ночь в уменьшенных дозировках (см. маблицу). Частота рецидивов, по данным разных авторов, при поддерживающем приеме в 2-3 раза ниже, чем при плацебо.

Применение Н2-гистаминоблокаторов

Показания	Комментарии
Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (лечение обострений и противорецидивная терапия)	Обострение. Фармакотерапевтический эффект: 1) уменьшение болевого синдрома; 2) ускорение заживления язв (4-8 недель); 3) уменьшение потребления антацидов. Курс лечения не менее 4 недель. Приблизительно 10% больных рефрактерны в обычные сроки лечения, и поэтому допускается пролонгированное лечение. Противорецидивное (поддерживающее) лечение. Рецидив в течение 1 года при поддерживающем лечении (1 раз на ночь) - у 20%, без него - у 50%. Повышает эффективность эрадикации Н. pylori. Поддерживающее лечение в течение нескольких лет снижает частоту рецидивов после отмены (?)
Язвы желудка	Обострение. Лечение в течение 8 недель - 50-75% заживлений. При более длительном лечении (до 16 недель) - выше частота заживлений Поддерживающее (противорецидивное) лечение уменьшает частоту рецидивов. Повышает эффективность эрадикации Н. pylori
Синдром Золлингера-Эллисона	Н2-блокаторы могут быть недостаточно эффективны. Применяют ингибиторы протонной помпы
Желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь	2 раза в день (однократный прием на ночь может быть неэффективен) в дозах, превышающих таковые при язвенной болезни
Другие показания	Профилактика и лечение стрессорных и симптоматических (включая лекарственные) язв Премедикация при неотложных операциях и родах для уменьшения риска аспирации кислого желудочного содержимого (синдром Мендельсона) Кровотечения из верхних отделов ЖКТ Эрозивный гастрит и бульбит Рефлюксный эзофагит Стойкий диспептический синдром с гиперацидизмом, связанный с приемом пищи или нестероидных противовоспалительных средств Уменьшение риска разрушения ферментных препаратов, принимаемых при панкреатической недостаточности Синдром "короткого тонкого кишечника" (анастомоз). Гиперсекреторные состояния при системном мастоцитозе, базофильной лейкемии с гипергистаминемией

Показаниями к применению Н2-гистаминоблокаторов могут служить не только язвенная болезнь, но и состояния, при которых кислая желудочная секреция играет роль ведущего патогенетического фактора или содействует патологическим изменениям: синдром Золлингера-Эллисона, рефлюкс-эзофагит, кровотечения из верхних отделов ЖКТ, анастомозиты, стойкие гастриты и дуодениты и др. заболевания, сопровождающиеся повышением кислотности с выраженной симптоматикой.

Большое внимание уделяется возможностям применения Н2-гистаминоблокаторов для профилактики повреждений слизистой оболочки, обусловленных стрессом. Эрозивные и язвенные поражения слизистой отмечаются у 60-100% больных, находящихся в критическом состоянии по причине тяжелых ожогов, множественных травм, сепсиса, травм мозга, почечной недостаточности; при этом в 10-20% случаев развивается желудочно-кишечное кровотечение. В последние годы у таких больных Н2-гистаминоблокаторы успешно заменяют антацидные средства. Оптимальным путем введения Н2-блокаторов в данных ситуациях считается парентеральный (капельный или болюсный), ибо он обеспечивает стойкое повышение рН.

Профилактический эффект оказывают Н2-гистаминоблокаторы при гастропатиях, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных средств. Наряду с антацидными средствами, метоклопрамидом (церукалом) Н2-гистаминоблокаторы успешно используют в анестезиологии при общей анестезии, для профилактики аспирации кислого желудочного содержимого и снижения риска развития аспирационных пневмоний.

Следует отметить, что дозировка препаратов (разовая, суточная и курсовая) зависит от конкретного показания или от цели их использования - лечебной или профилактической (противорецидивной). Наиболее высокие дозы назначают при консервативной терапии синдрома Золлингера-Эллисона (например, ранитидин - до 6 г в сутки, фамотидин - по 20-40 мг 4 раза в день и чаще). При рефлюкс-эзофагите лекарственная нагрузка, как правило, выше (по дозе и продолжительности лечения), чем при язвенной болезни. Для профилактики синдрбма Мендельсона препараты применяются внутрь или в инъекционной форме накануне и перед операцией.

Побочные эффекты.

Многолетний опыт применения Н2-гистаминоблокаторов показал, что это сравнительно малотоксичные и безопасные лекарственные средства. Миллионы больных прошли курсовое лечение без серьезных нежелательных эффектов. При краткосрочных курсах иногда (1-7% случаев) отмечаются нарушения стула (понос, запор), кожная сыпь, головные и мышечные боли, головокружение, снижение аппетита.

