1. Этиология злокачественных опухолей

Из предыдущего материала мы уже убедились, что на протяжении всей истории онкологии было предложено много теорий, пытающихся объяснить, почему и как развиваются опухоли. Некоторые из них имеют чисто исторический интерес, другие же и ныне не потеряли своей актуальности и достоверно сочетаются как с современными клиническими данными, так и с результатами экспериментальных исследований.

По данным Д.Г.Заридзе в 90 – 95 % случаев причинами возникновения злокачественных опухолей является канцерогенные факторы окружающей среды и образа жизни. Среди них курение является этиологическим фактором возникновения злокачественных опухолей в 30% случаев, особенности питания – в 35%, инфекции – в 10%, ионизирующее и ультрафиолетовое излучение в 6 – 8%, загрязнение атмосферы – в 1 – 2% случаев.

Остановимся более подробно на основных этиологических факторах, способных вызвать возникновение злокачественных опухолей.

5.1. Химический канцерогенез

Начало этого направления в изучении причин возникновения рака относится к 1778 году, когда английский врач Уильям Потт указал на факт частого возникновения рака кожи мошонки у английских трубочистов. Вскоре был обнаружен другой профессиональный рак: у грузчиков, которые переносили мешки с каменным углем, часто возникал рак кожи шеи и ушей. В конце девятнадцатого столетия, когда стала бурно развиваться анилокрасочная промышленность, выяснилось, что рабочие фабрик по производству анилиновых красителей часто заболевают раком мочевого пузыря.

Выше уже было указано, что причины некоторых профессиональных раков были объяснены в 1915 году, когда японские ученые, К .Ямагива и К .Итикава , показали, что длительная аппликация каменноугольной смолы на кожу уха кролика приводит к развитию вначале папиллом, а затем и рака кожи. Таким образом, эти исследователи установили, что в продуктах перегонки каменного угля содержатся вещества, которые способны вызывать развитие злокачественных опухолей. Эти вещества получили название химических канцерогенов .

К настоящему времени выделен целый ряд веществ, обладающим мощным канцерогенным действиям. Это в основном - производные циклических углеводородов: метилхолантрен, дибензпирен, дибензантрацен и некоторые другие. Надо сказать, что канцерогенным действием обладают не только вещества этого химического класса. Так, исследованиями Александера и А.Х.Когана было доказано канцерогенное влияние пластмасс. Известно большое количество и других химических канцерогенов, в частности, относящихся к пестицидам, гербицидам и т.д.

Большое количество канцерогенов содержится в табаке, чем и объясняется значительно более высокая заболеваемость раком лёгких у курильщиков, нежели у некурящих людей.

Однако в данном случае следует обратить внимание на одну закономерность. Данные мировой статистики показывают, что у многолетних курильщиков в том случае, если они бросают курить, рак лёгких возникает ещё чаще. Механизм данного явления может быть следующим. В табаке содержатся так называемые ростовые вещества, стимулирующие клеточный рост. При многолетнем курении эти экзогенно вводимые вещества тормозят образование в лёгочной ткани собственных ростовых факторов, которые имеются в нормальном организме и необходимы для нормального развития и функционирования лёгочной ткани. Если человек прекращает курить, и экзогенные ростовые вещества перестают поступать в организм, последний компенсаторно усиливает синтез собственных ростовых веществ, причём, как это свойственно биологическим системам, вообще, компенсация переходит в гиперкомпенсацию, и эффективность канцерогенного воздействия возрастает. Таким образом, для многолетних курильщиков, решивших отказаться от этой вредной привычки, должна быть разработана определённая схема «выхода» из его предшествующего состояния, иначе он рискует повысить вероятность заболевания раком лёгких.

Химические канцерогенные вещества подразделяются на проканцерогены и канцерогены прямого действия. Веществ, относящихся к первой группе, значительно больше, чем канцерогенов прямого действия. Проканцерогены становятся истинными канцерогенами только в результате их метаболических превращений в организме. Такие превращения претерпевают, в частности, такие проканцерогены бензопирен, ароматические амины, нитраты и нитриты. Прямым же канцерогенным действием обладают, например, нитрозамины, β-пропионлактон, диметилкарбамилхлорид и ряд других веществ. Малегнизация клеток под действием химических канцерогенов связана с их способностью образовывать в результате ковалентной связи с молекулой ДНК аддукты / и инициировать одно- и двунитевые разрывы этих молекул. В результате в генах может возникнуть точковая мутация, приводящая к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров.

5.2. Физический (радиационный) канцерогенез

Помимо химических веществ канцерогенным действием обладают и некоторые физические факторы, в частности проникающая радиация и ультрафиолетовое излучение .

Выше мы уже упоминали о том, что еще в 1902 году немецкий ученый Х.Фрибен связал возникновения рака кожи с воздействием на организм рентгеновских лучей, а в 1946 году ученый Г.Д.Мёллер получил Нобелевскую премию, доказав что рентгеновское излучение способно вызывать клеточные мутации.

Особое внимание ученых канцерогенные свойства радиации привлекли к себе после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, ядерных испытаний в атмосфере, на земле и в водной среде, а также после Чернобыльской катастрофы. Статистика уверенно доказывала значительное возрастание онкологических заболеваний у людей, подвергнувшихся даже относительно малому (по крайней мере, не вызывающему лучевую болезнь) облучению. Аналогичные данные были накоплены и по группам риска – людям, чья профессиональная деятельность связана с постоянным радиационным воздействием (рентгенологи, работники радиоактивных производств).

Радиоактивное излучение обладает многими повреждающими воздействиями на организм человека. Однако, в контексте этой главы учебника, нас интересует только канцерогеннгость этого физического фактора. Не касаясь интимных механизмов онкогенеза (этому вопросу будет посвящен раздел «Патогенез злокачественных опухолей»), укажем, что проникающая радиация способна оказывать свое патогенное действие двумя основными путями: за счет влияния на организм извне, из внешней среды, и благодаря накоплению радионуклидов в органах и тканях организма. В первом случае возникновение патогенных изменений мы, прежде всего, вправе ожидать в тканях непосредственно контактирующих с внешней средой: в коже, дыхательных путях, органах желудочно-кишечного тракта. Во втором случае повреждение зависит от того, в каких органах происходит накопление радионуклидов.

Не зависимо от вида радиационного воздействия, его канцерогенность на клеточном уровне может реализоваться в виде онкогенных мутаций как соматических, так и половых клеток. Мутации соматических клеток способны вызывать возникновение злокачественных опухолей непосредственно у человека, подвергнувшегося облучению. Мутации половых клеток могут привести к наследуемым онкологическим заболеваниям.

5.3. Вирусный канцерогенез

Когда в 1911 году Ф .Раус впервые произвел перевивку саркомы у птиц бесклеточным фильтратом (то есть показал возможность вирусной этиологии злокачественных новообразований), его открытие прошло не замеченным, и о нем вспомнили лишь в 1939 году после того, как Дж. Биттнер описал так называемый фактор молока . К тому времени было известно, что у определенного вида мышей часто возникают злокачественные опухоли молочных желез и высказано предположение, что здесь играет роль наследственный фактор. Тогда Биттнер поставил следующие эксперименты. Он взял новорожденных мышат высокораковой линии и поместил их для выкармливания к самке низкораковой линии. Оказалось, что у этих мышат опухоли молочных желез не развивались. В то же время, если мышата низкораковой линии выкармливались молоком самки высокораковой линии, то у этих животных в дальнейшем опухоли молочных желез возникали. Таким образом, было доказано, что в данном случае дело заключается не в наследственности, а в каком-то факторе, который передается с молоком и не обнаруживается при световой микроскопии; этим фактором оказался вирус. Справедливости ради нужно указать, что до опытов Биттнера вирусная природа некоторых злокачественных опухолей у животных была доказана по отношению, например, по отношению к вирусу папилломы кроликов (Р.Шоуп, 1932 год).

Полноценная теория вирусной этиологии рака была впервые сформулирована советским ученым Л.А.Зильбером еще в 1946 году. В частности, он писал: «...роль вируса в развитии опухолевого процесса сводится к тому, что он изменяет наследственные свойства клетки, превращая ее из нормальной в опухолевую, а образовавшаяся таким образом опухолевая клетка служит источником роста опухоли; вирус же, вызвавший это превращение, или элиминируется из опухоли благодаря тому, что измененная клетка является неподходящей средой для его развития, или теряет свою болезнетворность и поэтому не может быть обнаружен при дальнейшем росте опухоли».

