Лекарственный препарат индуктор микросомальных ферментов печени. Микросомальные ферменты печени это

Примеры факторов, могущих вызывать клинически значимые взаимодействия: курение сигарет, хронический алкоголизм, прием рифампицина и некоторых противосудорожных лекарственных средств (барбитуратов, фенитоина, карбамазепина). Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс относительно медленный и может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев. Он также может ускорять метаболизм самого индуктора - это ауто-индукция.

Два препарата - индуктора широко применяются в практике отделения интенсивной терапии - это рифампицин и фенобарбитал. В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора требует по крайней мере, нескольких недель, рифампицин как индуктор действует быстро и такое его действие может быть обнаружено уже через 2-4 дня и достигать своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином, может приводить к более выраженным взаимодействиям с варфарином, циклоспорином, глюкокортикоидами, кетоконазолм, теофиллином, хинидином, дигитоксином и верапамилом, что требует пристального наблюдения за пациентом и частую коррекцию доз препарата - объекта. Цитохром может также индуцироваться противосудорожными препаратами, рифампицином, глюкокортикоидами и некоторыми антибиотиками из группы макролидов. Это также может приводить к появлению лекарственных взаимодействий.

ИНГИБИРОВАНИЕ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ

Ингибирование ферментов группы цитохромов - это самый частый механизм, ответственный за возникновение лекарственных взаимодействий в практике отделений интенсивной терапии. Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата – объекта. Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни лекарства-объекта и соответственно, повышать его концентрацию. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов, это например макролидный антибиотик эритромицин. Для угнетения сразу нескольких изоформ ферментов могут потребоваться большие концентрации ингибитора. Флюконазол угнетает активность цитохрома 2-9 в дозе 100 мг в день, но если дозу повысить до 400 мг, то будет угнетаться активность цитохрома 3-4. Че6м выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Время развития максимального угнетения активности ферментов зависит как от самого ингибитора, так и от лекарства - объекта. Поскольку изоформы фермента отличаются по генам, воздействию окружающей Среды, возраста человека, имеющихся заболеваний при воздействии одного и того же ингибитора степень угнетения активности фермента у разных пациентов может варьировать. Примерно 5% всех жителей США имеют генетический дефицит изоформы цитохрома 2-6, который участвует в метаболизме бета - блокаторов, нейролептиков и антидепрессантов. У этих пациентов не бывает ингибирования этой формы фермента хинидином, что наблюдается у всей остальной популяции. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов, часто применяющихся в практике отделения интенсивной терапии. Это могут быть: кетоконазол, флюконазол, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем, нифедипин, никардипин, флуоксетин, хинидин, верапамил и эритромицин. Это быстро обратимые ингибиторы. Путь введения лекарственного препарата влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Например, если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее.

Высокополярные вещества или растворимые в воде метаболиты жирорастворимых веществ выделяются почками, однако нельзя забывать, что в меньшей степени они выделяются печенью, с потом и грудным молоком. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.

Препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо сосудистого тонуса почечных артерий. Снижение СКФ препаратом – объектом, например, фуросемидом, может, в свою очередь, ограничить пассивную фильтрацию лекарства – мишени, например, аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови. В это же самое время нефротоксичные препараты, такие, как те же аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме других препаратов, таких, как дигоксин, которые выводятся практически только почками. Хотя это – непрямое взаимодействие, оно имеет огромное значение для пациентов ОИТ, и его можно избежать путем тщательного подбора доз препаратов.

Многие растворимые в воде органические кислоты активно секретируются в первую очередь в проксимальной части канальца. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов – это уникальная система. Ингибирование этих специфических систем лекарственными препаратами могут привести к накоплению препарата – мишени. Конкуренция за транспортные системы эндогенными (например, мочевая кислота) и экзогенными веществами (пенициллинами, пробенецидом, нестероидными противовспалительными препаратами, метотрексатом, сульфаниламидами и цефалоспоринами) может привести к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий. Примером такого взаимодействия можно проследить на примере хинидина и дигоксина. Как уже говорилось ранее, изменения метаболизма дигоксина в органах и тканях могут возникать при одновременном назначении этих двух препаратов. Происходит относительное изменение объема распределения препарата и одновременно взаимодействие другого рода – конкуренция за транспортные системы в почках. Снижение выведения дигоксина почками и одновременное изменение метаболизма препарата могут привести к удвоению концентрации препарата в крови. Этот тип лекарственного взаимодействия в прошлом использовался в терапевтических целях. Препарат пробенецид использовался для повышения концентрации в организме пенициллина. Реабсорбция отфильтрованных и выделенных лекарственных препаратов происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках. На этот процесс влияют изменения концентрации препаратов, объемная скорость диуреза, и рН мочи по сравнению с таковым для сыворотки крови. При изменении рН мочи в дистальной части канальцев изменяется транспорт органических оснований и кислот. Эти ионизированные вещества не проходят через мембрану канальцев почек напрямую, что увеличивает скорость их экскреции. Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий – это использование бикарбоната натрия для ощелачивания мочи и ускорения выведения аспирина или салицилатов при отравлении этими веществами. Поскольку рН изменяется в логарифмической зависимости, при возрастании этого показателя на одну единицу приводит к ускорению почечной экскреции в десять раз. Урикозурический эффект пробенецида связан с блокированием препаратом активной реабсорбции эндогенной мочевой кислоты из проксимальной части почечных канальцев.

Аспирин также угнетает реабсорбцию мочевой кислоты, однако если его применять совместно с пробенецидом, то аспирин ликвидирует урикозурический эффект последнего. Непрямые лекарственные взаимодействия могут влиять как на механизмы экскреции, так и реабсорбции. Литий реабсорбируется в почках вместе с натрием, по одному и тому же механизму. При уменьшении внутрисосудистого объема, например, при использовании тиазидовых диуретиков, компенсаторно увеличивается реабсорбция натрия и лития в проксимальных канальцах, что в некоторых ситуациях может привести к накоплению в организме токсичных количеств лития.

Что такое энзимы печени, их диагностическая ценность и нормальные показатели?

Печёночные ферменты, в основном аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ), дают подробную оценку функционирования органа в норме и патологии.

Энзимы (ферменты печени) продуцируются в большом количестве и поступают в кровь. Когда нарушаются функции данного органа, некоторые энзимы повышаются или снижаются в крови и это указывает на заболевание.

Энзимы – что это?

Метаболические процессы осуществляются благодаря энзимам, которые содержаться в гепатобилиарной системе. Микросомальные ферменты печени в динамическом постоянстве обуславливают нормальное функционирование этого органа.

Так, митохондрии содержат ферменты для печени энергетического обмена. Большинство энзимов поддаются протеолизу (расщеплению), некоторые энзимы выделяются с желчью.