При длительной блокаде Н2-гистаминорецепторов развиваются адаптивные реакции в виде изменения плотности рецепторов или их сродства к гистамину, поэтому резкая отмена препарата ведет к секреторной отдаче (синдром отмены, "рикошета" и т. п.), что может спровоцировать рецидив заболевания. По причине вышеизложенного, очень важно соблюдать режим постепенного изменения дозировки и фармакологической защиты другими антисекреторными средствами при отмене Н2-гистаминоблокаторов.

Опыт длительного применения циметидина показал, что в гепатоцитах он способен связываться с энзимами, содержащими цитохром Р-450, и, таким образом, угнетать функцию микросомальной окислительной системы, в результате чего нарушается первая фаза биотрансформации в печени лекарств, которые взаимодействуют с печеночной микросомальной системой. Следствием взаимодействия указанных препаратов на уровне печеночных оксидаз может стать повышение их эффекта.

Лекарственные препараты, подвергающиеся биотрансформации микросомальными оксидазами печени

Фармакологическая группа	Препараты-прототипы
в-блокаторы	Пропранолол, метапролол
Антиаритмические средства	Лидокаин, мексилетин
Блокаторы кальциевых каналов	Нифедипин
Седативные/противосудорожные средства	Хлордиазепоксид, диазепам, фенитоин, карбамазепин
Антикоагулянты непрямого действия	Варфарин
Антиастматические средства	Теофиллин
Гипогликемические средства	Толбутамид
Нестероидные противовоспалительные средства	Ибупрофен
Анальгетики
Анестетики
Трициклические антидепрессанты	Имипрамин, амитриптилин
Другие препараты	Метронидазол, хлорохин, циклоспорин

Классическим примером, иллюстрирующим этот эффект циметидина, является его способность уменьшать клиренс антипирина или амидопирина, вследствие чего повышается концентрация соответствующих лекарств в сыворотке. По последним данным, современные терапевтические дозы и схемы назначения способны снизить риск взаимодействия лекарств. Существенное достоинство Н2-гистаминоблокаторов 2-3-го поколений (ранитидин, фамотидин) - отсутствие или незначительное взаимодействие с печеночной системой биотрансформации лекарств. В определенных случаях взаимодействие с цитохромом Р-450-содержащими энзимами находит и полезное применение (профилактика гепатотоксичности ацетаминофена, галотана).

Отмечают также, что циметидин снижает печеночный кровоток, и это вносит свой вклад во взаимодействие с другими лекарственными средствами. Описаны случаи возрастания концентрации креатинина, мочевины сыворотки, повышения активности трансаминаз, гипербилирубинемии. Циметидин может снижать активную секрецию почками некоторых лекарств и их метаболитов (например новокаинамида и продукта его ацетилирования-N-ацетил новокаинамида), что приводит к увеличению их концентрации в плазме.

Примером еще одного варианта взаимодействия Н2-гистаминоблокаторов является их способность ингибировать метаболизм этанола слизистой оболочкой желудка, что вызывает повышение концентрации этанола в крови.

У больных с нарушением функции почек дозировку Н2-гистаминоблокаторов снижают, ориентируясь обычно на креатининовый клиренс (табл. 3.12). Препараты проходят через плацентарный барьер, могут выделяться с материнским молоком, поэтому их не рекомендуют при беременности и лактации.

Корректировка доз Н2-гистаминоблокаторов у больных с почечной недостаточностью

Препарат	Клиренс креатинина (мл/мин)	Суточная доза (мг)
Циметидин		400 в 2 приема 600 в 3 приема 800 в 4 приема
Ранитидин		150 (внутрь), 25 (внутривенно)
Фамотидин		Снижение дозы до 20 или увеличение интервала между приемами до 1,5-2 суток
Низатидин		120-150 (при лечении), 150 через день при поддерживающем курсе 75 или 150 через день при лечении и 150 каждые 3 дня при поддерживающем курсе
Роксатидин		75 каждые 2 дня. При поддерживающем лечении увеличить интервал между приемами

Циметидин связывается с рецепторами андрогенов, способен вытеснять в эксперименте меченый тестостерон и оказывать антиандрогенное действие. При длительном назначении в больших дозах наблюдались нарушения либидо, потенции. Препарат может изменять уровень пролактина, вызывать гинекомастию. Антиандрогенный эффект не свойствен новым поколениям Н2-гистаминоблокаторов.

Проникая через гематоэнцефалический барьер, Н2-гистаминоблокаторы иногда вызывают дезориентацию, спутанность сознания, особенно у пожилых людей.