Однако пока обнаружено лишь три вируса, которые связаны с опухолями у человека: вирус Эпштейн–Барр (вызывающий лимфому Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши), вирус папилломы человека.

Резюмируя три описанные выше этиологических фактора канцерогенеза (химический, физический и вирусный канцерогенез), можно прийти к выводу о том, что в основе злокачественного перерождения клеток лежит изменение их генома, то есть клеточная мутация. Мутационная теория рака является общепризнанной, имеющей многочисленные экспериментальные и клинические доказательства. Однако, некоторые виды злокачественных опухолей, по-видимому, могут иметь и несколько иное происхождение.

5.4. «Тканевая» теория канцерогенеза (по А.Е.Черезову)

«Тканевая» теория канцерогенеза является альтернативной к господствующей в настоящее время мутационной (клонально-селекционной) концепции рака, согласно которой опухолевые клетки – это результат мутаций и последующей селекции и клонирования клеток, имеющих кардинальные отличия не только от клетки-предшественника, но и от стволовой клетки, входящей в состав данной ткани. С точки зрения «мутационной» теории сложно объяснить такие явления как длительный период, требующийся для возникновения экспериментального рака, а также механизм развития злокачественной опухоли из клеток ткани, находящейся в предраковом состоянии, например, при хронической пролиферации.

С другой стороны, есть достаточно много данных о том, что стволовые клетки и клетки-предшественники («коммитированные» клетки) сами по себе обладают определенной степенью «злокачественности» даже в отсутствие канцерогенного воздействия на ткань.

Суммарно основные положения «тканевой» теории канцерогенеза выглядят следующим образом. Канцерогенное воздействие на ткань вызывает с одной стороны гибель определенного количества клеток, а с другой – стимулирует компенсаторную хроническую пролиферацию. В ткани резко увеличивается концентрация факторов роста и снижается концентрация кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Количество стволовых и коммитированных клеток в ткани возрастает. Возникает так называемая «эмбрионализация» ткани, клетки теряют трансмембранные рецепторы и молекулы адгезии, а «злокачественность» стволовых и коммитированных клеток проявляется в полной мере в отсутствие тканевого контроля над митотическим циклом. Возникает злокачественная опухоль, развивается процесс метастазирования.

«Тканевая» теория канцерогенеза, логично обосновывая происхождение опухолей на фоне предраковых состояний, вряд ли может быть в полной мере привлечена для объяснения вирусного канцерогенеза и опухолевых трансформаций клеток в результате достоверных мутаций ДНК под влиянием, например, радиационных факторов. Как это чаще всего бывает, истина, очевидно, лежит по середине: мутационная и тканевая теории канцерогенеза дополняют одна другую и могут быть использованы для создания единой теории происхождения злокачественных опухолей.

Из изложенного материала мы видим, что важное место в этиологии онкологических заболеваний играют так называемые, «предраковые состояния». Познакомимся с ними более подробно.

5.5. Предраковые состояния

Предраковые (прекарциноматозные) состояния / представляют собой одну из важнейших проблем современной практической и теоретической онкологии. Теоретической - потому, что, зная, какие процессы дают толчок канцерогенезу, по-видимому, можно понять, почему развивается опухоль. Практической - в связи с тем, что, умея диагностировать предраковые состояния, нередко можно предупредить малигнизацию. Другими словами, решить проблему предрака - это значит прояснить и важнейшие вопросы профилактики злокачественных новообразований.

Прежде всего, рассмотрим наиболее распространенное определение состояния предрак, основа которого была предложена одним из крупнейших российских онкологов академиком Л.М.Шабадом :

Предрак - это патологическое состояние, характеризующееся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит.

Следует заметить, что в этом, в целом достаточно четком определении имеется несколько неточностей. Во-первых, нет однозначного ответа на вопрос, как долго должны сосуществовать атрофические, дистрофические и пролиферативные процессы, чтобы они могли перейти в злокачественную опухоль? Во-вторых, каковы границы понятия «в большом числе случаев»? Л.М.Шабад исходил из существовавшего в тот период представления: 20% - это “большое число случаев”. Однако эта величина является условной. В-третьих, под «нарастающей вероятностью» подразумевается, что чем дольше существует предрак, тем вероятнее он перейдет в злокачественную опухоль. Четких границ «нарастающей вероятности» также не установлено.

Поскольку в определении понятия «предрак» существуют указанные неточности, периодически разгораются споры о том, какие, собственно, патологические состояния следует включать в данную категорию? Согласно мнению одних онкологов к предраку должна, например, относиться так называемая carcinoma in situ , или рак на месте (подразумевая под этим, что в данной ткани уже имеется клеточный атипизм, но базальная мембрана цела и нет еще инфильтративного роста). Другие авторы, возражают против этого и предлагают считать предраковыми только те состояния, при которых еще нет явлений клеточного атипизма. Если же клеточный атипизм есть, то это уже не предрак, а злокачественная опухоль. По-видимому, с чисто практической точки зрения этот второй взгляд более приемлем, поскольку он заставляет врача принимать необходимые профилактические меры на более ранних этапах развития заболевания. Когда развился клеточный атипизм, лечение оказывается уже менее эффективным. В связи с этим целесообразно принять следующую схему - классификацию предопухолевых состояний, предложенную Л.М.Шабадом (Рис. 1).

Рис. 1. Классификация предопухолевых состояний (по Л.М.Шабаду)

Из представленной схемы видно, что к чисто предраковым состояниям относятся очаговые пролифераты (та стадия процесса, когда уже образуются очаги, узлы бурно размножающихся клеток, но без явлений как клеточного, так и тканевого атипизма) и доброкачественные опухоли, которые уже обладают тканевым атипизмом, но еще не имеют клеточного.

Среди предраковых состояний различают две группы. Первая включает в себя заболевания, которые всегда переходят в злокачественные опухоли, например, дерматоз Боуэна и пигментная ксеродерма . Это - облигатные (обязательные) предраки . Во вторую группу объединяются те прекарциноматозные состояния, которые не всегда озлокачествляются, то есть являются факультативными (необязательными) предраками . /

По особенностям своего развития предраковые состояния разделяются еще на две группы. К первой из них принадлежат предраки, возникающие в тканях и органах, открытых воздействию факторов окружающей среды. Сюда относятся предраковые изменения кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта, легких и дыхательных путей. Вторая группа - это предраковые состояния в органах и тканях, непосредственно не контактирующих с внешней средой. Предраки первой группы, как правило, сочетаются с длительно текущей воспалительной пролиферативной реакцией, причем эта пролиферация сопровождается явлениями атрофии и дистрофии. Предраковые состояния второй группы развиваются без предшествующего воспалительного процесса.

Выделяют следующие, наиболее типичные предраковые состояния.

Хронические пролиферативные воспаления . На роль длительного воспалительного процесса в развитии рака указывал еще Рудольф Вирхов. Правда, он предполагал, что именно воспаление - единственная причина рака. И хотя теперь ясна ошибочность этого утверждения Вирхова, тем не менее, он был прав, говоря о возможной связи этих двух процессов. Однако не всякое пролиферативное воспаление следует считать предраковым состоянием. Для этого необходимо еще и то, чтобы клетки воспалительного очага постоянно подвергались воздействию какого-то фактора, ведущего к развитию в них дистрофии. Сочетание пролиферации, то есть бурного разрастания клеток, с дистрофией, то есть с извращением их метаболизма, создает благоприятный фон для малигнизации - превращения нормальных клеток в злокачественные. Наиболее известным предраковым состоянием этого типа является каллезная язва желудка . Это - не просто дефект слизистой желудочной стенки, но сочетающееся с ним воспаление этого участка, края которого покрыты атрофированными, дистрофически измененными и пролиферирующими клетками. По внешнему виду края такой язвы напоминают мозоль (откуда название каллезная, то есть омозоленная ). Каллезная язва желудка очень часто переходит в его рак и поэтому является прямым показанием к операции - резекции желудка.