С помощью лабораторной диагностики можно определить тот или иной фермент печени. Анализ печени фермент можно сделать в любое время, существуют экспресс-тесты на определения необходимых показателей. На сегодняшний день важен анализ и объективная оценка ферментных тестов для клинической практики.

Обсуждаются энзимные индукторы цитолиза и индукторы клеточных повреждений, холестаза, нарушения синтетической функции органа.

Какие различают группы?

Печеночные ферменты делятся на несколько групп:

Секреторные (протромбиназа, холинэстераза). Они влияют на процесс свертывания крови, если нарушаются функции гепатобилиарной системы, данные энзимы снижаются;
Индикаторные (АСТ, АЛТ, ЛДГ). Они находятся внутри клеток, когда поражается орган, они вымываются из клеток и их уровень повышается в крови;
Экскреторные (щелочная фосфатаза). Они синтезируются и выделяются с желчью. Когда нарушается отток желчи, данный фермент печени повышается.

Какие энзимы несут диагностическую ценность?

Чаще всего для диагностики заболеваний гепатобилиарной системы используют определение показателей АСТ, АЛТ, гамма-лутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогиназу (ЛДГ) и щелочную фосфатазу (ЩФ).

Фермент печени ГГТ и ЛДГ можно определять во время беременности. Печени фермент ЩФ необходим для точной дифференциации заболевания гепатобилиарной системы.

Сделав анализ, пациент сможет пойти с данными к врачу, а тот оценит функции пораженного органа. Во время беременности особенно важно делать биохимический анализ для контроля женщины и плода, чтобы на ранних строках выявить патологию.

В каждой лаборатории есть своя норма, предположительно показатели измеряют в Ед/л, моль/л, мкмоль/л.

Соотношение АСТ и АЛТ

Соотношение аминотрансфераз является патогномоническим для заболевания гепатобилиарной системы. Сам по себе фермент печени АСТ содержится и в миокарде, скелетной мускулатуре, почках. Фермент печени АЛТ находится только в данном органе.

Норма АЛТ –Ед/л, норма АСТ –Ед/л.

Соотношение АЛТ: АСТ = 1 (уровень аланинаминотрансферазы выше или равен аспартатаминотрансферазе) указывает на острый гепатит. Если АЛТ: АСТ выше чем 2: 1, то такое соотношение указывает на алкогольную болезнь. Соотношение АСТ: АЛТ выше 1 (АСТ превышает АЛТ) указывает на цирроз.

Повышение активности АСТ и АЛТ бывает при некрозе гепатоцитов любой этиологии, механической желтухе, жировой дистрофии. Снижение активности характерно для обширного некроза, цирроза.

Кроме того данные ферменты для печени играют важную роль для определения гепатотоксичности препаратов. Так, АСТ и АЛТ увеличиваются во время длительного применения антикоагулянтов, барбитуратов, гормональных контрацептивов, противоэпилептичских препаратов, аскорбиновой кислоты, кодеина, морфина, эритромицина, гентамицина, линкомицина. Снижение активности наблюдается при беременности.

Недавно я прочитала статью, в которой рассказывается о «Leviron Duo» для лечения заболеваний печени. При помощи данного сиропа можно НАВСЕГДА вылечить печень в домашних условиях.

Я не привыкла доверять всякой информации, но решила проверить и заказала упаковку. Изменения я заметила уже через неделю: постоянные боли, тяжесть и покалывания в печени мучившие меня до этого - отступили, а через 2 недели пропали совсем. Улучшился настроение, снова появилось желание жить и радоваться жизни! Попробуйте и вы, а если кому интересно, то ниже ссылка на статью.

Какие еще есть печеночные пробы?

Кроме основных АСТ и АЛТ, определяют уровень ГГТ, ЩФ, ЛДГ.

Норма ГГТ – до 40 Ед/л. ГГТ в большом количестве содержится кроме основного органа, в почках, поджелудочной железе, стенках желчных ходов. Определение ГГТ является особенно чувствительным тестом при беременности и у детей. Повышение активности ГГТ наблюдается при гепатите, циррозе, опухолях, при холестазе, алкогольной интоксикации, механической желтухе, холангите.

Динамика АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ в зависимости от возраста

Снижение активности ГГТ – при декомпенсированном циррозе. ГГТ – высокочувствительный индикатор, особенно при токсическом воздействии. Если сделать анализ и уровни аминотрансфераз в норме, то показатели ГГТ будут повышены.

Повышение показателя происходит при холестазе, механической желтухе, биллиарном циррозе, гепатите. Увеличение при беременности (в третьем триместре), при применении гепатотоксических препаратов. Если сделать анализ, и уровень ЩФ низкий, то это свидетельствует о применении глюкокортикостероидов.

Норма лактатдегидрогеназы – до 250 Ед/л. Есть несколько ЛДГ, так ЛДГ 1-2 находится в миокарде и эритроцитах, ЛДГ 5 – в печени, ЛДГ 4-5 в скелетной мускулатуре. При дисфункции гепатобилиарной системы, делают анализ на ЛДГ 5. Повышение активности наблюдается при остром гепатите, механической желтухе, опухолях. Также наблюдается повышение активности при беременности, массивных физических упражнениях.

Вывод

Наиболее показательными при заболевании гепатобилиарной зоны есть аминотрансферазы, но в биохимическом анализе важно определять также щелочную фосфатазу, лактатдегидрогеназу, гамма-глутамилтранспептидазу.

За изменениями показателей нужно следить при беременности. Норма в данном случае будет указывать на повышенный результат, поскольку некоторые показатели уменьшаются. Во время беременности, женщину необходимо обследовать несколько раз в триместр.

Чтобы распознать патологию, нужно знать какая норма в того или иного энзима. Это несет большую диагностическую ценность.

Биотрансформация лекарственных веществ. Реакции I и II этапов метаболизма. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (примеры)

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что

они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаютсяв так называемой «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ (этапы):

Несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

Синтетические реакции (конъюгация).

биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность (ингибиторы) метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

12. Пути выведения лекарственных веществ из организма, значение, понятие о квоте элиминации, периоде полувыведения (Т 1/2) и общем плазматическом клиренсе. Зависимость действия лекарственных веществ от пути выведения, примеры.

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид ипенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамидзамедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторыеантибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма" является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.

При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожныепрепараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита ("дифениновый гингивит").Уровень элиминации любого лекарственного вещества оценивают при помощи двух основных тестов:

во-первых, определяют время, в течение которого элиминирует половина введенной дозы химиопрепарата, то есть находят полупериод жизни последнего (Т 1/2);
во-вторых, вычисляют процент той части однократной дозы препарата, которая элиминирует на протяжении суток (коэффициент, или квота, элиминации).

