Синдром белковой патологии. Проявляется прежде всего резким увеличением СОЭ (60 - 80 мм/час). Содержание общего белка крови увеличено, имеется гиперглобулинемия. При обычном электрофорезе сыворотки крови выявляется присутствие патологического белка PIg - парапротеина, дающего пик между фракциями α 2 и γ 3 , так называемый М-градиент (миеломный). Он обусловлен избыточной продукцией одного из иммуноглобулинов. При электрофорезе мочи М - градиент и белок Бенс-Джонса (легкие цепи). М-градиент и белок Бенс-Джонса м моче являются патогномоничными признаками миеломной болезни. Клиническими проявлениями белковой патологии является миеломная нефро-патия (парапротеинемический нефроз) - проявляется длительной протеинурией и посте-пенно развивающейся почечной недостаточностью. Причинами развития миеломной почки считают реабсорбцию белка Бенс-Джонса, выпадение в канальцах парапротеина и возникновение внутрипочечного микрогидронефроза. Другим симптомом белковой пато-логии является амилоидоз (параамилоидоз). Отложение амилоида происходит не только в строме почек, но и в сердце, языке, кишечнике, коже, сухожилиях. Для распознавания этого осложнения необходима биопсия слизистых оболочек или кожи с окрашиванием на амилоид. Гиперпротеинемия и парапротеинемия являются причиной изменения свойств тромбоцитов, плазменных и сосудистых компонентов свертывания, повышают вязкость крови, что клинически выражается геморрагическим синдромом и синдромом повышения вязкости. Они характеризуются кровоточивостью из слизистых оболочек, геморра-гической ретинопатией, нарушением периферического кровотока вплоть до акрогангрен.
Синдром недостаточности антител. Выражается склонностью больных к инфекци-онным осложнениям, особенно со стороны дыхательных и мочевыводящих путей.
Гиперкальциемия встречается в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. У больных возникает мышечная ригидность, гиперрефлексия, сонливость, потеря ориен-тации, сопорозное состояние. Повышения уровня кальция связано с миеломным остеоли-зом, усиливающимся при длительном неподвижном положении в постели.
Течение болезни медленное, постепенно прогрессирующее. Длительность жизни от установления диагноза обычно составляет 2-7 лет. Смерть чаще всего наступает от уремии, анемии, инфекционных осложнений, возможна трансформация в саркому.
ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО: а) лабораторная диагностика включает: анализ крови клинический и биохимический (белок общий и фракции, мочевина, креатинин, лак-татдегидрогеназа и В 2 - микроглбулин, кальций); цитологическое исследование костного мозга; анализ мочи общий, по Зимницкому и суточная потеря белка с мочой; б) ин-струментальная диагностика: стернальная пункция, рентгенограмма плоских костей, УЗИ брюшной полости.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ. Современная терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболические гормоны, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита. Используются цитостатики (сарколизин, циклофосфан, алке-ран) в сочетании с глюкокортикостероидами, лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы, плазмаферез, ортопедическая коррекция и антибактериальные средства. Применяется неробол и большие дозы γ-глобулина. При оссалгиях назначаются аналь-гетики внутрь, внутримышечно или внутривенно, нестероидные противовоспалительные препараты, в некоторых случаях наркотики. Бонефос (капсула 400мг), ампула (5мл) – ингибирует резорбцию кости, снижает активность остеокластов, подавляет простаглан-дины, интерлейкин I, фактор опухолевого роста и ОАФ. Чаще всего лечение начинают с курсового применения умеренных доз алкерана или циклофосфана с преднизолоном. Схема лечения МР : алкеран (мелфалан)-10 мг в день внутрь ежедневнои преднизолон 60 мг в день внутрь в течение 7-10 дней, затем снижают в течение курса и анаболические гормоны (неробол 10-15 мг в день внутрь или ретаболил 50 мг в/м 1 раза 10 дней). Схему назначают на 20-30 дней. Циклофосфан в дозе 400 мг внутривенно через день № 10-15 и преднизолон 40-60 мг ежедневно. Эффективность алкерана и циклофосфана примерно одинакова; при почечной недостаточности лучше назначать циклофосфан, при поражении печени более безопасен алкеран. Схемы лечения повторяют регулярно через 1-2 месяца, чтобы предотвратить признаки прогрессии болезни. При неэффективности этих схем проводят курсы прерывистой полихимиотерапии (ПХТ), включающим винкристин, белустин, доксарубицин, алкеран и преднизолон (ПХТ по программе «М-2»).