К этой же группе предраков относится эрозия шейки матки , в основе которой лежит хроническая воспалительная реакция, характеризующаяся атрофией ткани в месте эрозии и пролиферацией окружающего эпителия. Эрозии шейки матки требуют самого пристального внимания гинекологов и тщательного незамедлительного лечения, так как они нередко переходят в рак шейки матки.

Гиперпластические процессы . Длительно существующие в органах очаги гиперплазий, то есть разрастания клеток тканей, но без явлений клеточного и тканевого атипизма, также нередко бывают предраковым состоянием. Из наиболее распространенных процессов этого типа необходимо отметить кистозно-фиброзную мастопатию - заболевание молочной железы, при котором наблюдается очаговое разрастание железистой ткани с образованием довольно крупных полостей - кист, окруженных плотным фиброзным барьером. Это заболевание часто переходит в рак грудной железы, и наличие кистозно - фиброзной мастопатии может быть показанием к операции.

Доброкачественные опухоли . Третьей распространенной группой предраковых состояний являются различные доброкачественные опухоли. Так, папилломы могут переходить в рак, доброкачественные миомы матки - в злокачественные, пигментные пятна - в меланому.

5.6. Роль наследственных факторов в возникновении злокачественных опухолей

Рассматривая роль наследственных факторов в возникновении злокачественных необходимо указать, что для ряда опухолей у животных их наследование экспериментально доказано. Сюда относятся некоторые виды рака у мышей, злокачественные меланомы у лошадей серой масти и некоторые другие формы неоплазий. У человека изучение данной проблемы затрудняется тем, что, как известно, генетические наблюдения можно эффективно проводить лишь на так называемых «чистых линиях», то есть на особях, единообразных в генетическом отношении. У человека такую «чистую линию» получить практически невозможно, хотя определенный материал для соответствующих наблюдений дают инбридные браки. К тому же любые исследования генетики человека осложняются тем, что срок жизни исследователя соизмерим со сроком жизни исследуемой им популяции, что позволяет получить данные о наследственной передаче тех заболеваний, чьи гены пока не обнаружены, только ретроспективно, путем сопоставления генеалогических данных. Однако некоторую ясность в проблему вносит близнецовый метод .

С. Дарлингтон и К .Мазер изучали особенности возникновения опухолей у моно- и дизиготных близнецов. Проведя наблюдения на значительном количестве близнецовых пар, они показали, что конкордантность дизиготных близнецов по заболеваемости злокачественными опухолями составляла 35%, а монозиготных - 62%. Конкордантность по гистологическому строению опухолей достигала у дизиготных близнецов 54%, а у монозиготных - 95%. Латентный период между возникновением «парной» опухоли составлял у дизиготных близнецов 12, а у монозиготных - 7.5 лет. Все эти различия выходили за пределы вероятностного разброса. Другими словами, по всем показателям монозиготные близнецы обладают значительно более высокой конкордантностью по опухолевому росту, нежели дизиготные. А, как известно, монозиготные особи имеют одинаковый генотип.

Тем не менее, наследственная передача опухолей по доминантному или рецессивному типу не является доказанной. «Обязательность» передачи опухоли по наследству по мнению

А. Кнудсона определяется следующей закономерностью. Все раки, каждый из которых происходит из одной - единственной клетки, являются следствием двух возможных вариантов мутаций. Первый вариант Кнудсон назвал предзиготной мутацией , то есть такой, которая появляется в половой клетке, второй вариант представляет собой постзиготную (то есть соматическую) мутацию . Предзиготная мутация охватывает все клетки индивида, возникшего от данной половой клетки, и таким образом является наследственной, то есть наличествует у всего потомства. Если же мутация является постзиготной, то она характерна только для данного индивида и по наследству не передается. Наличие мутации первого типа само по себе может и не быть основанием для возникновения опухолей, но если на этом фоне происходит мутация второго типа, то, поскольку первая мутация имеется во всех клетках организма, одной - единственной мутации второго типа достаточно, чтобы вызвать образование опухоли. Это значит, что рак, передающийся по наследству (то есть являющийся результатом мутации первого типа), имеет большую вероятность появиться в более ранние сроки и быть множественным, в то время как ненаследственный рак, будучи результатом редких мутационных явлений, имеет большую вероятность возникнуть позднее и быть не множественным.

Кроме сказанного, необходимо рассмотреть еще одну возможную закономерность наследственной регуляции возникновения злокачественных новообразований. На протяжении жизни в клетке функционирует всего 20% всех имеющихся в ней генов. Остальные 80% могут и не проявить своего действия в течение человеческой жизни. Но если изменятся окружающие условия, эти гены могут начать функционировать. В числе ранее «дремавших», а теперь «расторможенных» генов могут оказаться и такие, которые вызовут нарушение регуляции роста клеток, поведут к развитию опухолей.

Говоря о генетической обусловленности опухолей, необходимо остановиться и на ее связи с процессом естественного отбора. Вполне возможно, что опухоли в процессе эволюции стали генетически запрограммированным регулятором чистоты вида и фактором его укрепления. У человека большинство злокачественных новообразований возникает в довольно позднем возрасте, причем анализ заболеваемости опухолями на протяжении столетий показывает, что опухолевая болезнь «стареет» параллельно увеличению продолжительности человеческой жизни. Другими словами, опухоли, если так можно выразиться, «дают человеку возможность» оставить довольно значительное потомство, то есть продолжить существование популяции в целом. В то же время, например, наивысшая частота возникновения опухолей у женщин наблюдается в конце детородного периода, когда женщина уже выполнила свою функцию по продолжению вида. В связи с этим можно предположить, что с наступлением старости также «стареют» и репрессоры опухолевых генов. Расторможенный ген безудержного клеточного роста вызывает возникновение злокачественной опухоли, которая убивает своего носителя и тем самым «освобождает» популяцию от уже не нужной для нее в герминативном отношении особи. Не частые по меркам «большой» статистики случаи возникновения опухолей в молодом возрасте (то есть в репродуктивном периоде) можно объяснить сцеплением опухолевых генов с другими патологическими генами, обладающими свойствами вызывать ту или иную болезнь, которая может передаться по наследству и дать в данной популяции ветвь, обладающую патологическими свойствами, то есть вредную для вида в целом. Возможно, что в силу каких-то особых взаимоотношений этих генов с репрессором опухолевого гена высвобождение последнего происходит раньше и возникшая опухоль убивает данную особь до того, как она успеет дать потомство с генетическим дефектом.

Эта имеющая определенное распространение концепция является, конечно, гипотетической. Возникновение опухолей в молодом возрасте можно объяснить тем, что молодой контингент людей наиболее интенсивно занят в сфере производства, а, следовательно, и более интенсивно, чем остальные возрастные группы, подвергается воздействию вредных факторов. И как раз то, что опухоли в молодом возрасте возникают относительно редко, говорит о наличии в этом возрасте высокой противоопухолевой резистентности организма. Кроме того, возникает вопрос: если бы опухолевая болезнь была бы развившимся и закрепленным в процессе эволюции механизмом, обеспечивающим поддержание чистоты вида, то есть направленным против неполноценных в генетическом отношении индивидов, то почему существуют до сих пор наследственные болезни, почему в процессе эволюции опухоли не убили всех носителей патологических генов?

Словом, изучение роли наследственных факторов в развитии злокачественных опухолей требуют дальнейшего глубокого изучения.

/ Аддукты – продукты химической реакции, в результате которой дополнительная малая химическая группа соединяется с относительно большой молекулой реципиента, например, с молекулой ДНК

/ Строго говоря, термин «предрак» должен относиться только к состояниям, предшествующим развитию опухолей, исходящих из эпителиальной ткани. Однако этот термин употребляется гораздо шире, характеризуя собой процесс, предшествующий развитию любой злокачественной опухоли, а не только из эпителия. Но поскольку понятие предрак в широком смысле прочно укоренилось в медицинской литературе, далее он будет употребляться для характеристики состояний, предшествующих развитию злокачественных неоплазий вообще.

/ Л.М.Шабад так сформулировал различие между облигатными и факультативными прекарциноматозными состояниями: «Всякий рак имеет свой предрак, но не всякий предрак переходит в рак».