Эти два критерия элиминации любого лекарственного вещества не являются стабильными, ибо зависят от комплекса условий. Среди последних существенная роль отводится свойствам самого препарата и состоянию организма. Они зависят от скорости метаболизма лекарственного вещества в тканях и жидких средах организма, интенсивности его экскреции, функционального состояния печени и почек, пути введения химиопрепарата, длительности и условий хранения, липоидорастворимости, химического строения и т. д.

Элиминация жирорастворимых, ионизированных лекарственных веществ, связанных с белками, осуществляется медленнее» чем препаратов водорастворимых, ионизированных, не связанных с белками. При введении высоких доз лекарственных средств элиминация их удлиняется, что обусловлено интенсификацией всех процессов, участвующих в транспорте, распределении, метаболизме и выделении химиопрепаратов.

Элиминация большинства лекарственных средств у детей значительно ниже, чем у взрослых. Особенно замедлена она у недоношенных детей первых месяцев жизни. Резко удлиняют элиминацию врожденные и приобретенные энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, N-ацетилтрансферазы в др.), заболевания печени и почек, протекающие с недостаточностью их функций.

На скорость элиминации влияют и другие факторы: пол больного, температура тела, физиологические биоритмы, пребывание ребенка в постели и т. д. Данные о полупериоде жизни препаратов позволяет врачу более обоснованно назначать разовую и суточную, дозу того или иного лекарственного средства, кратность введения его.

Микросомальное окисление повышает реакционную способность молекул

Микросомальное окисление – это последовательность реакций с участием оксигеназ и НАДФН, приводящих к внедрению атома кислорода в состав неполярной молекулы и появлению у нее гидрофильности и повышает ее реакционную способность..

Реакции микросомального окисления осуществляются несколькими ферментами, расположенными на мембранах эндоплазматического ретикулума (в случае in vitro они называются микросомальные мембраны). Ферменты организуют короткую цепь, которая заканчивается цитохромом P 450 . Цитохром Р 450 взаимодействует с молекулярным кислородом и включает один атом кислорода в молекулу субстрата, способствуя появлению (усилению) у нее гидрофильности, а другой – в молекулу воды.

Реакции микросомального окисления относятся к реакциям фазы 1 и предназначены для придания гидрофобной молекуле полярных свойств и/или для повышения ее гидрофильности, усиления реакционной способности молекул для участия в реакциях 2 фазы. В реакциях окисления происходит образование или высвобождение гидроксильных, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп, которые и являются гидрофильными.

Ферменты микросомального окисления располагаются в гладком эндоплазматическом ретикулуме и являются оксидазами со смешанной функцией (монооксигеназами).

Основным белком этого процесса является гемопротеин – цитохром Р 450 . В природе существует до 150 изоформ этого белка, окисляющих около 3000 различных субстратов. Соотношение разных изоформ цитохрома Р 450 различается в силу генетических особенностей. Считается, что одни изоформы участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, другие – метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простагландины, жирные кислоты и др.).

Основными реакциями, осуществляемыми цитохромом Р 450 , являются:

окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы (при атомах N, O или S) до альдегидной и ее отщеплением,
окисление (гидроксилирование) неполярных соединений с алифатическими или ароматическими кольцами,
окисление спиртов до соответствующих альдегидов.

Работа цитохрома Р 450 обеспечивается двумя ферментами:

Схема взаиморасположения ферментов микросомального окисления и их функции

Обе оксидоредуктазы получают электроны от соответствующих восстановленных эквивалентов и передают их на цитохром Р 450 . Этот белок, предварительно присоединив молекулу восстановленного субстрата, связывается с молекулой кислорода. Получив еще один электрон, цитохром P 450 осуществляет включение в состав гидрофобного субстрата первого атома кислорода (окисление субстрата). Одновременно происходит восстановление второго атома кислорода до воды.

Последовательность реакций гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р 450

Существенной особенностью микросомального окисления является способность к индукции или ингибированию, т.е. к изменению мощности процесса.

Индукторами являются вещества, активирующие синтез цитохрома Р 450 и транскрипцию соответствующих мРНК. Они бывают

1. Широкого спектра действия, которые обладают способностью стимулировать синтез цитохрома Р450 и НАДФН-цитохром Р-450-оксидоредуктазы, глюкуронилтрансферазы. Классическим представителем являются производные барбитуровой кислоты – барбитураты, также сюда относятся диазепам, карбамазепин, рифампицин и др.

2. Узкого спектра действия, т.е. стимулируют одну из форм цитохрома Р450 – ароматические полициклические углеводороды (метилхолантрен, спиронолактон и многие другие)

Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема. Они делятся на:

прямогодействия – угарный газ (СО), антиоксиданты,
непрямогодействия, т.е. влияют через промежуточные продукты своего метаболизма, которые образуют комплексы с цитохромом Р-450 – эритромицин.

Оценка реакций 1-й фазы

Оценку микросомального окисления можно проводить следующими способами:

определение активности микросомальных ферментов после биопсии,
по фармакокинетике препаратов,
с помощью метаболических маркеров (антипириновая проба).

Микросомальные ферменты это

Гепатолог → О печени → Изменения печеночных ферментов при различных патологиях, их диагностическое значение

Группа белковых веществ, которые увеличивают активность различных обменных процессов, называется ферментами.

Успешное протекание биологических реакций требует специальных условий – повышенной температуры, определенного давления или присутствия некоторых металлов.

Ферменты помогают ускорить химические реакции без соблюдения этих условий.

Что такое ферменты печени

Исходя из своих функции, энзимы располагаются внутри клетки, на клеточной мембране, входят в состав различных клеточных структур и участвуют в реакциях внутри нее. По выполняемой функции выделяют следующие группы:

гидролазы – расщепляют молекулы веществ;синтетазы – участвуют в молекулярном синтезе;трансферазы – транспортируют участки молекул;оксиредуктазы – влияют на окислительно-восстановительные реакции в клетке;изомеразы – меняют конфигурацию молекул;лиазы – образуют дополнительные молекулярные связи.

Работа многих энзимов требует присутствия дополнительных ко-факторов. Их роль выполняют все витамины, микроэлементы.

Какие есть ферменты печени

Каждая клеточная органелла обладает своим набором веществ, которые определяют ее функцию в жизни клетки. На митохондриях расположены энзимы энергетического обмена, гранулярный эндоплазматический ретикулум завязан на синтезе белков, гладкий ретикулум участвует в липидном, углеводном обмене, лизосомы содержат ферменты гидролиза.

Ферменты, которые возможно обнаружить в плазме крови, условно делят на три группы:

Секреторные. Они синтезируются в печени и выделяются в кровь. Примером являются энзимы свертывания крови, холинэстераза.Индикаторные, или клеточные (ЛДГ, глутоматдегидрогеназа, кислая фосфотаза, АЛТ,АСТ). В норме обнаруживаются в сыворотке только их следы, т.к. расположение их внутриклеточное. Повреждение тканей вызывает выброс этих ферментов в кровь, по их количеству можно судить о глубине поражения.Экскреторные энзимы синтезируются и выделяются вместе с желчью (щелочная фосфотаза). Нарушение этих процессов ведет к увеличению их показателей в крови.