Локальная лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы показана при синдроме сдавления, сильных болях, угрозе патологических переломов. Облучение обычно сочетается с химиотерапией. Средние суммарные дозы на очаг - 3000-4000 рад, разовые дозы 150-200 рад.
Плазмаферез - абсолютно показан при синдроме повышенной вязкости (геморрагии, сосудистые стазы, кома). Повторные процедуры плазмафереза (по 500-1000 мл крови с последующим возвратом эритроцитов 1 раз в 2-3 дня до 3-4 процедур) весьма эффективно при гиперкальциемии и азотемии.
Лечение почечной недостаточности проводится по общим правилам (диета, обильная гидратация, борьба с гиперкальциемией, ощелачивание, противоазотемические препараты - леспенефрил, гемодез и др.) вплоть до гемодиализа. Профилактически всем больным с протеинурией назначается обильное питье. Бессолевая диета не рекомендуется.
Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной цитостатической и кор-тикостероидной терапии через 3-4 недели, обильное питье, капельное вливание жидкости, плазмаферез, а при сочетании с азотемией - гемодиализ. Важнейшим средством преду-преждения гиперкальциемии являются режим максимальной физической активности и лечебная физкультура.
Парапротеины в сыворотке крови в норме отсутствуют.
Иммуноглобулинопатии, или гаммапатии, объединяют большую группу патологических состояний, характеризующихся поликлональной или моноклональной гипергаммаглобулинемией. Иммуноглобулины состоят из двух тяжёлых (H) цепей (молекулярная масса 50 000) и двух лёгких (L) цепей (молекулярная масса 25 000). Цепи соединены дисульфидными мостиками и состоят из структур, которые называются доменами (Н - из 4, L - из 2 доменов). При действии протеолитических ферментов Ig разделяются на фрагменты: Fc-фрагмент и Fаb-фрагмент. Тяжёлые цепи Ig человека представлены пятью структурными вариантами, которые обозначают буквами греческого алфавита: γ, α, μ, δ, ε. Им соответствуют 5 классов Ig - G, A, M, D, E. Лёгкие цепи представлены двумя структурно различными вариантами: κ (каппа) и λ (лямбда), которым соответствуют два типа Ig каждого класса. В каждой молекуле Ig обе тяжёлые и обе лёгкие цепи идентичны. У всех людей в норме присутствуют Ig всех классов и обоих типов, но их относительное содержание неодинаково. Соотношение молекул κ и λ в пределах разных классов Ig также неодинаково. Выявление нарушения соотношений Ig или их фрагментов играет важнейшую роль в диагностике моноклональных иммуноглобулинопатий.
Моноклональная иммуноглобулинопатия (парапротеинемия) - синдром, выражающийся в накоплении в сыворотке крови и/или моче больных однородных по всем физико-химическим и биологическим параметрам Ig или их фрагментов. Моноклональные Ig (парапротеины, М-протеины) - продукт секреции одного клона В-лимфоцитов (плазматических клеток), поэтому представляют собой пул структурно гомогенных молекул, имеющих тяжёлые цепи одного класса (субкласса), лёгкие цепи одного типа и вариабельные области одинакового строения. Моноклональные иммуноглобулинопатии принято разделять на доброкачественные и злокачественные. При доброкачественных формах моноклональных гаммапатий пролиферация плазматических клеток контролируется (возможно, иммунной системой) таким образом, что клинические симптомы отсутствуют. При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, которая и обусловливает клиническую картину заболевания.
Классификация моноклональных иммуноглобулинопатий
|
Характер патологии |
Концентрация патологического Ig в сыворотке крови, г/л |
|
| В-клеточные злокачественные |
Множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрёма | Более 25 |
|
Плазмоцитома (солитарная - костная и экстрамедуллярная), лимфома, хронический лимфолейкоз, болезнь тяжёлых цепей | Значительно ниже 25 | |
| В-клеточные доброкачественные | Моноклональные гаммапатии неясного генеза | Ниже 25 |
| Первичные (синдромы Вискотта-Олдрича, Ди-Джорджи, Незелефа, тяжёлого комбинированного иммунодефицита) | Ниже 25 | |
| Вторичные (возрастные, вызванные применением иммунодепресантов, сопутствующие онкологическим заболеваниям нелимфоидной природы (например раку толстой кишки, молочной железы, предстательной железы и др.) | Ниже 2,5 | |
| Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т и В-звеньев иммунной системы | Перестройка иммунной системы после пересадки красного костного мозга | Ниже 25 |
| Антигенная стимуляция в раннем онтогенезе (внутриутробная инфекция) | Ниже 25 | |
| Гомогенный иммунный ответ | Бактериальные инфекции | Ниже 25 |
| Аутоиммунные заболевания, такие как криоглобулинемия, СКВ, ревматоидный артрит и др. | Ниже 25 |
Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови позволяет выявлять моноклональные (патологические) IgA, IgM, IgG, цепи Н и L, парапротеины. При обычном электрофорезе нормальные Ig, разнородные по свойствам, располагаются в зоне γ, образуя плато или широкую полосу. Моноклональные Ig вследствие своей однородности мигрируют преимущественно в зону γ, изредка в зону β и даже в область α, где образуют высокий пик или чётко отграниченную полосу (М-градиент).