Общая характеристика опухолевого роста

Опухоль - (лат. tumor; синонимы: новообразование, греч. neoplasma; бластома, лат. blastoma) - «есть избыточное, продолжающееся после прекра­щения действия вызвавших его причин, некоординированное с организмом, па­тологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающих эти свойства своим произ­водным» (Л.М. Шабад). Это определение отражает основополагающие отличи­тельные от других форм патологии тканевого роста (гипертрофии, гиперплазии, регенерации), особенности роста.

Рис. 1. «Лестницы» роста: А - смертности от рака в США (по Р. Зюссу с соавт., 1977); Б - заболеваемости раком в Польше (по данным ВОЗ, 1992)

Число злокачественных новообразований во всем мире неуклонно воз­растает (рис. 1). Они за первую половину XX столетия с 7-го места в 1900 г. пе­реместились на 2-е и сегодня прочно удерживают эту позицию, уступая лиди­рующее положение только сердечно-сосудистым заболеваниям. Среди важ­нейших причин этого необходимо назвать следующие.

Улучшение диагностики, обусловленное значительным расширением диагностических возможностей; внедрение в XX столетии новых методов обследования (фиброгастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия, целый ряд методов изотопного исследования - сканирования, УЗИ, методы компьютерной диагностики и др.);

Более тщательный учет онкологических больных.

Увеличение средней продолжительности жизни человека. Злокачественные новообразования, особенно рак - удел людей пожилого и старческоговозраста. Рак в возрасте 70 лет у мужчин встречается в 100 раз, у женщин - в 70 раз чаще, чем в 30 лет.

Загрязнение окружающей среды канцерогенными агентами в связи с развитием промышленности, транспорта, со все более интенсивным использованием атомной энергии, с испытаниями атомного оружия, с применением в народном хозяйстве, медицине, научных исследованиях различного рода изотопов, с не всегда достаточно грамотным их использованием и т.д.;

Значительные успехи медицины в лечении и предупреждении многих, в первую очередь - инфекционных форм патологии (чумы, оспы, холеры, туберкулеза и др.). В результате удельный вес заболеваний, в лечении и профилактике которых наши успехи существенно скромнее, заметно возрастает.

Распространенность опухолей вообще и их отдельных форм в разных странах мира среди различных этнических групп одной и той же страны различна. Данные об эпидемиологии рака говорят о том, что в его возникновении и развитии важная роль принадлежит не одному, а многим факторам. Опреде­ленное значение имеют климатические условия, генетические особенности по­пуляции людей, живущих в том или ином районе планеты, вредные привычки, разные в различных районах мира, особенности питания, пол, возраст и др.

Распространение опухолей в филогенезе

Опухоли не являются уделом только человека. Опухолевидные разраста­ния встречаются у растений (на корнях, стеблях, плодах), истинные опухоли широко представлены в животном мире (рис. 2).

Рис. 2. Спонтанные лимфосаркома кожи у щуки (А) и фиброаденома молочной железы у старой самки крысы (Б)

В результате анализа сведений о распространении опухолей в филогенезе выявлены следующие закономерности опухолевого роста.

Новообразования встречаются у всех видов животных организмов. По-видимому, любой многоклеточный животный организм способен дать начало опухолевому зачатку.

По мере усложнения организма:

возрастает частота спонтанно возникающих опухолей;

растет количество опухолей эпителиально-тканного происхождения;

все больший удельный вес составляют злокачественные новообразования;

увеличивается разнообразие форм опухолевого роста;

Течение опухолевой болезни при сходных формах опухолей становится все более и более злокачественным.

3. Для каждого вида животных организмов характерен свой спектр опухоли. От 70 до 90% всех опухолей у крупного рогатого скота, например, составляют лейкозы. У мышей чаще всего встречается аденокарцинома, у крыс - фиброаденома грудной железы, у человека - рак желудка, легких, грудной железы, матки.

Итак, опухолевый рост - явление общебиологическое и, значит, раскрытие механизмов опухолевой трансформации связано с познанием общебиологи­ческих закономерностей: размножения, генетики, дифференцировки, роста, старения.

Основные биологические особенности опухолей

Все опухоли принято делить на доброкачественные и злокачественные. Основными критериями, позволяющими отдифференцировать злокачественную опухоль от доброкачественной, принято считать: характер роста (доброкачественная опухоль растет экспансивно, отодвигая, сдавливая, но не разрушая здо­ровые ткани; для злокачественных опухолей характерен инфильтрирующий, инвазивный и деструктивный рост, т.е. они прорастают здоровые ткани и при этом их разрушают), склонность к метастазированию и развитию истощения - кахексии. Более полное представление об отличительных особенностях злока­чественных и доброкачественных опухолей можно составить, рассмотрев сле­дующие биологические свойства опухоли.

1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли - обязательный универсальный признак любого новообразования - и злокачест­венного и доброкачественного, коренной признак любой неоплазмы.

Бесконтрольная избыточная пролиферация клеточных элементов опухоли не означает, что деление опухолевых клеток происходит со скоростью, превы­шающей максимальную скорость деления гомологичных клеток здоровой тка­ни. Многие здоровые ткани (эмбриональная ткань, регенерирующая печень) растут значительно более интенсивно, чем любая самая злокачественная опу­холь. Независимость скорости роста опухоли от интегративных влияний це лостного организма, «функциональная глухота» (А.С. Салямон, 1974) - вот что характерно для опухоли.

Некоторые из известных причин бесконтрольной и беспредельной про­лиферации при опухолевом росте:

Значительное понижение у опухолевых клеток контактного тормо жения. Клетки нормальной ткани в культуральной среде растут монослоем -по достижении определенной плотности популяции, при контакте с соседними клетками деление прекращается. Раковые клетки, размножаясь, образуют, как правило, многослойные культуры;

Отсутствие лимита клеточного деления Хейфлика;

Снижение интенсивности синтеза в ткани опухолей кейлонов (вещества, вырабатываемые зрелыми клетками; специфически подавляют митотическую активность пролиферирующих клеток) и понижение чувствительности к их действию клеток опухоли;

Различие в микрорельефах нормальной и опухолевой клеток (рис. 3). Множественность микроворсинок клетки злокачественной опухоли существенно увеличивает ее поверхность, позволяя захватывать большие количества необходимых для жизнедеятельности метаболитов и ионов, ослабляет межклеточные контакты.

Рис. 3. Проявления морфологического (клеточного) атипизма:

вверху: микрофотографии нормальной (а - эмбриональный фибробласт мыши) и опухоле­вой (б - трансформированный фибробласт) клеток, полученные с помощью растрового электронного микроскопа (по Ю.А. Ровенскому, 1979);

внизу: в - гигантская многоядерная клетка рака желудка (культура Cave); атипичные фор­мы деления опухолевых клеток культуры Cave (г - образования хромосомных мостиков, д - 3-полюсиый митоз, по В IO. Иеретятько, 1980).

2. Упрощение структурно-химической организации (атипизм, ана плазия), т.е. снижение уровня дифференцировки опухолевой ткани, сближаю­щее ее по ряду признаков и свойств с эмбриональной («эмбрионализация») -характерная черта опухоли вообще и злокачественной опухоли, в особенности. Различают несколько видов атипизма: морфологический, биохимический, энер­гетический, функциональный, иммунологический.

Морфологический атипизм в свою очередь подразделяется на тканевой и клеточный. Тканевой атипизм выражается в ненормальном, нарушенном соотношении в ткани опухоли стромы и паренхимы, клеточный - каса­ется отклонений в структуре клетки и ее компонентов (рис. 3).

Одним из наиболее характерных проявлений биохимического атипизма является унификация изоферментного спектра ферментов опухоли вне зависимости от ее гистогенеза (рис. 4). При этом изоэнзимная перестройка в различных опухолях человека и животных идет в направлении спектра изоферментов, характерного для гомологичных тканей эмбрионального развития. В клетках опухоли резко преобладают процессы синтеза белка над процессами катаболизма. Особенно увеличивается интенсивность синтеза протеинов митотического аппарата. Нарушаются процессы переаминирования и дезаминирования аминокислот и т.п.