Какие ферменты используют в диагностике

Патологические процессы сопровождаются появлением синдромов холестаза и цитолиза. Для каждого из них характерны свои изменения в биохимических показателях сывороточных ферментов.

Холестатический синдром – это нарушение желчевыделения. Определяется по изменению активности следующих показателей:

увеличение экскреторных ферментов (щелочная фосфотаза, ГГТП, 5-нуклеотидаза, глюкуронидаза);повышение билирубина, фосфолипидов, желчных кислот, холестерина.

Цитолитический синдром говорит о разрушении гепатоцитов, повышении проницаемости клеточных мембран. Состояние развивается при вирусных, токсических повреждениях. Характерно изменение индикаторных ферментов – АЛТ, АСТ, альдолазы, ЛДГ.

Щелочная фосфотаза может быть как печеночного, так и костного происхождения. О холестазе говорит параллельный подъем ГГТП. Активность увеличивается при опухолях печени (желтушность может не проявиться). Если параллельно не происходит увеличение билирубина, можно предположить развитие амилоидоза, абсцесса печени, лейкоза или гранулёмы.

ГГТП повышается одновременно с увеличением щелочной фосфотазы и указывает на развитие холестаза. Изолированное увеличение ГГТП может быть при злоупотреблении алкоголем, когда еще нет грубых изменений печеночной ткани. Если развился фиброз, цирроз или алкогольный гепатит, одновременно повышается уровень других печеночных энзимов.

Трансаминазы представлены фракциями АЛТ и АСТ. Аспартатаминотрансфераза находится в митохондриях печени, сердца, почек и скелетной мускулатуры. Повреждение их клеток сопровождается выходом большого количества фермента в кровь. Аланинаминотрансфераза является ферментом цитоплазмы. Его абсолютное количество небольшое, но содержание в гепатоцитах наибольшее, по сравнению с миокардом и мышцами. Поэтому повышение АЛТ более специфично для повреждения клеток печени.

Имеет значение изменение соотношения АСТ/АЛТ. Если оно 2 и более, то это говорит о гепатите или циррозе. Особенно высокие ферменты наблюдаются при гепатитах с активным воспалением.

Лактатдегидрогеназа – фермент цитолиза, но не является специфичным для печени. Может увеличиваться у беременных, новорожденных, после тяжелых физических нагрузок. Значительно увеличивается ЛДГ после инфаркта миокарда, эмболии легких, обширных травм с разможжением мышц, при гемолитической и мегалобластной анемии. На уровень ЛДГ опираются при дифференциальной диагностике болезни Жильбера – синдром холестаза сопровождается нормальным показателем ЛДГ. При других желтухах в начале ЛДГ остается неизменным, а затем повышается.

Анализ на ферменты печени

Подготовку к анализу начинают за сутки. Нужно полностью исключить алкоголь, вечером не употреблять жирных и жареных блюд. За час до анализа не курить.

Выполняют забор венозной крови натощак утром.

Печеночный профиль включает в себя определение следующих показателей:

АЛТ;АСТ;щелочная фосфотаза;ГГТП;билирубин и его фракции.

Также обращают внимание на общий белок, отдельно уровень альбумина, фибриногена, показатели глюкозы, 5-нуклеотидаза, церулоплазмин, альфа-1-антитрипсин.

Диагностика и нормы

Нормальные биохимические показатели, характеризующие работу печени, отражены в таблице

/ фармакология лекции / Лекция №1. Введение в фармакологию. Общая фармакология (начало)

Перечисленные механизмы абсорбции (всасывания) «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них (пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз). Так, в ротовой полости и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы.

В тонком кишечнике нет препятствий для реализации всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит от лекарственного средства.

В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания лекарственных средств через кожу.

Применение любого лекарства с лечебной или профилактической целью начинается с его введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. Существующие пути введения обычно подразделяют на ЭНТЕРАЛЬНЫЕ (то есть через пищеварительный тракт: введения через рот, под язык, в 12-перстную кишку, в прямую кишку или ректально), и ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ (то есть минуя пищеварительный тракт: в/венное введение, в/артериальное, в/мышечное, п/кожное, ингаляции - аэрозоли, газы, порошки); интратекальное или субарахноидальное введение; наконец, - местное применение лекарств: внутриматочное, введение во влагалище, введение в мочевой пузырь, внутрибрюшинное и т. д.).

От пути введения лекарственного средства во многом зависит, сможет ли оно попасть к месту действия (в биофазу) (например, в очаг воспаления) и оказать лечебный эффект.

II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ

После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятсяв разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Следует сказать, что большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются: 1) растворимость в липидах,

2) степень связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока.

Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные вещества), осуществляется не столь равномерно.

Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме. Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.

Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Такая избирательность действия обусловлена сродством тетрациклинов к биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela - клешня рака). Данные факты важно помнить, особенно педиатрам и акушер-гинекологам.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в силу своей липофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов.

Наиболее наглядно влияние состояния гемодинамики на распределение лекарственных средств прослеживается в условиях патологии. Дело в том, что нарушения гемодинамики могут существенно изменять кинетику распределения. Так, при геморрагическом шоке или при застойной сердечной недостаточности перфузия большинства органов уменьшается. Нарушение скорости гломерулярной фильтрации и печеночного кровотока приводят к снижению соответственно почечного и печеночного клиренса, что сразу же скажется возрастанием концентрации препарата в плазме крови. Соответственно, будут увеличены интенсивность и длительность действия препарата. В качестве примера можно указать на увеличение продолжительности действия тиопентала при шоке.

Многие лекарственные вещества обладают сильным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови. Наиболее важными в этом отношении являются альбумины и в меньшей степени кислые альфа-гликопроитеиды. Такое средство лекарства приводит в конечном счете к тому, что после всасывания оно может циркулировать в крови не только в свободной форме, но и в форме, связанной с белками. Это так называемое, ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОЕ (внеклеточное) депо лекарственного вещества, его своеобразный резервуар в крови. Фракция связанного с белками плазмы препарата является временным депо и предупреждает резкие колебания концентрации несвязанного вещества в крови и жидких средах организма. Связывание лекарственных ввеществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Вещество же, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетку и поэтому замедляет процесс метабонизма. Связывание с белками снижает количество лекарственного вещества, способного фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется и процесс его выведения (экскреция).