В больших дозах, обычно при внутривенном введении, препараты блокируют Н2-гистаминорецепторы предсердий и могут провоцировать аритмии. Выше отмечалось, что гистаминорецепторы миокарда участвуют в контроле хронотропии (предположительно - Н2-рецепторы), инотропии (оба типа рецепторов) и метаболизма (Н2-рецепторы). При концентрации гистамина в плазме выше 1 нг/мл он проявляет свойства аритмогена. На фоне блока Н2-гистаминорецепторов уровень гистамина может повышаться, а его эффект - суммироваться с аритмогенными свойствами пролактина, концентрация которого также возрастает после приема блокаторов (циметидин).

Высказываются опасения, что длительное искусственное изменение среды желудка предрасполагает к канцерогенезу. Фармакогенная анацидность способствует бактериальной пролиферации (нитрозобактерии) и увеличивает уровень нитрозаминов, в т. ч. и из-за нитрозирования молекулы некоторых препаратов (циметидин) в желудке. Нитрозамины, связываясь с ДНК, провоцируют канцерогенез. Однако убедительных клинико-статистических доказательств этой точки зрения не получено.

Есть сообщения, что циметидин и фамотидин влияют также и на всасывание некоторых лекарств, в частности они нарушают абсорбцию кетоконазола.

Растворы циметидина несовместимы в одном шприце с растворами для инъекций, имеющими щелочную реакцию (эуфиллин, дипиридамол, полимиксин В, пенициллины, цефалоспорины и др.).

Список некоторых зарегистрированных побочных эффектов антисекреторных препаратов данной группы без указания их частоты представлен в таблице.

Побочные эффекты Н2-гистаминоблокаторов

Препарат	Побочные эффекты
Циметидин	ЖКТ: временное повышение активности в плазме трансаминаз печени, внутрипеченочный холестаз, желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания (у пожилых), парестезии, депрессия. Кроветворение: лейкопения, тромбоцитопения Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма (чаще при в/в введении), проводимости, гипотензия Выделительная система: отеки, временное увеличение клиренса креатинина Эндокринная система: обратимая гинекомастия, импотенция (при применении больших доз)
Ранитидин	ЖКТ: преходящие и обратимые изменения функциональных печеночных тестов Кроветворение: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения Сердечно-сосудистая система: брадикардия (при в/в введении), нарушения атриовентрикулярного проведения ЦНС: головные боли, головокружение, спутанность сознания (у пожилых) Прочие: аллергические реакции, артралгия, миалгия, гинекомастия (редко)
Фамотидин	ЖКТ: понижение аппетита, диспептические нарушения (запор или диарея), изменение вкусовых ощущений, повышение трансаминаз в сыворотке, внутрипеченочный холестаз ЦНС: головная боль, утомляемость, временные нарушения психических функций, шум в ушах Кроветворение: лейкопения, агранулоцитоз Прочие: аллергические реакции, аритмии, мышечные боли и др.
Низатидин	ЖКТ: тошнота, повышение трансаминаз в сыворотке ЦНС: сонливость Кроветворение: тромбоцитопения Прочие: аллергические реакции, тахикардия, гинекомастия (редко)
Роксатидин	ЖКТ: тошнота, нарушение моторики (запор, диарея), повышение трансаминаз в сыворотке ЦНС: сонливость, головная боль, парестезии, депрессия Кроветворение: нейтропения, тромбоцитопения Прочие: аллергические реакции, гинекомастия, гиперпролактинемия

Резюмируя фармакологическую характеристику Н2-гистаминоблокаторов, отметим, что отдельные препараты отличаются, главным образом, своими фармакокинетическими характеристиками и профилем безопасности. Данные об их клиническом использовании указывают на сравнимую эффективность для лечения язвенной болезни и профилактики рецидивов.

Перспективы создания новых поколений Н2-гистаминоблокаторов. В последние годы ведется изыскание и изучение Н2-гистаминоблокаторов нового поколения, действие которых не ограничивается подавлением кислотной продукции. Наиболее известный представитель - эбротидин). Он входит в новое химическое семейство Н2-гистаминоблокаторов - фармамидины. Главная особенность эбротидина - в сочетании антисекреторных, гастропротективных и антигеликобактерных свойств.

Как антисекреторное средство эбротидин - типичный представитель Н2-гистаминоблокаторов, имеющий высокое сродство к Н2-гистаминорецепторам. Клиническая фармакодинамика его антисекреторного действия (при суточной дозе 400-800 мг в один прием) сопоставима с таковой у ранитидина (при суточной дозе 300 мг). В некоторых исследованиях, однако, отмечается более высокая эффективность эбротидина. Препарат вызывает транзиторное увеличение уровня гастрина в крови.