Рис. 4. Проявление биохимического атипизма - изоферментный спектр ЛДГ (по B . C . Шапоту, 1975): А - нормальных лейкоцитов (/- лимфоциты, //- гранулоциты; 1-5 - порядковые номе­ра изоферментов); Б - властных клеток при остром лейкозе человека (/, // - соответст­венно лимфоблстный и миелобластный лейкозы)

Для энергетического атипизма характерен переход опухоли на филогенетически более древний, неэкономный, расточительный, путь получения энергии за счет гликолитического расщепления углеводов. В результате опухоль становится «ловушкой глюкозы», инициирующей каскад явлений, конечным следствием которых является развитие кахексии и нарастающей имму-нодепрессии. За счет накопления недоокисленных продуктов обмена (в первую очередь - молочной кислоты), присущего гликолизу, развивается ацидоз.

Функциональный атипизм проявляется в утрате, извращении или (чаще всего) в несоответствии, неподчиняемости выполняемой опухолевой тканью функции, регуляторным влияниям целостного организма. Иногда от­дельные функции вообще выпадают. В гепатоме, например, перестают синте­зироваться желчные пигменты. В ряде случаев клетки опухоли начинают вы­полнять не присущую им в обычных условиях функцию. К примеру, клетки опухоли легких, бронхов могут синтезировать гормоноподобные вещества.

Под иммунным (антигенным) атипизмом обычно понимают изменение антигенных свойств опухолевой ткани:

антигенное упрощение - уменьшение выработки опухолевой клеткой органоспецифических антигенов (рис. 7, б);

антигенная дивергенция - синтез опухолевыми клетками антигенов, не присущих гомологичным клеткам здоровой ткани, но вырабатываемых другими тканями (например, синтез в гепатоме органоспецифических антигенов селезенки, почки или других органов);

антигенная реверсия (рис. 7, а) - синтез опухолевыми клетками эмбриональных антигенов (например, фетального белка - а-фетопротеина, эмбрионального преальбумина в гепатоме).

Наследуемость изменений - биологическая особенность опухолевых клеток, заключающаяся в следующем. Клетка, подвергшаяся опухолевой трансформации, при размножении передает приобретенные ею в ходе трансформации свойства своим производным, т.е. образуется клон клеток, который и дает начало опухолевому узлу.

Инвазивный (инфильтративный) и деструктивный рост - основной критерий злокачественности, позволяющий с достаточной степенью уверенности отличить злокачественную опухоль от доброкачественной (рис. 5).

Рис. 5. Характер роста опухолей: А - инпашпный и деструктивный рост злокачественной опухоли (рак шейки матки; по И.В. Давыдовскому, 1969); Б - экспансивный рост доброкачественной папилломы моченого пузыря (по Г.А. Берлошу, 1970)

Рис. 6. Метастатический каскад (по Carton R.S., Kumak V., Rubins S.L. 1989): БМ - базальная мембрана; ЭЦМ - экстрацеллю-лярный матрикс

5. Метастазирование, или появление новых очагов опухолевого роста в различных органах и тканях, отдаленных от первичного опухолевого узла. Различают следующие стадии гематогенного и лимфогенного метастазирования (рис. 6):

1)отрыв одной либо группы опухолевых клеток от первичной опухоли и проникновение их в кровеносный или лимфатический сосуды;

2)транспортировка опухолевых клеток по сосудам;

3)имплантация опухолевых клеток в том или ином органе; осуществляется поэтапно:

а) фиксация опухолевой клетки к стенке сосуда;

б) пенетрация клеток опухоли за пределы сосудистой стенки;

в) пролиферация опухолевых клеток.

6. Прогрессия опухолей - способность опухоли изменять свои признаки (морфологическую структуру, биохимические характеристики, антигенный спектр и другие свойства) в процессе развития (рис. 7). При этом разные свойства опухолевой клетки (явления анаплазии, инвазивность, способность к метастазированию, чувствительность или резистентность к химиотерапевтическому воздействию, лучевой терапии и т.д.) меняются по-разному, с разной скоростью, независимо друг от друга, но в целом в ходе профессии злокачественность опухоли возрастает. Полагают (B.C. Шапот, 1975, Л.М. Шабад, 1979), что доброкачественная опухоль пред­ставляет собой начальный этап прогрессии, первую ступень к малигнизации.

7. Склонность к рецидивированию - повторному появлению опухоли на прежнем месте после ее удаления. Может быть обусловлена неполный удалением опухолевых клеток, далеко инфильтрирующих здоровую ткань, или заносом их в здоровую ткань во время травматично проведенного оперативного вмешательства.

8. Системное действие опухоли на организм (см. учебно-методическое пособие «Патогенез опухолей»).

Рис. 7. Явления антигенной реверсии, антигенного упрощения и прогрессии опухолей (по Л.С. Лемешонок, 1980): динамика изменений содержания эмбрионального преальбумина (а) и органоспецифическо-го антигенй {б) печени мышей в экстрактах асцитной гепатомы я процессе пассирования опухоли на животных.

ЭТИОЛОГИЯ

Причины возникновения колоректального рака не изучены в достаточной степени. Однако данные о частоте этого заболевания в различных странах и у разных групп населения свидетельствуют об этиологической роли факторов наследственности, внешней среды, питания. Отмечен более высокий уровень заболеваемости среди тех групп населения, пища которых богата животными жирами, белками, легко усвояемыми углеводами и содержит мало клетчатки. Предполагается, что возникновение опухолей толстой кишки связано с изменением секреции желчи, состава желчных кислот и кишечной флоры под влиянием отдельных компонентов пищи. Основным пищевым ингредиентом, определяющим количество выделенных желчных кислот, а также степень их превращения во вторичные желчные кислоты являют​ся жиры. Содержание клетчатки в пище влияет не только на концентрацию, но и на количество и метаболизм желчных кислот в кишечнике. Выделение желчных кислот в просвет кишечника контролируется также уровнем эстрогенов в крови. Процесс превращения первичных желчных кислот во вторичные зависит от количества витамина «К» в содержимом ки​шечника. Все эти факторы, возможно, наряду с другими, нам еще не известными, влияя на процесс выделения и метаболизм желчных кислот и таким образом определяя их содержание в толстой кишке, оказывают влияние на риск заболеваемости раком толстой кишки.

Генетические факторы: генетические изменения, сопровождающие колоректальный рак, широко исследованы. Считается, что мутации гена аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), который участвует в клеточной адгезии, возникают рано, поскольку их обнаруживают в 60% всех аденом и карцином. Мутации гена K-ras, который, вероятно, стимулирует рост клетки путем активации передачи сигнала фактора роста, одинаково часто происходит при карциномах и аденомах. Однако, они, по-видимому, возникают на поздних стадиях, поскольку чаще встречаются при крупных аденомах, чем при мелких. При колоректальном раке отсутствует ген (DDC), который является опухоль-супрессорным геном, и, возможно, отвечает за взаимодействие между клетками или клеткой и матриксом, а его отсутствие может иметь значение при дальнейшем прогрессировании в злокачественную опухоль. Мутация гена p53 – частая причина при инвазивном раке толстой кишки, но она редка при аденомах, поэтому предполагают, что мутация возникает поздно, сопровождая развитие инвазивного фенотипа. Это важно, поскольку белок p53 играет роль в репарации ДНК и индукции апоптоза. При спорадическом колоректальном раке наблюдают многие другие генетические изменения, и во всех случаях рака видят не одно изменение, поэтому ряд мутаций, инактиваций и делеций широк и какая-либо одна модель развития неприменима ко всем опухолям. Тем не менее, знания спецефических генетических изменений, возникающих при колоректальном канцерогенезе хороши для диагноза, прогноза и в особенности для генной терапии. Например, в настоящее время получены данные, что мутации гена K-ras сопровождают не только поздние стадии в момент проявления, но также означают плохой прогноз для адъювантной химиотерапии.

Наиболее постоянным фактором риска возникновения колоректального рака оказывается содержание протеина в диете. Относительный риск рака прямой кишки при превышении суточной нормы потребления протеина повышается в 2 - 3 раза.

В исследованиях показано, что изменение характера питания: использование свежего мяса, большого количества овощей и фруктов приводит к снижению образования канцерогенных нитросоединений в кишечнике и уменьшению числа случаев колоректального рака. Большое количество канцерогенных нитросоединений образуется в животном белке в результате термической обработке: на открытом огне в результате сгорания, а также в результате процесса копчения.