Множественная миелома (болезнь Рустицкого-Калера) - самый частый парапротеинемический гемобластоз; его выявляют не реже, чем хронические миело- и лимфолейкозы, лимфогранулематоз и острые лейкозы. Класс и тип секретируемых миеломой патологических Ig определяет иммунохимический вариант заболевания. Частота классов и типов патологических Ig при миеломе в целом коррелирует с соотношением классов и типов нормальных Ig у здоровых людей.
Наряду с повышением содержания патологических Ig в сыворотке больных множественной миеломой определяют нормальные Ig в сниженной концентрации. Содержание общего белка резко повышено - до 100 г/л. Активность процесса при G-миеломе оценивают по количеству плазмоцитов в стернальном пунктате, концентрации креатинина и кальция в сыворотке крови (их повышение кальция свидетельствует о прогрессировании заболевания). Концентрация М-протеина (в моче он называется белком Бенс-Джонса) служит критерием для оценки прогрессирования заболевания при А-миеломе. Концентрация парапротеинов в сыворотке и моче варьирует в течении болезни под воздействием терапии.
Для постановки диагноза множественной миеломы необходимо наличие следующих критериев.
Большие критерии
- Плазмоцитома по результатам биопсии.
- Плазмоцитоз в красном костном мозге (более 30% клеток).
- Пики моноклональных (патологических) Ig при электрофорезе сывороточного белка: более 35 г/л для пика IgG или более 20 г/л для пика IgA. Экскреция κ и λ-цепей в количестве 1 г/сут и более, выявленная с помощью электрофореза мочи у больного без амилоидоза.
Малые критерии
- Плазмоцитоз в красном костном мозге 10-30% клеток.
- Пик PIg в сыворотке крови в количестве меньшем, чем указано выше.
- Литические поражения костей.
- Концентрация нормального IgM ниже 0,5 г/л, IgA ниже 1 г/л или IgG ниже 0,6 г/л.
Для постановки диагноза множественной миеломы необходим как минимум 1 большой и 1 малый критерий или 3 малых с обязательным наличием критериев, приведённых в пунктах 1 и 2.
Для определения стадии миеломы используют стандартизирующую систему Дьюри-Сальмона, которая отражает объём опухолевого поражения.
Все группы миелом делятся на подклассы в зависимости от состояния функции почек: А - концентрация креатинина в сыворотке крови ниже 2 мг% (176,8 мкмоль/л), В - более 2 мг%. При миеломной болезни высокая концентрация β 2 -микроглобулина в сыворотке крови (более 6000 нг/мл) предполагает неблагоприятный прогноз, так же как и высокая активность ЛДГ (выше 300 МЕ/л, постановка реакции при 30 °C), анемия, почечная недостаточность, гиперкальциемия, гипоальбуминемия и большой объём опухоли.
Болезни лёгких цепей (миелома Бенс-Джонса) составляют приблизительно 20% случаев миелом. При миеломе Бенс-Джонса образуются исключительно свободные лёгкие цепи, которые выявляют в моче (белок Бенс-Джонса), при отсутствии сывороточного патологического Ig (М-градиента).
Стадии множественной миеломы
| Стадия | Критерии |
Масса опухоли (количество клеток), х10 12 /м 2 |
|
Малая миелома при наличии следующих критериев: концентрация гемоглобина в крови выше 100 г/л; концентрация общего кальция в сыворотке крови в норме ( отсутствие изменений в костях при радиографии или солитарная плазмацитома кости; низкая концентрация парапротеинов в сыворотке крови (IgG ниже 50 г/л, IgA ниже 30 г/л); L-цепей (белок Бенс-Джонса) в моче менее 4 г/24 ч | ||
| Промежуточная миелома (критерии находятся между I и III стадиями) | ||
|
Большая миелома при наличии одного и более из следующих критериев: концентрация гемоглобина в крови ниже 85 г/л; концентрация общего кальция в сыворотке крови выше 12 мг% (3 ммоль/л); обширное поражение скелета или крупные переломы; высокая концентрация парапротеинов в сыворотке крови (IgG более 70 г/л, IgA более 50 г/л); L-цепей (белок Бенс-Джонса) в моче более 12 г/24 ч. |
К редким иммунохимическим вариантам миеломной болезни относятся несекретирующая миелома, при которой парапротеины можно обнаружить только в цитоплазме миеломных клеток, а также диклоновые миеломы и М-миелома.