Антисекреторный эффект эбротидина, видимо, не ограничивается его способностью блокировать Н2-гистаминорецепторы. Увеличение секреции при геликобактерной инфекции обусловлено, в частности, подавлением регулирующего тормозного механизма, медиатором которого является соматостатин. Липополисахариды, вырабатываемые Н. pylori, подавляют связывание соматостатина с соответствующим рецептором, тогда как эбротидин этому препятствует. Кроме того, эбротидин - неконкурентный антагонист карбоангидразы (изоферментных форм I и II), играющей важную роль в механизмах секреции и, в частности, ее активации под действием ульцерогенных веществ.

Фармакокинетика эбротидина изучена. При приеме внутрь (150-800 мг) максимальная концентрация (364-1168 нг/мл, в зависимости от дозы) достигается через 2-3 ч. Период полуэлиминации - 9-14 ч. Препарат не кумулирует, стационарная концентрация при курсовом назначении достигается в течение 24-48 ч. С мочой выводится 10-24% препарата в неизмененном виде или в форме сульфоксида.

Большой интерес представляет гастропротективный эффект эбротидина. В эксперименте он наиболее ярко проявляется на моделях повреждающего действия на слизистую желудка химических агентов (этанола, аммония, таурохолата, липополисахаридов), нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, аспирин, пироксикам) и стрессов. Эбротидин обладает способностью предупреждать поражение слизистой и ускорять процесс пролиферации и заживления. Гастропротективный потенциал эбротидина может даже превышать таковой у сукральфата. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что протективное действие эбротидина связано с активацией всех основных компонентов защиты, в частности преэпителиального (секреция щелочи и слизи), эпителиального (поверхностно-активные фосфолипиды, реституционный потенциал слизистой) и постэпителиального (микроциркуляция), а не только со стимуляцией простагландинового механизма в желудке.

Эффекты, доказывающие гастропротективный потенциал эбротидина:

1. Стимуляция секреции слизи и изменение ее качества. Изменение физико-химических свойств геля, повышение его вязкости, гидрофобности, способности препятствовать транзиту Н+. В основе этого лежит увеличение синтеза и секреции сульфо- и сиаломуцинов и фосфолипидов слизи, улучшение их способности образовывать макромолекулярные ансамбли. На молекулярном уровне наблюдается увеличение экспрессии т. н. интегриновых рецепторов, взаимодействующих с протеином внеклеточного матрикса (ламинин).

2. Улучшение пролиферативных свойств слизистой, показателем чего является увеличение экспрессии ростовых факторов, в частности EGF и PDGF.

3. Усиление кровотока, которое рассматривается как следствие повышения концентрации простагландина Е2 и оксида азота. Последнее доказывается, в частности, тем, что ингибирование NO-синтазы уменьшает эффект эбротидина. Сохранение эффекта эбротидина на фоне действия индометацина подтверждает, что в этом процессе задействован не только простагландиновый механизм.

4. Антигеликобактерное действие:

1) эбротидин взаимодействует с поверхностными рецепторами эпителиальных клеток и подавляет уреазную, ли-пазную, протеазную и муколитическую активность геликобактера. Известно, что протеазы Н. pylori вызывают деградацию ряда эпителиальных факторов роста, особенно TGF-P и PDGF. Ингибирующее действие эбротидина на скорость деградации выше, чем у сукральфата;

2) эбротидин препятствует повреждающему действию на слизистую веществ-продуктов деятельности Н. pylori, в частности липополисахаридов, способных нарушать целостность эпителия и аммония. Препарат устраняет нарушение связывания муцина с эпителиальным рецептором, которое происходит под влиянием продуктов деятельности Н. pylori;

3) эбротидин проявляет прямое антигеликобактерное действие in vitro. Так, например, ингибирующая концентрация эбротидина в отношении Н. pylori составляет 75 мкг/мл, тогда как ранитидин не проявляет такого действия в концентрациях, превышающих 1000 мкг/мл. Данный эффект сочетается с потенцированием антигеликобактерного эффекта противомикробных средств. Так, эбротидин, в отличие от ранитидина, увеличивает активность эритромицина и амоксициллина в 3 раза, кларитромицина - в 5 раз, а метронидазола - в 9 раз.

5. Эбротидин уменьшает дефрагментацию ДНК и программированную клеточную гибель (апоптоз) в слизистой желудка при воздействии нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин). Апоптоз ассоциирован с повышенной выработкой фактора некроза опухолей, TNF-a, а эбротидин (менее активно сукральфат, неэффективен омепразол) предупреждает как выработку цитокина, так и апоптоз.