Среди факторов, увеличивающих риск заболевания раком толстой кишки, являются алкогольные напитки, в первую очередь пиво, курение, и малая физическая активность. В США проведено клинико-статистическое исследование, посвященное выявлению зависимости между потреблением пива и частотой возникновения ра​ка толстой кишки. В 47 штатах отмечено увеличение числа случаев заболевания раком толстой кишки за последние 30 лет, причем выявлена зависимость между частотой этого заболевания и такими факторами, как социально-экономическое положение, особенности диеты, частота и количество употребления пива (Enstrom J.Е., 1977).

Достоверно установлено, что одной из причин заболеваемости раком толстой кишки являются химически вредные вещества, такие, как асбест, афлотоксин и др. В некоторых исследованиях по изучению злокачественных опухолей отмечена связь между низким содержанием аскорбиновой кислоты (антиоксиданта) в диете больших групп населения и возникновением различных форм рака. Многолетнее изучение особенностей питания 250 000 жи​телей Японии показало, что ежедневное употребление в пищу овощей, богатых - каротином и витамином «С», снижает риск развития рака желудка и толстой кишки (Lugnmsky М. et al., 1985). Влияние витамина «С» объясняется способностью аскорбиновой кислоты блокировать образование канцерогенных нитросоединений. Имеющиеся данные, несмотря на их общий характер и про​тиворечивость, позволяют наметить программу профилактики рака толстой кишки, изменив рацион питания:

1.​ ограничение калорийности питания;

2.​ борьба с избыточным весом

3.​ повышенное потребление клетчатки;

4.​ снижение потребления животных жиров и белков;

5.​ снижение потребления алкогольных напитков;

6.​ отказ от курения;

7.​ достаточное поступление витаминов, и микроэлементов

(«А», «С», «Са++ », «К+ »);

Среди близких родственников больных раком толстой кишки эта форма рака встречается в 2 - 3 раза чаше, чем в других популяциях.

В результате генеалогического обследования показано, что частота рака толстой кишки среди родственников I степени родства составила 9%, что превышает таковую не только в популяции (в 70 раз), но и среди родственников пробандов, болеющих раком толстой кишки (в 3,4 раза). Частота наследственных факторов, влияющих на развитие рака толстой кишки, составила 73,5 %.

Наследственно-генетические факторы, предшествующие раку толстой кишки, можно подразделить на следующие категории.

1.​ Наследственные: синдромы Гарднера, Пейтца - Егерса, семейный полипоз.

2.​ Генетико-эпидемиологические и молекулярно-генетические.

Указанные факторы влияют на возникновение злокачественных новообразований толстой кишки и наследуются по доминантному типу. Взаимодействие их с факторами внешней среды и приводят, вероятно, к развитию злокачественных новообразований.

Важное значение на развитии колоректального рака имеют полипы и полипоз кишечника. При этом частота малигнизации полипов колеблется от 10 до 50 %, а при диффузном полипозе она достигает 100 %. Частота малигнизации зависит от размеров полипов, их локализации, длительности заболевания, а также от их морфологической структуры.

Частота малигнизации аденоматозных полипов составляет - 8,6 %, а ворсинчатых, или виллезных -50,6 %.

Изучение патологии опухолей толстой кишки показало, что процесс образования рака в этом органе проходит через несколько стадий. Одна группа исследователей предполагает, что рак в толстой кишке образуется в предшествующем аденоматозном полипе, другие настаивают на появлении дисплазии в неизмененной слизистой оболочке с последующим развитием карциномы in situ и инвазивного рака. Однако, несмотря на это различие в понимании патогенеза рака толстой кишки, многостадийность процесса образования злокачественной опухоли в толстой кишке не оспа​ривается.

К числу предопухолевых заболеваний могут быть отнесены также неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и другие хронические воспалительные заболевания толстой кишки, а боль​ные, страдающие этими заболеваниями, должны относиться к группам риска.

Несмотря на повышение операбельности и резектабельности, снижение послеоперационной летальности, 5-летняя выживаемость при чисто хирургическом лечении рака ободочной и прямой кишки стабильно держится на уровне 50-60 %. Причиной тому - поздняя диагностика этой формы рака.

Выделяют следующие заболевания и состояния, с которыми связан повышенный риск возникновения колоректального рака:

1.​ полипоз -100 %;

2.​ одиночные и групповые полипы -20 %;

3.​ язвенный колит -4-5 %;

4.​ предшествующая операция по поводу рака толстой кишки - 15 %;

5.​ предшествующая операция на молочной железе и яичниках -8 %;

6.​ уретероколостомия - 8 %.

Важную роль в распознавании ранних форм рака ободочной и прямой кишки призваны сыграть профилактические осмотры,

Проблема колоректального рака может решиться только путем, раннего выявления и лечения предраковых заболеваний. Программа скрининга рака толстой кишки должна включать колоноскопию (1 раз в 1,5 – 2 года после 40 лет при отсутствии жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, а при наличии жалоб, хронических заболеваний толстой кишки каждые 6 – 12 мес; исследование уровня онкомаркеров крови: РЭА, СА 19.9.

Вопросы этиологии рака находятся в неразрывной связи с патогенезом, так как исследователи, изучающие этиологию опу­холей, стремятся выяснить не только причины раковой болезни, но и объяснить механизм действия тех или других опухолерод­ных факторов.

Одним из важнейших достижений ученых является установление того, что рак никогда не развивается в здоровом до этого организме. С другой стороны установлено, что возникнове­нию опухоли предшествуют хронические, длительно существу­ющие предопухолевые заболевания. Представление о двухфазности развития опухолевого процесса привело к важным практи­ческим выводам.

Рак можно предупредить, своевременно выявив и излечив пред­опухолевые заболевания, устранив причины, способствующие их возникновению.

Сторонники различных теорий происхождения рака пришли к единодушному мнению, что под влиянием самых различных физических, химических, биологических факторов могут возникать предопухолевые заболевания, служащие почвой для возникно­вения рака. Общее для всех этих факторов - длительное, периодически повторяющееся воздействие, способствующее нару­шению трофики тканей, возникновению деструктивно-пролифера­тивных процессов, лежащих в основе предракового состояния. И если в настоящее время существуют различные теории проис­хождения рака, то их различие заключается, в основном, в объяс­нении причин, которые способствуют переходу предопухолевого состояния в рак.

Наиболее популярной и научно обоснованной является поли- этиологическая теория происхождения рака, утверждающая, что злокачественное превращение клеток происходит под влиянием тех же многочисленных факторов, которые способствуют возник­новению предрака.

Сторонники химической теории считают, что злокачественное превращение нормальной клетки происходит только под влиянием веществ определенной химической структуры, попадающих в ор­ганизм извне или же образующихся в нем самом.

Согласно представлениям сторонников вирусной этиологии рака, возникающие под влиянием различных повреждающих фак­торов деструктивные изменения сопровождаются пролиферацией ткани, а размножающиеся клетки служат хорошей почвой для раз­множения вирусов, вызывающих в клетках образование белка, биологически отличающегося от нормального и превращающего нормальную клетку в раковую. Различные канцерогенные аген­ты активируют вирус, находящийся в нормальных клетках.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Видео:

Полезно:

Статьи по теме:

1. Согласно вирусной теории рака, опухолеродный вирус, в отличие от инфекционных, необходим только на самых ранних...
2. В этиологии панкреатита выделяют три группы связанных повреждающих факторов: механические; нейрогуморальные; токсические....
3. Классификация рака пищевода по стадиям...

По современным представлениям, причиной возникновения опухолей могут служить различные факторы: биологические (вирусы), химические, физические.

Роль вирусов в возникновении опухолей

Гипотезу о роли вирусов в этиологии опухолей высказывал еще И. И. Мечников. В 1911 г. Роус установил, что куриную саркому можно перевить от больной курицы здоровой при помощи бесклеточного фильтрата, а не только материала, содержащего клетки (рис. 40). Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов В 30-х годах XX века Шоуп описал вирусную папиллому кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом, нанесенный скарификационным методом на кожу лабораторных кроликов, вызывал у них образование таких же папиллом. Папилломы через несколько месяцев превращались в рак и вызывали гибель подопытных животных.