Практически ощутимо, если лекарственное вещество связывается с белками очень активно, то есть более чем на 90%. Сила взаимодействия белков крови и лекарства выражается сродством или аффинитетом. Из этого определения (положения) вытекают важный вывод:

Если А - лекарство,

а О - белок, то А + В = АО

Как видно из данного уравнения, свободная и связанная части лекарственного вещества находятся в состоянии динамического равновесия. Так как лекарство активно только лишь в свободном состоянии, то в связи с белком оно неактивно. Несколько упрощенное сравнение можно допустить, что в свободном состоянии лекарство действует на фармакологические рецепторы тканей как ключ к замку, а в связи с белком - этот ключ не работает.

От степени аффинитета, то есть силы связывания лекарства с белком зависит:

1) скорость поступления лекарственного вещества в ткани. Поскольку активность лекарственного вещества определеяется частью, способной к диффузии, то препараты с высокой степенью аффинитета, высоким сродством к белкам, такие, как длительно действующие сульфаниламиды (аффинитет > 90%), действуют медленно и содержатся в интерстициальной (межклеточной) жидкости и в клетках тканей в невысоких концентрациях.

Другим примером является сердечный гликозид (дигитоксин), связывающийся с белками на 97%. После приема этого препарата внутрь он начинает действовать лишь черезчасов.

2) От степени аффинитета лекарственные средства с белками плазмы зависит длительность их действия. Дигитоксин после 1-кратного приема оказывает фармакологический эффект в течение 2-3 дней, а остаточное его действие реализуется даже через несколько недель (14-21 день). Если при хронической сердечной недостаточности, связываеия лекарств с белками плазмы снижается, то при хронической легочной недостаточности или в послеоперационном периоде повышается (примерно на 10%). У больных со сниженной функции почек процент связывания с белками кислых лекарственных средств со свойствами кислот уменьшается.

3) Степень аффинитета лекарства с белками крови влияет на различие эффектов лекарственных веществ у людей с различной патологией. Например, при развитии у больного с ожоговой болезнью глубокой гипопротеинемии фракция свободного лекарственного вещества увеличивается, что в такой ситуации требует снижения терапевтических доз препарата. Аналогичная ситуация может развиться при голодании, когда, если не будет снижена доза лекарства, на обычную его дозу разовьется токсический эффект (аналогично и при лучевой болезни).

4) Одновременное применение препаратов, связывающихся с одними и теми же радикалами белковых молекул может вызвать эффект конкуренции их за связь с белками. Если в таком случае эти препараты обладают различной связывающейся способностью, то есть различным аффинитетом, может произойти внезапное повышение концентрации одного из них, иногда до опасного уровня. Так, если больной получает непрямой антикоагулянт (препарат типа фенилина, неодокумарина), коагуляционный потенциал которого, скоррегирован, то при дополнительном введении (воспаление суставов) салицилатов или бутадиона в плазме крови может значительно повыситься уровень свободного препарата (антикоагулянта) вследствие вытеснения его салицилатом (бутадионом) из комплекса с белками. В результате возникает риск кровотечения. Схематично это можно отобразить следующим образом:

А + О = АО + В = ВО + А, где В - бутадион.

Эти фармакокинетические данные стали известны лишь в последние годы.

Какова же дальнейшая судьба лекарственных средств в организме? После сывания и распределения препараты могут:

1) метаболизироваться под влиянием адекватных ферментов;

2) изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов;

3) либо могут выводиться из организма (или экскретироваться) в неизменном виде.

Некоторые лекарственные вещества, спонтанно изменяются (эмбихин), превращаясь в другие вещества при соответствующих изменениях кислотности среды в организме. Таким образом, в живом организме лекарственные вещества подвергаются определенным изменениям или БИОТРАНСФОРМАЦИИ. Под биотрансформацией (или превращением, или метаболизмом) понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их переводу в более простые, ионизированные, более полярные и, следователно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой ксенобиотик не обладал, встречающийся с ним адекватный фермент переводит его в состояние, удобное для выведения из организма (как правило ксенобиотик становится менее липофильным) или в состояние для использования в качестве энергетического и пластического материала (кокарбоксилаза, натрия нуклеинат). Хотя некоторые лекарственные вещества биотрансформируясь, образуют метаболиты, более активные по сравнению с вводимыми в организм веществами, подавляющее большинство лекарств инактивируется, разлагается, трансформируется до более простых, фармакологически менее активных и менее токсичных метабонитов. Биотрансформация введенных лекарств происходит преимущественно в печени, но может в почках, стенке кишечника, легких, мышцах и других органах. Процессы биотрансформации сложны и обычно включают ряд последовательлных стадий, каждая из которых опосредуется определенным ферментом крови.

Различают два (2) типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ и СИНТЕТИЧЕСКИЕ.

1. К несинтетическим реакциям относятся ОКИСЛЕНИЕ, ВОССТАНОВЛЕНИЕ и ГИДРОЛИЗ. Все несинтетические реакции метаболизма, называемые также метаболической трансформацией лекарственных препаратов, также можно разделить в зависимости от локализации 2-х основных биотрансформирующих систем на 2 группы:

а) основная группа реакций, по которым биотрансформируются большинство лекарственных средств, это реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов или МИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции;

б) реакции, катализируемые ферментами другой локализации, НЕМИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции.

То есть, если микросомальная биотрансформирующая система, представлена ферментами эндоплазматического ретикулуна гепатоцитов печени, то немикросомальная система - ферментами иной локализации.

Микросомальные реакции окисления или восстановления лекарственных средств, а точнее их отдельных активных групп в структуре лекарственной молекулы, происходят при участии монооксигеназных систем, основными компонентами которых являются цитохром Р-450 и никотин-амидаденин-динуклеотид фосфорированный восстановленный (НАДФ Н).

Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной монооксигеназной системы. В большинстве случаев фармакологическая активность таких метаболитов становится меньше активности исходного вещества.

Дальнейшее окисление лекарственных веществ происходит под влиянием других окислительных ферментов, таких как ОКСИДАЗЫ и РЕДУКТАЗЫ, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода.

Микросомальные ферменты в основном катализируют процессы окисления многих лекарственных средств, то реакции ВОССТАНОВЛЕНИЯ и ГИДРОЛИЗА этих средств, связаны не только с микросомальными, но и немикросомальнми энзимами. Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных средств, они все же играют важную роль в их метаболизме. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит также в печени, но может протекать в плазме крови и другиз тканях (желудке, кишечнике, легких). В качестве примера можно привести биотрансформацию ацетилхолина в плазме крови, осуществляемую ферментом ЭСТЕРАЗОЙ, в нашем случае - АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗОЙ. По таким реакциям биотрансформируются ряд общеупотребительных лекарств, напрмер, аспирин и сульфаниламиды.