Обнаружены и другие интересные аспекты действия эбротидина. В клинических исследованиях, в частности в условиях многоцентровых испытаний с двойным слепым контролем, эбротидин (400-800 мг в сутки в один прием на ночь) показал себя как чрезвычайно эффективный препарат при лечении гастродуоденальных язв. По сравнению с ранитидином он обладает (по данным ряда исследований) заметно большей эффективностью, особенно у курящих пациентов. Профиль безопасности препарата оценивается весьма высоко. Эбротидин рассматривают в перспективе как препарат выбора при лечении заболеваний желудка, ассоциированных с инфекцией Н. pylori.

Блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов — одна из ведущих групп фармакологических препаратов, являющихся средством выбора для лечения язвенной болезни. Их открытие стоит в ряду крупнейших за последние 20 лет достижений медицинской науки, способствовавших решению не только меди-цинских, но и экономических и социальных проблем. Благодаря Н 2 -блокаторам значительно улучшились результаты терапии больных язвенной болезнью, сни-зилась потребность в стационарном лечении, во много раз сократилось количе-ство хирургических вмешательств, улучшилось качество жизни многих людей . Циметидин был назван "золотым стандартом" противоязвенной терапии, а зантак (ранитидин) фирмы "Глаксо" занесен в 1988 г. в Книгу рекордов Гиннесса как самое покупаемое лекарство. И в настоящее время, несмотря на появление эффективных альтернативных средств, Н 2 -блокаторы сохраняют свои позиции, причем большое значение имеет их относительно невысокая стоимость .

Механизм действия блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов состоит в специфи-ческой конкурентной блокаде рецепторов париетальных клеток главных желез желудка . В клиническом плане это проявляется ингибированием секреции кислоты — как базальной, так и стимулированной гистамином, гастрином, пентагастрином, димаприлом (агонист Н 2 -гистаминовых рецепторов) и пищей . Поэтому препараты назначают при заболеваниях, в развитии которых значительную роль играет пептический фактор, или в тех случаях, когда требуется его подавление.

Характеристика препаратов. В настоящее время в клинической практике применяются препараты пяти поколений.

I поколение: циметидин (патентованные названия: гистодил, тагомет и др.). Доза для орального приема — 800—1000 мг/сут в 4, 2 и 1 прием (вечером). При внутривенной терапии препарат вводят по 300 мг 3—4 раза в сутки.

Побочные эффекты :

— гастроинтестинальные: анорексия, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, запор;

— кожные: сыпь, зуд;

— нервно-психические: головная боль, головокружение, сонливость, времен-ные психические расстройства (отмечаются, как правило, у лиц пожилого возраста и тяжелых больных);

— эндокринные: антиандрогенный (обусловлен конкурентным связыванием циметидина с андрогенными рецепторами), пролактинемия;

— влияние на печень: угнетение системы ферментов цитохром Р450, участву-ющих в метаболизме лекарств (замедление инактивации теофиллина, варфарина, фенитоина, пропранолола, метопролола, диазепама, лидокаина), гепатит;

— гематологические: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения;

— кардиоваскулярные: аритмии, гипотония, остановка сердца, изменения на ЭКГ (обычно отмечаются при внутривенном введении);

— почечные: конкурентное нарушение канальцевой секреции прокаинамида и N -ацетилпрокаинамида.

II поколение: ранитидин (патентованные названия: зантак, гистак, ранисан и др.).

Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 50 мг 3—4 раза в день.

Отмечается лучшая переносимость ранитидина по срав-нению с циметидином . Так, ранитидин не вызывает антиандрогенный эффект . Подавле-ние системы ферментов цитохром Р450 характерно только для фенитоина, варфарина и метопролола и при назначе-нии высоких доз . Вместе с тем случаи гепатита на фоне приема ранитидина отмечаются чаще, чем на фоне циметидина .

III поколение: фамотидин (патентованные названия: квамател, ульфамид, пепдул, сострил и др.).

Доза для орального приема — 40 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 20 мг 2 раза в день.

Во многих исследованиях показано, что фамотидин подавляет базальную желудочную секрецию в 40—150 раз сильнее циметидина и в 7—20 раз — ранитидина . Фамотидин прочно связывается с Н 2 -гистаминорецепто-рами, поэтому его действие довольно продолжительное : в эквимолярных дозах препарат в 1,3 раза дольше других Н 2 -блокаторов подавляет секрецию, стимулиро-ванную максимальными дозами гистамина . Средняя продолжительность его действия после орального приема — 10—12 ч, в течение которых наблюдается однородная фармакологическая реакция с подавлением секреции на 86 и 94% (дозы 20 и 40 мг соответственно), что позволяет поддерживать уровень рН в ночное время выше 4,5 . Применение фамотидина утром ингибирует стимули-рованную пищей желудочную секрецию соответственно на 76 и 84% в течение 4—5 ч .