Опухолеродные, как и другие, вирусы делятся на РНК-содержащие и ДНК-содержащие в зависимости от нуклеиновой кислоты, входящей в их состав. Например, в группу РНК-содержащих вирусов входит вирус рака молочных желез мышей (вирус Биттнера, ранее считавшийся «фактором молока»), который отличается исключительно выраженной видовой и тканевой специфичностью - вирус вызывает развитие опухоли молочных желез только у самок чувствительных линий. В группу ДНК-содержащих вирусов относится вирус папилломы Шоупа, вызывающий доброкачественные опухоли кожи у кроликов и хомяков. Сюда же относят вирусы, вызывающие доброкачественные опухоли - бородавки (папилломы) и кондиломы у человека, собак, крупного рогатого скота. Вирусная этиология в настоящее время установлена для кондилом, папиллом кожи и гортани человека, лейкозов, болезни Баркитта - злокачественной лимфомы детей тропической Африки, лейкозов крыс и мышей, рака молочных желез мышей, папилломы кроликов, собак, коров, саркомы кур, рака почек у лягушек и т. д. Саркомы разной локализации у крыс удается получить введением бесклеточных экстрактов из тканей сарком человека (рис. 41).

Свойство опухолеродных вирусов вызывать злокачественную трансформацию нормальной клетки не является специфическим. Во-первых, некоторые вирусы, относимые к инфекционным (вирус оспы), в определенных условиях (например, в культуре тканей) приобретают онкогенные свойства. Во-вторых, типичные представители опухолеродных вирусов в некоторых случаях могут утрачивать свою бластомогенную активность и быть причиной неопухолевых заболеваний. Так, например, вирус куриной саркомы Роуса может утрачивать свои бластомогенные свойства и быть причиной неопухолевых заболеваний: воспалительных процессов, геморрагий, атрофии внутренних органов, нарушать метаболизм клеток организма в целом. Кроме того, известные в настоящее время опухолеродные вирусы могут присутствовать в организме человека и животных, ничем себя не проявляя. Воздействие различных патогенных факторов (ионизирующая радиация, химические вещества) активирует латентные опухолеродные вирусы и в зависимости от реактивности макроорганизма, возрастных, генетических и прочих факторов может вызывать различные опухолевые процессы.

Канцерогенные (бластомогенные) вещества

Химические вещества, вызывающие опухоли, названы канцерогенными (от лат. cancer - рак) или бластомогенными (от греч. blastoma - опухоль). Все канцерогенные вещества по происхождению могут быть разделены на две большие группы - экзогенные и эндогенные.

Экзогенные канцерогены . К экзогенным относят канцерогенные вещества, находящиеся во внешней среде.

Появление опухолей у лиц определенных профессий отмечали еще в XVIII веке. У английских трубочистов наблюдался рак кожи, у работников анилинокрасочных предприятий Германии и Швейцарии - рак мочевого пузыря и т. д. Впервые воспроизвести опухоли в экспериментальных условиях воздействием химических веществ удалось Ямагива и Ишикава в 1915 г. Они вызвали рак кожи у мышей и кроликов длительным смазыванием каменноугольным дегтем. В 1938 г. был получен рак мочевого пузыря у собак длительным воздействием больших доз β-нафтиламина.

В настоящее время установлено, что самые различные химические вещества из разных классов соединений - углеводородов, аминоазосоединений, аминов, флюоренов и др. - могут вызывать опухоли. Бластомогенный эффект зависит от химической структуры вещества, характера и путей его метаболизма, реакции клеток и тканей организма. Незначительные изменения структуры могут усилить, ослабить, изменить характер бластомогенного действия.

Сравнительно более простые вещества (например, флюорены и нитроз-амины, см. схему), состоящие из небольшого числа бензольных колец и содержащие азот, способны вызывать опухоли внутренних органов. Сложные полициклические углеводороды - бензпирен, 7,12-диметил-бензантрацен, 1,2,5,6-дибензантрацен и 20-метилхолантрен - вызывают опухоли на месте первичного воздействия, проявляя местное бластомогенное действие. Так, на месте внутримышечного или подкожного введения этих веществ возникают саркомы или рак кожи при ее смазывании (рис. 42).

Ароматические углеводороды, содержащие один атом азота (1,2,5,6-ди-бензкридин), сохраняют свое местное действие, а состоящие из двух нафталиновых группировок, соединенных группой азота (3,4,5,6-дибензкарбазол), вызывают опухоли не только на месте введения, но и вдали от него (на коже и под ней, в печени). Диаминодинафтил и азонафталин, состоящие из двух нафталиновых групп, соединенных группой азота, вызывают новообразования печени.

Ортоаминоазотолуол и диметиламиноазо бензол - классические гепатотропные бластомогенные вещества (рис. 43), но способны вызывать также новообразования других органов - аденому легких и эпителиому щитовидной железы.

Бензидин и β-нафтиламин наряду с опухолями мочевого пузыря (у собак) могут индуцировать опухоли печени (у крыс), уретан - опухоли легких и других органов.

Флюорены и нитрозамины вызывают самые различные опухоли пищевода, желудка, почек, носовых пазух, мозга и др. Более сильными канцерогенами являются нитрозамины. Несимметричные нитрозамины и нитропроизводные пиперидина и других гетероциклических оснований могут вызывать рак пищевода у крыс. Диазометан индуцирует опухоли легких у мышей и крыс. Метилнитрозомочевина, метилнитрозоуретан и другие соединения вызывают у крыс рак желудка, почек, мозга, печени (см. схему).

Выраженной канцерогенностью обладает табак и табачный дым. Доказана причинная связь курения и возникновения рака легких. Данные эпидемиологических исследований говорят о зависимости рака ротовой полости, гортани и мочевого пузыря от курения табака. Некоторые эпидемиологические исследования подтверждают связь между жеванием табака и раком полости рта. В табачном дыме обнаружены канцерогенные вещества типа ароматических полициклических углеводородов [бензпирена, антрацена, пирена, фенолов] или парафинового воска. Имеют значение механическое раздражение эпителия легкого и бронхов частицами табачного дыма, воздействие содержащихся в табаке мышьяка, никеля, хрома и, наконец, радиоактивность табачного дыма.

Смолы составляют от 1 до 5% веса сгоревшего табака при курении. Смертность от рака бронхов среди рабочих, вдыхающих пары каменноугольной смолы, в 10 раз больше, чем у всего населения того же возраста. Мышьяк, хром, никель содержатся в различных сортах и видах табака. Канцерогенные свойства этих металлов подтверждены в экспериментах. Канцерогенность табачного дыма зависит также от появления в нем во время курения свободных радикалов. Установлено наличие в табаке малых доз радиоактивного Ро 210 , который, накапливаясь в организме, может приводить к развитию злокачественной опухоли.

Эндогенные канцерогены . Вещества, образующиеся в организме и вызывающие опухоли, относят к эндогенным канцерогенным веществам.

При перегонке кожи человека (при 800-920°) были получены смолистые вещества, вызывающие рак у мышей. Так впервые в 1925 г. возникло предположение об эндогенном образовании канцерогенных веществ. В 1934 г. из дезоксихолевой кислоты желчи был получен метилхолантрен (сильное канцерогенное вещество). Изучение метилхолантрена привело к изучению роли стеринов в процессе канцерогенеза. Дисгормональные опухоли, возникающие в результате нарушения гормонального баланса и соотношений в эндокринной системе организма человека и животных, также навели на мысль о возможности образования в организме канцерогенных веществ. Однако первым прямым доказательством существования эндогенных канцерогенов были исследования, в которых введение подопытным мышам экстрактов печени людей, умерших от рака, вызывало развитие у них опухолей. Предполагают, что эндогенные бластомогенные вещества - это продукты обмена стеринов, аминокислот, белков и т. д. Эндогенные канцерогены имеют некоторые общие свойства: одинаковый бластомогенный эффект экстрактов тканей из разных органов; различный бластомогенный эффект экстрактов тканей от больных раком и лиц, не страдающих им; сравнительно слабое канцерогенное действие; небольшой процент (50%) вызываемых ими опухолей и длительный латентный период их развития

Эстрогены (входят в состав половых гормонов) - эстрон (фолликулин), эквилин, эквиленин, эстрадиол, эстриол - вещества стероидного ряда, родственные холестерину. По своей химической структуре они имеют известное сходство с канцерогенными углеводородами. Длительное систематическое введение эстрогенных веществ подопытным крысам может вызвать опухоли различных видов и локализаций (опухоли молочных желез, гипофиза, матки, семенников, костной, лимфоидной, фиброзной, соединительной ткани, гладкой мускулатуры). Бластомогенный эффект нарастает параллельно силе эстрогенной активности. Эндогенные эстрогенные вещества могут вызывать злокачественную трансформацию клетки путем коканцерогенного действия, прямого или опосредованного действия. О возможности прямого действия эстрогенных веществ свидетельствует то, что аппликация эстрогенных веществ на слизистую оболочку влагалища или на соски вызывает гиперпластическую реакцию. Таким образом, эстрогены могут оказывать прямое действие на чувствительные к ним ткани (см. схему).