Макроглобулинемия Вальденстрёма - хронический сублейкемический лейкоз В-клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток, синтезирующими РIgМ (макроглобулин). Опухоль обладает низкой степенью злокачественности. В красном костном мозге обнаруживают пролиферацию мелких базофильных лимфоцитов (плазмацитоидных лимфоцитов), повышено количество тучных клеток. На электрофореграмме белков сыворотки крови выявляют М-градиент в зоне β- или γ-глобулинов, реже парапротеин не мигрирует в электрическом поле, оставаясь на месте. Иммунохимически он представляет РIgМ с одним типом лёгких цепей. Концентрация РIgМ в сыворотке крови при макроглобулинемии Вальденстрёма колеблется от 30 до 79 г/л. У 55-80% больных обнаруживают белок Бенс-Джонса в моче. Концентрация нормальных Ig в крови снижается. Почечная недостаточность развивается нечасто.
Лимфомы. Наиболее часто регистрируют IgM-секретирующие лимфомы, второе место занимают парапротеинемические лимфомы, секретирующие IgG, лимфомы с IgA-парапротеинемией выявляют крайне редко. Снижение концентрации нормальных Ig (обычно в небольшой степени) при лимфомах регистрируют у большинства больных.
Болезни тяжёлых цепей - В-клеточные лимфатические опухоли, сопровождающиеся продукцией моноклональных фрагментов тяжёлых цепей Ig. Болезни тяжёлых цепей наблюдают очень редко. Существует 4 разновидности болезни тяжёлых цепей: α, γ, μ, δ. Болезнь тяжёлых цепей γ обычно возникает у мужчин моложе 40 лет, характеризуется увеличением печени, селезёнки, лимфатических узлов, отёком мягкого неба и языка, эритемой, лихорадкой. Деструкция костей, как правило, не развивается. Концентрация патологического глобулина в сыворотке крови невысока, СОЭ нормальная. В костном мозге обнаруживают лимфоидные клетки и плазматические клетки разной степени зрелости. Заболевание протекает быстро и заканчивается смертью в течение нескольких месяцев. Болезнь тяжёлых цепей выявляют в основном у пожилых людей, она чаще проявляется гепатоспленомегалией. Субстрат опухоли - лимфоидные элементы разной степени зрелости. Описаны единичные случаи болезни тяжёлых цепей δ, она протекает как миеломная болезнь. Болезнь тяжёлых цепей α - наиболее частая форма, развивающаяся главным образом у детей и лиц до 30 лет, 85% случаев зарегистрировано в Средиземноморье. Иммуноэлектрофорез сыворотки крови и мочи - единственный метод диагностики заболевания, так как классический М-градиент на электрофореграмме белков сыворотки крови часто отсутствует.
Ассоциированная парапротеинемия сопровождает ряд заболеваний, в патогенезе которых играют роль иммунные механизмы: аутоиммунные заболевания, опухоли, хронические инфекции. К таким заболеваниям относятся AL-амилоидоз и криоглобулинемии.
Накануне исследования расходный материал (контейнер с переходником и пробирку) необходимо предварительно получить в любом лабораторном отделении.
Обращаем Ваше внимание, что в
лабораторное отделение доставляется биоматериал только в пробирке для мочи с оливковой крышкой (согласно инструкции по взятию).
Белок Бенс-Джонса - онкомаркер, который используется для диагностики множественной миеломы (опухоли плазматических клеток). Белок Бенс-Джонса состоит из свободных легких цепей иммуноглобулинов. У здоровых людей небольшое количество свободных легких цепей продуцируется постоянно, наряду с полными молекулами иммуноглобулинов. В связи с небольшой молекулярной массой и нейтральным зарядом они фильтруются в первичную мочу через базальную мембрану клубочка, затем реабсорбируются и подвергаются метаболизму в проксимальных канальцах, не попадая в конечную мочу. При моноклональных гаммапатиях наблюдается продукция аномальных иммуноглобулинов злокачественным клоном плазматических клеток. Это приводит к избытку свободных легких цепей в первичной моче и появлению белка Бенс-Джонса в конечной моче.