В основе синтетических реакций лежит образование парных эфиров лекарственных средств с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином и глутатионом, что помогает созданию вы

сокополярных соединений, хорошо растворимых в воде, мало растворимых в липидах, плохо проникающих в ткани и в большинстве случаев фармакологически неактивных. Естественно, что эти метаболиты хорошо выводятся из организма. Таким образом, синтетические реакции ведут к образованию, синтезу нового метаболита и осуществляется с помощью реакций коньюгации, ацетилирования, метилирования и пр.

В качестве примера, биотрансформации лекарственных средств по синтетическим реакциям можно привести следующую иллюстрацию. В печени взрослых антибиотик левомицетин подвергается коньгации с клюкуроновой кислотой на 90% и только на 10% его экскретируется с мочой в неизменном виде. Образующиеся глюкурониды легко биотрансформируются и выводятся. Таким же путем из органинзма выводятся эстрогенные и глюкокортикоидные препараты, алкалоиды опия, салицилаты, барбитураты и другие средства.

С точки зрения эволюции более древний путь биотрансформации - это присоединение к ксенобиотику (коньюгация) высокополярных групп: глюкуроновой кислоты, сульфата, глицина, фосфата, ацетила, эпоксидной группы, делающих ксенобиотики более растворимыми в воде. Эволюционно более молодой путь - окислительно-восстановительный (реакции окисления, восстановления, гидролиза) рассматривается как начальная фаза биотрансформации. Продукты окисления или восстановления (I фаза) обычно подвергаются затем коньюгированию (II фаза). Таким образом, можно сказать, что реакции I фазы биотрансформации лекарственных средств обычно являются несинтетическими, тогда как реакции II фазы - синтетические.

Как правило, только после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать исинными реакциями дезинтоксикации ксенобиотиков, в том числе и лекарств.

С практической точки зрения важным является то обстоятельство, что с помощью ряда средств можно активно влиять на процессы микросомального преобразования лекарств. Замечено, что под влиянием лекарственных средств может развиваться как ИНДУЦИРОВАНИЕ (возрастание активности), так и ДЕПРЕССИЯ микрогомальных ферментов. Веществ, стимулирующих биотрансформацию путем индукции синтеза ферментативных белков печени, значительно больше, чем веществ, подавляющих этот синтез. К таким веществами индукторам, которых в настоящее время описано более 200, относят фенобарбитал, барбитураты, гексобарбитал, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, димедрол, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды и инсектициды.

В активации этими веществами ферментов печени участвует микросомальная глюкуронилтрансонфаза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Важно помнить, что индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени, но и их выведение с желчью.

Все эти вещества ускоряют процессы метаболизма печени в 2-4 раза лишь за счет индуцирования синтеза микросомальных ферментов. При этом ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов, но и их самих. Однако есть и большая группа веществ (ингибиторы), подавляющих и даже разрушающих цитохром Р-450, то есть основной микросомальный фермент. К числу такимх лекарственных средств относится группа местных анестетиков, антиаритмических средств (анаприлин или индерал, вискен, эралдин), а также циметицин, левомицетин, бутадион, антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО. Эти вещества пролонгируют эффекты препаратов, введенных вместе с ними. Кроме того, многие из ингибиторов вызывают явление аутоингибирования метаболизма (верапамил, пропранолол). Из сказанного следует, что надо при комбинации лекарств у больного учитывать такую возможность. Например, индукция микросомальных ферментов печеночных клеток фенобарбиталом лежит в основе применения этого препарата для устранения гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью.

Снижение эффективности лекарственных средств при их повторном применении называется толерантностью. Использование того же фенобарбатала в качестве снотворного приводит к постепенному развитию привыкания, т. е. к толерантности, что диктует необходимость повышения дозы лекарства. Особым видом привыкания является тахифилаксия.

ТАХИФИЛАКСИЯ - возникающее очень быстро привыкание, иногда уже после первого введения вещества. Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом вминут вызывает меньший подъем АД, чем при первой иньекции. Аналогичная ситуация прослеживается при закапывании растворов эфедрина в нос.

Вещества-индукторы, активируя микросомальные ферменты, способствуют усиленному выделению из организма витамина Д, в результате чего может развиться размягчение костей и произойти патологический перелом. Все это примеры взаимодействия лекарств.

Необходимо также помнить, что фармакологические средства можно разделить на 2 группы по скорости инактивации в печени: первые окисляются с малой скоростью, например, дифенин, карбамазенин; вторые - со средней или большой скоростью, например, имизин, изадрин, лидокаин, анаприлин.

Кроме того, метаболизм лекарственных веществ зависит как от вида и рода животных, расовой принадлежности больного, так и от возраста, пола, питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации лекарств меньше, если в пище много белков - метаболизм усилен), состояния нервной системы, пути применения, от одновременного использования других лекарственных средств.

Более того, важно помнить, что у каждого человека своя, генетически детерминированная скорость биотрансформации. По этому поводу можно сослаться на пример с алкоголем, когда имеется индивидуальная особенность работы алькогольдегидрогеназы у индивидуума. Эти особенности индивидуальной работы ферментов в зависимости от генотипа изучает фармакогенетика.

Великолепным примером генетической зависимости может служить инактивация противотуберкулезного средства изониазида (фтивазида) путем ацетилирования. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. Имеются лица, которые медленно инактивируют изониазид. При этом его концентрации в организме снижаются более постепенно, чем у людей с быстрой инактивацией препарата. Среди европейской популяции медленных ацетиляторов, по данным некоторых авторов отмечается 50-58, 6%, а быстрых - до 30-41, 4%. При этом, если народы Кавказа и шведы в основном быстрые ацетиляторы, то эскимосы - наоборот - относятся к медленным ацетиляторам.

Зависимость индивидуальной биотрансформации и изучает наука ФАРМАКОГЕНЕТИКА.

У медленных ацетиляторов определенная доза лекарственного средства дает более высокую концентрацию в крови, а потому у них может быть больше побочных эффектов. Действительно изониазид содает у 20% больных с туберкулезом, медленных ацетиляторов, осложнения в виде периферической нейропатии, а у быстрых ацетиляторов - только в 3% случаев.

Заболевания печени меняют биотрансформацию лекарственных веществ в данном органе. Для веществ, медленно трансформирующихся в печени, важную роль играет функция печеночных клеток, уровень активности которых снижается при гепатите, циррозе, уменьшая инактивацию этих веществ. Такие многофакторные особенности биотрансформации лекарств делают необходимым изучение данной проблемы в каждом конкретном случае.

Последним этапом взаимодействия лекарств с живым организмом является их выведение или ЭКСКРЕЦИЯ.

Лекарственные препараты, за исключением препаратов для ингаляционного наркоза, как правило, экскретируются не через те структуры, в которых происходила абсорбция (всасывание). Основными путями экскреции являются почки, печень, ЖКТ, легкие, кожа, слюнные железы, потовые железы, молоко матери. Нас в клиническом плане особенно интересуют почки.