Фамотидин хорошо переносится больными при ко-ротких курсах лечения обострений заболевания и дли-тельной профилактической терапии . Препарат не угнетает систему ферментов цитохром Р450 . Вероят-ность различных побочных реакций допускается, хотя сообщений о значительных нарушениях со стороны сер-дечно-сосудистой, центральной нервной, эндокринной систем и почек нет. Отмечены лишь небольшие гастроин-тестинальные и кожные симптомы, не требовавшие отме-ны препарата . Даже длительное применение очень высоких доз при синдроме Золлингера-Эллисона — до 800 мг/сут в течение 1-72 мес — не сопровождалось патологическими реакциями . В от-личие от циметидина и ранитидина фамотидин не угне-тает активность алкогольной дегидрогеназы, благодаря чему может применяться у алкоголиков и умеренно упот-ребляющих алкоголь пациентов .

Элиминация фамотидина снижена у пациентов со средней и тяжелой степенями почечной недостаточности, поэтому при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже стоит уменьшить дозу; при клиренсе менее 10 мл/ мин дозу уменьшают до 20 мг/сут или увеличивают интервалы между приемами до 36—48 ч .

IV поколение: низатидин.

Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 100 мг 3 раза в сутки.

V поколение: роксатидин.

Доза для орального приема — 150 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером).

G . Dobrilla et al . на основании анализа литератур-ных данных делают вывод об отсутствии достоверного влияния Н 2 -блокаторов на моторику верхних отделов пищеварительного тракта.

Показания к применению блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов:

— язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;

— стрессовые язвы;

— язвы на фоне применения нестероидных противо-воспалительных средств и кортикостероидов;

— синдром Золлингера-Эллисона;

— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

— острый и обострения хронического панкреатита;

— с целью защиты ферментных панкреатических пре-паратов от повреждающего действия желудочной кислоты при заместительной терапии.

Лечение обострений язвенной болезни. Рандомизиро-ванные контролируемые исследования показали, что все блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов оказывают положи-тельный эффект в лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки . Различия между ними заключаются в антисекреторной потенции и зависят от назначаемых доз . Обычно сравнивают эффективность средних доз: 800 мг/сут циметидина, 300 мг/сут ранитиди-на, 40 мг/сут фамотидина.

Лечебный эффект Н 2 -блокаторов при язвенной болез-ни связывают с подавлением желудочной кислотопродукции и ослаблением пептического фактора. Ингибирование ночной секреции коррелирует с результатами лечения язвенной болезни и рассматривается в качестве главного терапевтического фактора . Вечерний прием блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов (после ужина, перед сном) вызывает максимальный антисекреторный эффект в ночное время . Таким образом, если раньше суточную дозу разделяли на несколько приемов, то теперь исследователи пришли к выводу, что однократный вечер-ний прием всей дозы вполне достаточен .

Достоверных различий в эффективности купирования клинических симптомов у Н 2 -блокаторов нет. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что в отношении рубцевания язвенных дефектов эффективность 40 мг фамотидина выше, чем 800 мг циметидина . Достовер-ных различий между 40 мг фамотидина и 300 мг ранити-дина не выявлено .

В работе приводятся средние данные о сроках рубцевания дуоденальных и желудочных язв под воздей-ствием различных блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов. Так, прием 800 мг циметидина на ночь приводит к заживлению дуоденальной язвы у 77—85% больных за 4 недели и у 82—94% — за 8 недель, 300 мг ранитидина — у 67—90 и 90—100%, 40 мг фамотидина — у 75—90 и 87— 100% соответственно. При лечении желудочных язв руб-цевание через 8 недель при приеме 800 мг циметидина наблюдается у 80% пациентов, 300 мг ранитидина — у70— 100%, 40 мг фамотидина — у 80—100%. Средняя продол-жительность курсов лечения Н 2 -блокаторами — от 4 до 8 недель. Эти сроки могут быть уменьшены по решению врача и после эндоскопического контроля — при зажив-лении язвы. В случае отсутствия положительной динами-ки продолжение курса лечения Н 2 -блокаторами свыше 8 недель нецелесообразно и требует замены их другими средствами. Вместе с тем при резистентных язвах допус-каются более длительные курсы лечения, увеличение доз, смена препаратов Н 2 -блокаторов .