Опосредованный путь заключается в том, что в процессе обмена в организме они могут превращаться в определенные активные метаболиты, которые способны проявлять свою канцерогенность. Действие эндогенных канцерогенов (как прямое, так и опосредованное) на ткани осуществляется следующим образом:

• 1) они образуют связи с протоплазматическими рецепторами белковой природы на поверхности клетки и тем увеличивают ее проницаемость;
• 2) активируют рецепторы клеток, способные их присоединять.

Холестерин и его метаболиты . В экстрактах из тканей больных раком была обнаружена фракция, богатая холестерином, которая на месте введения животным вызывала саркому. В дальнейшем была доказана слабая бластомогенная активность холестерина. У ряда метаболитов холестерина также была выявлена канцерогенная активность. Самым активным оказался Д-2,4-холестадиен, который вызывал в наибольшем числе случаев аденомы легких, лейкозы, гепатомы и рак кожи у мышей.

Холестадиены возникают в организме из холестерина в результате ферментативных реакций. Бластомогенный эффект проявляют и их пара-оксипроизводные.

В дальнейшем из тканей человека, животных, а также из яичного желтка был выделен материал, стимулирующий синтез белка и названный карцинолипином. В тканях больных, умерших от рака, содержание карцинолипина было в 2-3 раза больше, чем в тканях больных, умерших от других заболеваний. Введение карцинолипина под кожу или с пищей подопытным мышам и крысам вызывало у них развитие злокачественных опухолей.

Карцинолипин по своему химическому составу представляет холестерин (+) - 14-метилгексадеканоат.

Бластомогенным действием обладают производные желчных кислот: дезоксихолевой, апохолевой. Дальнейшие многочисленные исследования подтвердили этиологическую роль эндогенных стеринов в происхождении рака.

Производные триптофана . Канцерогенные производные триптофана - это орто-аминофенолы. Они являются промежуточными звеньями превращения триптофана в никотиновую кислоту. Изучение канцерогенной активности метаболитов триптофана показало, что из 8 испытанных производных 4 явно бластомогенны (3-оксикинуренин, 8-мет-окси-4-окси-хинолин-2 карбоновая кислота, 3-оксиантраниловая кислота, 2-амино-З-оксиацетофенон). Сходство опухолей мочевого пузыря у человека, возникающих при контакте с экзогенными канцерогенами, и так называемых спонтанных новообразований мочевого пузыря привело к предположению о существовании эндогенных бластомогенных веществ, аналогичных орто-аминофенолам. Последние представляют собой производные β-нафтиламина, который может быть причиной возникновения рака мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочных предприятий, соприкасающихся с этим веществом.

Роль ионизирующей радиации и других лучей в возникновении опухолей

Внешнее облучение . Издавна известная «чахотка» горнорабочих Шнееберга в Саксонии оказалась профессиональным раком легких, вызванным радиоактивными веществами. Вскоре после открытия рентгеновых лучей стала известна их бластомогенность. При воздействии рентгеновыми лучами в дозе 660 р у крыс возникает саркома, в дозе 100 р у мышей - рак кожи.

При профессиональном облучении (у лиц, работающих с радиоактивными веществами и рентгеновыми лучами) имеет значение как местное, так и общее воздействие ионизирующей радиации. При местном облучении человека для развития опухоли необходимо накопление больших доз энергии излучения порядка нескольких тысяч рад. Это приводит к повреждению тканей, репаративным, пролиферативным процессам. Классический пример лучевых поражений, предшествующих возникновению опухоли, представляет собой рентгеновский дерматит. При этом латентный период (время между началом облучения и появлением опухоли кожи) колеблется от 1 года до 30- 40 лет.

У жертв атомных бомбардировок в Японии отмечено повышение заболеваемости опухолями и лейкозами. Среди опухолей, возникающих под влиянием рентгеновского облучения, большое место занимают рак кожи и саркомы костей.

Внутреннее облучение . Введение в организм радиоактивных изотопов в зависимости от путей их введения и депонирования вызывает опухоли различных органов. Введение per os индуцирует опухоли желудочно-кишечного тракта, под кожу - саркомы и рак кожи, в трахею - опухоли легких и т. д. Различают гепатотропные, остеотропные, лимфотропные и другие изотопы (Sr 90 - вызывают опухоли костей, Се 144 - печени).

Усиление канцерогенного эффекта наблюдалось в опытах с нанесением химических канцерогенных веществ на предварительно облученную кожу. Значительное усиление эффекта доказано при параллельном многократном нанесении на кожу канцерогенного вещества и многократном облучении.

Сочетание действия ионизирующей радиации и химического канцерогенного вещества усиливает канцерогенный эффект при опухолях кожи, подкожной клетчатки, молочных желез. В механизмах этого процесса имеет значение усиление всасывания канцерогенного вещества кожей, изменение процессов взаимодействия канцерогенного вещества с клетками, состояние организма (эндокринная регуляция, нарушения обмена и др. - см. ниже.)

Ультрафиолетовые и солнечные лучи при длительном воздействии также могут вызывать развитие злокачественных опухолей у мышей и крыс. В настоящее время вопросы лучевого бластомогенеза интенсивно изучаются в эксперименте и клинике,

Экспериментальное воспроизведение опухолей

Экспериментальная онкология пользуется различными способами воспроизведения опухолей: пересадкой (трансплантация) опухолей, индукцией их под влиянием различных факторов - физических, химических, биологических и эксплантацией.

Пересадка - трансплантация - опухолей . Основоположник экспериментальной онкологии М. А. Новинский впервые в 1876 г. в Петербурге успешно перевил опухоль взрослых собак щенкам.

В настоящее время применяются различные методы трансплантации; ауто изо-, гомо-, гетеротрансплантация .

Аутотрансплантация - перевивка опухоли в другое место тела тому животному, у которого она возникла, является по существу моделью метастазирования. Например, подкожное введение асцитической жидкости, извлеченной у мыши с асцитной формой карциномы Эр лиха этой же мыши, вызывает у нее развитие подкожной опухоли.

Изотрансплантация - перевивка опухоли другому животному одной и той же линии, например развитие асцитной формы карциномы Эрлиха у мыши после внутрибрюшинного введения ей асцитической жидкости, извлеченной у другой мыши той же линии. Метод используется для изучения вопросов цитогенетики и иммунологии опухолей.

Гомотрансплантация - перевивка опухоли от одного животного другому того же вида - применяется для проведения различных исследований - биохимических, морфологических, иммунологических, для испытания новых лекарственных препаратов. В настоящее время, перенося опухоль с одного животного на другое, получено множество так называемых опухолевых штаммов, которые обозначаются по имени авторов, впервые их получивших, или условным названием, как-то: мышиная карцинома Эрлиха, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Броун-Пирс, куриная саркома Роуса и др.

Гетеротрансплантация опухолевых тканей - перевивка опухоли от одного вида животного другому виду - удается легче, чем гетеротрансплантация нормальных тканей. Для успешной перевивки подобного рода необходимо снижение защитных сил организма реципиента рентгеновским облучением или введением кортизона. Опухоли (рак, саркома) человека были успешно перевиты крысам и хомякам после воздействия на них рентгеновыми лучами и введения кортизона.

Эксплантация опухолей . Метод широко используется в экспериментальной онкологии и представляет собой культивирование тканей опухолей вне организма. Этим методом можно изучать малигнизацию тканей под влиянием химических факторов и экстрактов из опухолевой ткани, а также спонтанную малигнизацию без всяких внешних воздействий, лишь в результате длительного культивирования тканей вне организма. Определенное значение имеет такое культивирование тканей опухолей для изучения их этиологии, в частности при поисках в них вирусов.