Синтез моноклональных иммуноглобулинов сопровождается образованием вариабельного количества легких цепей. Около 20% случаев миеломы характеризуются продуцированием исключительно моноклональных легких цепей (болезнь легких цепей).
Определение белка Бенс-Джонса в моче отражает повреждение почек - атрофия канальцев, выраженный склероз интерстиции почки. Повреждение усиливается предрасполагающими факторами (дегидратация, гиперкальциемия, применение рентгеноконтрастных средств, некоторых лекарственных препаратов), что может вести к почечной недостаточности.
Состав:- Процент содержания альбумина в моче
- Скрининг парапротеина в моче (белка Бенс-Джонса) с поливалентной антисывороткой
- М-градиент в моче (белок Бенс-Джонса), концентрация
- Определение содержания общего белка в моче
МИЕЛОМА, МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА, МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ, СЕКРЕТИРУЮЩАЯ ЛИМФОМА, ПЛАЗМАЦИТОМА, БОЛЕЗНЬ РУСТИЦКОГО и т.д. - все это синонимы одного заболевания, которое обусловлено неконтролируемым ростом плазматических клеток, продуцируемым костным мозгом. Плазматические клетки, в свою очередь, являются конечной стадией дифференциации В-лимфоцитов - основного звена клеточно-гуморального иммунитета, основная функция которых - продукция иммунных белков - иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, участвующих в гуморальном иммунитете. Поэтому в норме костный мозг всегда содержит некоторое количество плазматических клеток. Однако, в случае их неконтролируемого роста увеличение количества плазматических клеток приводит к их сосредоточению в виде плазмацитомы в костном мозге, особенно в позвоночном столбе, тазовых костях, ребрах, плоских костях черепа, головках тазобедренных суставов, в результате чего нормальная костная ткань и костный мозг разрушаются. Очаги деструкции видны при рентгеновском исследовании, но, к сожалению, разрешающая способность рентгена позволяет выявить разрежение костной ткани, если порядка 30% ее уже разрушено. Миеломные клетки продуцируют иммуноглобулин одного вида (моноклональный), который при специфическом электрофоретическом исследовании сыворотки крови и мочи проявляется пиком, называемым М-градиентом, где М - означает моноклональный или миеломный. Отсюда происходит название болезни - миелома. Моноклональные белки (протеины), продуцируемые миеломными клетками, имеют измененную структуру, не выполняют функций иммунитета и называются «парапротеинами». Иногда они теряют какую-то свою часть и могут продуцироваться только моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса), или моноклональные тяжелые цепи.
(ДИАГНОСТИКУ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ СМ. ВНИЗУ СТРАНИЦЫ)
количество 1
Диагностика заболевания
Накануне исследования расходный материал (контейнер с переходником и пробирку) необходимо предварительно получить в любом лабораторном отделении.
Обращаем Ваше внимание, что в
лабораторное отделение доставляется биоматериал только в пробирке для мочи с оливковой крышкой (согласно инструкции по взятию).
Белок Бенс-Джонса - онкомаркер, который используется для диагностики множественной миеломы (опухоли плазматических клеток). Белок Бенс-Джонса состоит из свободных легких цепей иммуноглобулинов. У здоровых людей небольшое количество свободных легких цепей продуцируется постоянно, наряду с полными молекулами иммуноглобулинов. В связи с небольшой молекулярной массой и нейтральным зарядом они фильтруются в первичную мочу через базальную мембрану клубочка, затем реабсорбируются и подвергаются метаболизму в проксимальных канальцах, не попадая в конечную мочу. При моноклональных гаммапатиях наблюдается продукция аномальных иммуноглобулинов злокачественным клоном плазматических клеток. Это приводит к избытку свободных легких цепей в первичной моче и появлению белка Бенс-Джонса в конечной моче.
Синтез моноклональных иммуноглобулинов сопровождается образованием вариабельного количества легких цепей. Около 20% случаев миеломы характеризуются продуцированием исключительно моноклональных легких цепей (болезнь легких цепей).
Определение белка Бенс-Джонса в моче отражает повреждение почек - атрофия канальцев, выраженный склероз интерстиции почки. Повреждение усиливается предрасполагающими факторами (дегидратация, гиперкальциемия, применение рентгеноконтрастных средств, некоторых лекарственных препаратов), что может вести к почечной недостаточности.
Состав:- Процент содержания альбумина в моче
- Скрининг парапротеина в моче (белка Бенс-Джонса) с поливалентной антисывороткой
- М-градиент в моче (белок Бенс-Джонса), концентрация
- Определение содержания общего белка в моче