Перед началом лечения и в ходе его необходимо исключить злокачественный неопластический процесс при язве желудка .

Н 2 -блокаторы применяются, как правило, в качестве монотерапии — лишь с добавлением антацидов. Имеются данные о преимуществах комплексной терапии Н 2 -блокаторами и пирензепина при резистентных язвах .

В настоящее время накоплен опыт и разработаны схемы эрадикации Helicobacter Pylory (HP ) при язвенной болезни, в том числе с использованием блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов. Совместное их применение с анти-бактериальными средствами (антибиотиками — амоксициллином, тетрациклином, кларитромицином и метронидазолом) и достаточно продолжительные сроки лече-ния позволяют получить хорошие результаты в лечении HP -инфицированных пациентов с язвенной болезнью — как ближайшие, так и отдаленные .

Профилактика рецидивов язвенной болезни. Заверше-ние лечения обострения язвенной болезни блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов требует — во избежание реци-дивов — последующего курса поддерживающей терапии половинной их дозой: 400 мг/сут циметидина, 150 мг/сут ранитидина, 20 мг/сут фамотидина.

При длительной профилактической терапии язвенной болезни Н 2 -блокаторы стоят на первом месте . Об-ширные многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что поддержи-вающая терапия половинной дозой ранитидина и фамо-тидина достоверно снижает число обострений (в том числе риск кровотечений) как дуоденальной, так и желу-дочной язвы с 60-90 до 20-25% в год . Эти показатели выше по сравнению с таковыми после ваготомии .

При подборе больных для длительной терапии учиты-ваются клинические данные (частота обострений 2 раза в год и более, наличие осложнений в анамнезе), наличие отягощающих факторов (курение, прием нестероидных противовоспалительных средств), психосоциальные дан-ные (возможность хорошего контакта с пациентом и его понимание важности длительной терапии, стоимость ле-чения) . У части больных, имеющих много усугубля-ющих факторов, допустимо длительное применение пол-ной дозы препаратов , хотя исследований, подтверж-дающих улучшение результатов от высоких доз, не доста-точно.

Инъекционная форма блокаторов Н 2 -гистаминорецеп-торов. Эффективность внутривенной терапии выше ораль-ной: после инъекции фамотидина действие начинается через 30 мин, и его сила превышает таблетки в 2 раза . Показания к применению инъекционной формы:

— гастродуоденальные кровотечения;

— тяжелое течение язвенной болезни;

— профилактика стрессовых язв при операциях, ожо-гах, травмах, неврологических и других тяжелых состоя-ниях;

— профилактика аспирации кислого желудочного со-держимого и аспирационных пневмоний во время эндотрахеального наркоза (синдром Мендельсона);

— невозможность орального приема лекарств при выраженной рвоте, тяжелых поражениях пищевода, сви-щах, в коматозном состоянии.

По данным Н. D . Langtry et al . , внутривенное введение фамотидина в дозе 20 мг 2 раза в сутки приводит к прекращению гастродуоденальных кровотечений при эрозивно-язвенных поражениях верхних отделов желу-дочно-кишечного тракта в 79—88% случаев. Сравнитель-ные исследования продолжительности курсов лечения фамотидина показали, что при 3-дневном лечении крово-течения прекратились у 39,1%, при 7-дневном — у 72,3% больных с гастродуоденальными кровотечениями различ-ной этиологии .

15% пациентов, находящихся на интенсивном лече-нии, имеют кровотечения вследствие стрессовых повреж-дений желудка и 12-перстной кишки; примерно 50% из них умирают. Профилактика кровотечений направлена на подавление желудочной секреции и повышение уровня рН желудочного содержимого. Превентивное примене-ние антацидов и блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов снижает риск кровотечений до 3% . По данным W . Fried I et al . , внутривенное введение фамотидина и ранитидина доводило уровень интрагастрального рН до 4 и выше в 80—90% случаев; в этой группе больных не отмечено ни одного кровотечения.

Т. Aoki показал эффективность внутривенного введения фамотидина в купировании гастродуоденаль-ных кровотечений и их профилактике при язвенной болезни и острых (стрессовых) язвах, ассоциированных с тяжелыми терапевтическими, хирургическими или нев-рологическими ситуациями: внутривенное введение 20 мг фамотидина 2 раза в день в течение 2—4 недель было эффективным у 88% больных язвенной болезнью и у 79%

— со стрессовыми язвами.

Предупреждение легочной аспирации желудочного содержимого при наркозе и повреждающее действие кис-лого желудочного сока достигается уменьшением его объема (менее 25 мл) и повышением рН (более 2,5) . Проведенные исследования показали эффективность орального приема 40 мг фамотидина, 300 мг ранитидина или внутривенного введения 20 мг фамотидина за 30— 120 мин до операции с эндотрахеальным наркозом для умень-шения риска аспирационной пневмонии .