Выведение лекарств почками определяется тремя процессами, осуществляемыми в нефроне:

1) пассивной клубочковой ФИЛЬТРАЦИЕЙ;

2) пассивной диффузией через канальцы или РЕАБСОРБЦИЕЙ;

3) активной канальцевой СЕКРЕЦИЕЙ.

Как видим, для лекарств характерны все физиологические процессы в нефроне. Неионизированные лекарственные вещества, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче.

Ионизированные лекарственные вещества, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации и не реабсорбируются.

Пассивная диффузия - двунаправленный процесс, и лекарственные вещества могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от концентрации их и pH среды (например, акрихин, салицилаты).

Значение pH мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро экиминируются при щелочной реакции мочи, например барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде (фенамин). Поэтому при остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу, что достигается в/венным введением растворов гидрокарбоната натрия (соды), последнее улучшает экскрецию снотворного.

Если же значение pH мочи не соответствует оптимальнму для экскреции лекарственного средства значению, действие этих лекарственных веществ может быть пролонгировано.

При щелочной реакции мочи канальцевая реабсорбция слабых кислот минимальна, так как основная масса этих веществ находится в ионизированном состоянии в щелочной среде. Аналогичная ситуация в отношении слабых оснований при кислой реакции мочи. Выведение слабых оснований и кислот может быть ускорено, если высокий диурез поддерживается введением маннитола и диуретиков (мочегонных), а также корригируется значением pH мочи до оптимального применительно к данному препарату.

При патологии почек способность их экскретировать лекарственные вещества снижается. В результате даже при использовании нормальных доз препаратов уровень их в крови повышается и пролонгируется действие лекарств. В связи с этим при назначении препаратов типа, аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, гентамицин), кумариновых антикоагулянтов, больным со сниженной функцией почек (почечная недостаточность), требуется особый режим наблюдения.

В заключении данного раздела несколько слов о термине «ЭЛИМИНАЦИЯ». В литературе часто термины «элиминация» и «экскреция» употребляют как синонимы. Но необходимо помнить, что ЭЛИМИНАЦИЯ - это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Следствием недостаточности экскреции или элиминации может быть накопление или кумуляция лекарственного средства в организме, в его тканях. Кумуляция - (аккумулятор - накопитель) есть следствие недостаточности экскреции и элиминации, и, как правило, связана с патологией органа экскреции (печени, ЖКТ и др.) или с усилением связывания с белками плазмы, что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Имеются три (3) основных пути борьбы с кумуляцией:

1) уменьшение дозы лекарственного вещества;

2) перерыв в назначении лекарств (2-3-4 дня-2 недели);

3) на первом этапе введение большой дозы (дозы насыщения), а потом перевод больного на низкую, поддерживающую дозу. Таким образом, используют, например, сердечные гликозиды (дигитоксин).

Способность некоторых природных полифенолов оказывать влияние на канцерогенез тесно связана с действием на систему многоцелевых оксидаз микросом.

Ваттенберг и сотрудники оценивали активность этой системы путем определения арилгидроксилазы углеводородов (АГ). Индукторами АГ наряду с ПАУ являются фенотиазины, флавоны, 2-фенил-бензотиазол и другие соединения. Вначале исследователи считали, что в тканях предсуществует определенный уровень АГ, который может возрастать под влиянием указанных индукторов.

Однако впоследствии выяснилось, что «базальная» активность АГ характерна только для печени, а в слизистой оболочке тонкой кишки или в легких обнаружение АГ связано с наличием в корме животных индуктора этой системы. Последний входил в состав люцерны - составной части виварного рациона крыс, который благодаря этому индуцировал АГ в указанных тканях в отличие от очищенных синтетических рационов. Это послужило отправным пунктом интересных исследований, связанных с обнаружением индукторов АГ в овощных культурах, относящихся к семейству Brassicaceae, - брюссельской цветной и качанной капусте, турнепсе. Добавление к диете крыс брюссельской или качанной капусты усиливает в слизистой оболочке тонкой кишки крыс О-деалкилирование фенацетина и 7-этокси-кумарина.

Химический анализ показал, что индуцирующей активностью обладает фракция, содержащая индольные соединения, среди которых идентифицированы индол-3-карбинол, индол-3-ацетонитрил и 3,3´-дииндолил-метан (Loub е. а., 1975).

Ферментативное образование индукторов арилгидроксилазы
в растении (Brassica oleracea) (Loub e. a., 1975)

Для индукции АГ эти соединения вводили крысам в количествах 0,1 ммоль индола в 1 мл диметилсульфоксида. При этом индол-3-карбинол повысил активность АГ по сравнению с контролем в 55 раз в печени и в 31 раз в слизистой тонкой кишки. Два других препарата менее активно индуцировали АГ в указанных тканях, причем индол-3-ацетонитрил при введении в указанной дозе проявляет токсичность.

Исходное индольное соединение - индолилметилглюкозинолат - содержится во многих овощах, и, когда цельность растительных клеток нарушается, фермент мирозиназа превращает его в производные, показанные на рисунке. Четвертое из них - аскорбиген - обладает слабой индуцирующей активностью. Наличие в растениях индо-лилметилглюкозинолата генетически детерминировано и зависит от видовых особенностей, условий произрастания, степени зрелости, хранения и т. д.

Ваттенберг и сотрудники (Wattenberg е. а., 1968) изучили способность различных флавоновых соединений индуцировать БП-гидроксилазу в печени и легких крыс.

Наряду с синтезированным β-нафтофлавоном индукторами ферментной системы оказались содержащиеся в плодах цитрусовых 5,6,7,8,4´-пен-таметоксифлавон (тангеритин) и 5,6,7,8,3´,4´-гексаметоксифлавон (нобилетин).

Наличие метоксигрупп в составе этих природных соединений делает их индукторами БП-гидроксилазы, а содержащиеся в растениях полигидроксилированные формы флавонов лишены этой способности. При введении этих соединений крысам активность БП-гидроксилазы возрастает в печени в 4 - 6 раз, а в легких - в среднем в 3 раза по сравнению с соответствующими контролями.

В наших исследованиях изучалась индукция деметилазы ДМНА под влиянием полифенолов астрозида, кверцетина, пентоацетата кверцетина и квертина, полученных на кафедре фармацевтической химии Киевского института усовершенствования врачей. Предварительные данные показали, что кварцетин при одно- и трехразовом введении крысам, а квертин при скармлил вании в течение 10 дней усиливают деметилирование ДМНА. Эти исследования будут продолжены для выяснения возможного антиканцерогенного действия препаратов.

Таким образом, рассмотрены некоторые и индолы пищевых растений, усиливающие метаболизм канцерогенов. Мы сознательно не касаемся в этой главе некоторых других природных индукторов MOM , которые могут оказать вредное действие на организм. Следует напомнить, что индукция MOM не всегда коррелирует с антиканцерогенным действием соединений.