J . W . Freston , анализируя литературу, посвящен-ную исследованиям безопасности парентерального введе-ния блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов, на первое мес-то ставит опасность развития расстройств центральной нервной системы, лекарственного взаимодействия и гепатотоксичности, а также кардиоваскулярные наруше-ния. Среди неврологических симптомов преобладают так называемые "малые неврологические расстройства"

— головокружения, головная боль, сонливость. Замечен-ные у отдельных больных отклонения лабораторных по-казателей при введении Н 2 -блокаторов (билирубина, трансаминаз, гемоглобина, форменных элементов крови) всег-да возникали на фоне тяжелых соматических состояний, параллельного приема других лекарств либо при наличии алкогольного анамнеза .

Проблема лекарственного взаимодействия может воз-никнуть при одновременном введении циметидина или ранитидина и теофиллина, фенитоина, варфарина. Реко-мендуется не превышать скорость введения и не вводить препарат внутривенно быстрее, чем за 15—20 мин .

Лечение блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов синдро-ма Золлингера-Эллисона весьма эффективно — успеш-ный контроль кислотопродукции достигается индивиду-ально высокими дозами препаратов: 1200—9000 мг/сут циметидина, 600—4500 мг/сут ранитидина, 50—800 мг/сут фамотидина , короткими интервалами между введениями (3—6 ч) и длительными сроками лечения. По сравнению с циметидином и ранитидином фамотидин действует на 30% дольше . Обычная дозировка фамотидина — 20 мг через 6 ч.

Лечение блокаторами Н 2 -гистаминорецепторов эрозивно-язвенных поражений, ассоциированных с нестероидны-ми противовоспалительными средствами. Согласно дан-ным эндоскопических исследований, у 5 — 25% лиц, получающих нестероидные противовоспалительные сред-ства, обнаруживаются язвы; факторами риска являются язвенный анамнез, возраст свыше 70 лет, одновременный прием кортикостероидов и антикоагулянтов . Обшир-ные рандомизированные исследования показали эффек-тивность стандартных вечерних доз Н 2 -блокаторов гистаминорецепторов при дуоденальной и желудочной локали-зации язвы .

Лечение Н 2 -блокаторами гастроэзофагеальной реф люксной болезни. Подавление кислотопродукции — веду-щий фактор в лечении поражений пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, поэтому блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов занимают здесь центральное место . Установлено, что прием 800 мг циметидина вызывает в пищеводе подъем рН до 6—7 . Так, J . Freise сообщил, что 12-недельный курс лечения 800 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитиди-на дает положительный эффект у 70—90% больных (уменьшение симптомов заболевания, эндоскопических и морфологических изменений).

Большинство исследователей считают, что дозы, крат-ность приема и сроки лечения, приемлемые для язвенной болезни, недостаточны при рефлюксных поражениях пищевода, особенно тяжелой степени. Как правило, пред-лагается 2—4-кратное увеличение средней суточной дозы, 2-кратный в течение суток прием (подавление только ночной секреции неэффективно), 10—16-недельные кур-сы лечения . Доказана эффективность длитель-ных курсов лечения 40 мг фамотидина (в 1 или 2 приема) . Поданным R .- M . Lier et al . , суточные дозы циметидина 800—1600 мг, ранитидина 300—1200 мг, фа-мотидина 40—80 мг в течение 6—8 недель приводят к одинаковым результатам. После 6-недельного курса лече-ния при легких формах (1 и 2 степени) улучшение наблю-дается у 65—70% больных, после 12 недель — у 80—90%, при тяжелых (3 и 4 степени) — у 20—30% после 6 недель, у 30-50% - после 12 .

При осложненном эзофагите (эзофагит Барретта) 600— 2400 мг/сут ранитидина избавляет больных от жалоб и уменьшает изменения в пищеводе .

Показана эффективность 12-недельного курса высо-кими дозами блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов (в 2— 4 раза превышающими стандартные) в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с бронхиальной астмой .

Американская коллегия гастроэнтерологов рекомен-дует сочетание блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов с прокинетиками — матоклопромидом, домперидоном и цисопридом, причем последнему отдается предпочтение .

Попытки длительной терапии Н 2 -блокаторами для предупреждения поражений пищевода при гастроэзофагеальном рефлюксе оказались безуспешными — результа-ты не отличались от плацебо .

Со списком литературы можно ознакомиться в бумажной версии журнала

Медицинские новости. - 1996. - №10. - С. 20-24.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.