Однако в последнее время Ваттенберг (Wattenberg, 1975а) пришел к заключению, что большинство активных индукторов этой системы уменьшает опухолеобразование.

Если при этом не активируется система обезвреживания канцерогенов, а наоборот, возникают активные бластомогенные метаболиты, то избыток последних не успевает вступить во взаимодействие с чувствительными мишенями в клетке.

По мнению Ваттенберга, большую опасность представляет процесс медленного образования «проксимальных» канцерогенов, контакт которых с биополимерами оказывается более длительным. В качестве доказательства автор отмечает 15 индукторов MOM , которые подавляли бластомогенное действие 9 различных по структуре канцерогенов.

Однако антиканцерогенное действие не доказано для некоторых других активных индукторов MOM , в том числе и для ряда фенольных и индольных соединений, содержащихся в растениях.

Мы полагаем, что обнаружение и идентификация безвредных для человека природных индукторов MOM важны как первый этап отбора соединений с предполагаемым антиканцерогенным действием. В дальнейшем необходима проверка способности этих соединений подавлять химический канцерогенез.

Лекарственные средства преобразуются в печени в процессе нескольких процессов, катализируемых ферментами. Все эти ферменты вместе называются микросомальной ферментной системой и присутствуют в эндоплазматической сети гепатоцитов.

Микросомальные ферменты

Микросомальные ферменты в основном обнаруживаются в эндоплазматической сети клеток печени. Микросомы - это часть эндоплазматическогоретикулума и прикрепленные к ним рибосомы выделяются вместе при центрифугировании гомогенизированных клеток.

Существует несколько микросомальных ферментов, которые представлены монооксигеназами, цитохромом Р450, НАДФ цитохром с редуктазой, глюкоронилтрансферазами, глютатион-с-трансферазами, эпоксидгидролазами и т.д. Цитохром Р450 и НАДФ цитохром с редуктазой - два основных микросомальных фермента в данной системе. Цитохром Р450 связывается с кислородом, в то время как редуктаза связывает электроны между НАДФ и цитохромом Р450. В этом процессе участвуют фосфолипиды.

Цитохром Р450

Фермент Цитохром Р450 относится к семейству ферментов, содержащих комплекс гема, который нековалентно присоединен к полипептидной цепи или гемопротеинам . Фермент был назван таковым, потому что гемопротеин может образовывать комплекс, который максимально поглощает свет с длиной волны 450 нм. Этот фермент участвует в метаболизме эндогенных веществ, таких как синтез стероидов, метаболизм ретиноевой и жирных кислот и т.д.

Индукция микросомальных ферментов печени

Микросомальные ферменты печени могут быть активированы лекарственным средством, которое связывается с рецептором в цитоплазме или ядре клетки. Этот связанный рецептор может перемещаться в ядро клетки, образовывать гетеродимер, связываться с промоторными областями генов Р450 и увеличивать экспрессию генов. К таким индукторам относятся омепрозол, фенобарбитал, рифампицин и т.д.

Индукция ферментной системы может увеличивать ее метаболический уровень в 2-4 раза. Данное повышение скорости синтеза фермента будет продолжаться до тех пор пока присуствует средство-индуктор. К своим первоначальным значениям ферментная система может вернуться в течение от одной до трех недель.

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформация, метаболизм). Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, биотрансформация может происходить в лёгких, почках, стенке кишечника, коже и других тканях.

Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации (первая фаза биотрансформации), а затем – конъюгации (вторая фаза биотрансформации).

Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее исходных веществ. На этом основано создание так называемых пролекарств (prodrugs). Синтезирует неактивное (малоактивное) соединение, которое хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, и при биотрансформации превращается в активный метаболит.

Например, пролекарство эналаприл хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Активный метаболит эналанрила – эналаприлат – оказывает выраженное гипотензивное действие. Эналаприлат применяют также в виде самостоятельного лекарственного препарата, но эналаприлат плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его вводят внутривенно (например, при гипертензивном кризе).

Пролекарство леводопа после назначения внутрь всасывается в кишечнике, проникает через гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга превращается в активный дофамин, который оказывает противопаркинсоническое действие (назначение дофамина в качестве противопаркинсонического средства неэффективно, так как дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Так, один из метаболитов парацетамола (обезболивающее средство) – Ν-ацетил-парабензохинонимин – при передозировке парацетамола может вызывать некроз печени (при терапевтических дозах быстро инактивируется путём конъюгации с глутатионом).

Конъюгаты обычно малоактивны и малотоксичны.

В результате биотрансформации липофильные неполярные вещества обычно превращаются в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма.

Различают специфическую и неспецифическую биотрансформацию. При специфической биотрансформации отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную специфичность.

Например, метанол (метиловый спирт) окисляется алкогольдегидрогеназой. При этом образуются высокотоксичные соединения – формальдегид и муравьиная кислота. Этанол (этиловый спирт) также окисляется алкогольдегидрогеназой. Аффинитет этанола к алкогольдегидрогеназе значительно выше, чем аффинитет метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и таким образом уменьшать токсичность метанола.

Суксаметоний (деполяризующий миорелаксант) и прокаин (местный анестетик) гидролизуются холинэстеразой плазмы крови. Прокаин может замедлять гидролиз суксаметония и пролонгировать его действие.

Большинство лекарственных веществ подвергается неспецифической биотрансформации под влиянием ферментов печени, локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени. При выделении этих фрагментов эндоплазматического ретикулума их назвали микросомами. Поэтому и ферменты, локализованные в этих участках, называют микросомальными ферментами (в основном оксидазы смешанных функций – изоферменты цитохрома Р450).

Микросомальные ферменты не обладают высокой субстратной специфичностью, но действуют в основном на липофильные неполярные вещества, которые легко проникают в гепатоциты. Микросомальные ферменты превращают липофильные неполярные вещества в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Микросомальные ферменты окисляют и некоторые эндогенные вещества (например, стероидные гормоны).

В том случае когда ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, насыщены, в единицу времени метаболизируется постоянное количество вещества (биотрансформация нулевого порядка). Если ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, не насыщены (биотрансформация большинства веществ), в единицу времени метаболизируется постоянная доля вещества (биотрансформация первого порядка).

Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих лекарственных веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин (табл. 2). Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение двух недель). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для назначения внутрь) действие последних может ослабляться.

Таблица 2. Лекарственные средства, влияющие на синтез микросомальных ферментов печени

При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо вещество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а слабые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие. Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение ли-пофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

· синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации. метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования). Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик-росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон). Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль-ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота. Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, могут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные соединения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процессе метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глута-тиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции. Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Пути выведения лекарств, их значение для фармакотерапевтического и побочного действия препаратов. Выделение лекарств слюнными железами в полость рта.