Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бороться с этим воспалением. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса

Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.

ГКС были синтезированы в конце 40-х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Практически сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по-ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид-индуцированного сахарного диабета, синдрома Иценко-Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, "терапией отчаяния". Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Таким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер.

И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы.

В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.

Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.

Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним - они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности -рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).

Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида

Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях.

Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной - 30-40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются . Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК-рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта.

В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов).

Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели "старых" препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП.

Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью.

При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных.

Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта "первого прохождения" через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10-50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эффективности легочной доставки. 50-90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью.

Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая "доза-эф-фект" достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следовательно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.

Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида - это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться несколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.

Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в настоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции . Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше.

Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность - это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП.

Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных.

Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Определение категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин.

В инструкциях к будесониду (формы для ингаляционного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B.

При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции.

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;

хороший профиль безопасности, отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах;

быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта;

длительность действия до 24 часов;

не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;

допускается применение у беременных - не вызывает увеличения числа аномалий плода;

хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.

Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких.

Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры.

Само слово "небулайзер" (от латинского "nebula" - туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, "превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей". Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками.

Абсолютными показаниями для небулайзерной терапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются единственным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима.

Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением:

лица с растройствами интелекта

лица со сниженной реакций

больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ

часть пожилых больных

Место Пульмикорт суспензии для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы

Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортикостероидной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2-х лет.

Су Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небулайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2-3 лет в несколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная особенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата "задерживается" в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых.

фективность и безопасность суспензии Пульмикорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эффективность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии.

Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений.

Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов.

Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес.

Купирование обострений бронхиальной астмы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов.

Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии.

В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала лечения.

Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1.

При сравнении эффективности суспензии Пульмикорта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам.

Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой.

Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция.

Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов.

Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эффективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эффективность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких.

Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата.

Та Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать "стрессовую" системную кортикостероидную активность.

ким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эффективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается также уменьшением частоты побочных эффектов от системных кортикостероидов и восстановлением функции коры надпочечников.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58-67. 2.
2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75-83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;- №3. - С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33
5. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - P. 1427-1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - P. 27S.
9. Code of Federal Regulations - Title 21 - Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 157-161.
11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Эти средства профилактического действия, предназначенные для лечения основы болезни - хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях. Терапевтический эффект их регулярного применения развивается спустя 2 недели или даже месяц и больше. Это диктует необходимость их длительного приема при персистирующих формах астмы, что и должно быть объяснено пациентам. К средствам базисной терапии БА относят негормональные (стабилизаторы мембран тучных клеток и антилейкотриеновые) и гормональные (ГКС) препараты. Последние, в свою очередь, подразделяют на ингаляционные (ИГКС) и системные ГКС (для перорального и парентерального введения).

Стабилизаторы мембран тучных клеток представлены кромогликатом натрия и недокромилом натрия. Механизм действия препаратов связан с блокадой дегрануляции тучных клеток. Из тучных клеток происходит высвобождение определенных биологически активных веществ, которые участвуют в воспалительной реакции бронхов. Стабилизаторы мембран тучных клеток ингибируют высвобождение данных биологически активных веществ. При длительном, локальном применении на уровне бронхиального дерева данные препараты оказывают специфическое противовоспалительное действие, что приводит к уменьшению гиперреактивности бронхов и клинических проявлений БА. Важным преимуществом кромонов является безопасность при их длительном применении, а недостатком - не всегда достаточная противовоспалительная эффективность в сравнении с ингаляционными глюкокортикостероидами. Также кромоны неэффективны при лечении обострений бронхиальной астмы. Данные препараты применяются при легком эпизодическом течении бронхиальной астмы, перед физической нагрузкой или предстоящем воздействием аллергена. Одной из загадок применения этих препаратов является отсутствие достаточной предсказуемости в результатах. При наличии очевидных показаний к применению, препарат может оказаться неэффективным, а в других случаях оказывает существенное действие, несмотря на менее убедительные предпосылки к использованию. В связи с этим целесообразно проведение 4-6-недельного курса лечения с оценкой эффективности через 2-3 недели. В случае недостаточной эффективности возможна либо взаимозамена этих препаратов, либо подключение ИГКС.

Антигистаминный препарат кетотифен также является стабилизатором мембран тучных клеток. Кетотифен обладает двояким механизмом действия: является Н1-гистаминоблокатором и блокатором дегрануляции тучных клеток. С последним связано его применение для профилактики приступов БА, особенно аллергической природы. Показанием для преимущественного применения является сочетание БА с внелегочными признаками аллергии. Терапевтический эффект препарата развивается медленно, в течение 1-2 мес., и является сравнительно слабым. В связи с этим кетотифен применяется обычно в составе комплексной терапии БА, т.к. позволяет снизить потребность в бронхолитиках и, в ряде случаев, дозировку базисных препаратов. Основным побочным действием, ограничивающим его применение, является седативный эффект (сонливость, легкое головокружение, замедление психических реакций), который обычно исчезает или уменьшается через 5-6 дней начала лечения. Седативный эффект может оказаться полезным у пациентов с нервно-психическим компонентом БА.

Антилейкотриеновые препараты представлены зафирлукастом и монтерлукастом, сходными по клинической эффективности. Показанием для их преимущественного применения является аспириновая БА. Эффективны также при астме физического усилия. Являются важным дополнением к доступной в настоящее время базисной антиастматической терапии. По механизму действия являются конкурентными, высокоселективными и высокоактивными антагонистами пептидных медиаторов воспаления - лейкотриенов. Применяются для профилактики приступов и в качестве поддерживающей терапии при БА а также как препараты первой линии при неэффективности бета -2-агонистов. Преимуществом препаратов этой группы является их пероральный прием (для пациентов, испытывающих трудности с применением ингаляторов), хорошая переносимость, редкие побочные эффекты, в т.ч. отсутствие седативного эффекта. Монотерапия антилейкотриеновыми препаратами возможна только при БА легкого течения. При более тяжелом течении - только в составе комплексной противовоспалительной терапии. При этом в ряде случаев возможно постепенное снижение дозировок ингаляционных и/или системных ГКС.

Глюкокортикостероиды как основные медикаментозные средства для лечения БА. ИГКС.

Как известно, в основе течения бронхиальной аст мы (БА) лежит хроническое воспаление, и основным методом лечения этого заболевания является применение противовоспалительных средств. На сегодняшний день глюкокортикостероиды признаны основными медикаментозными средствами для лечения БА.

Системные ГКС остаются и сегодня препаратами выбора в лечении обострения БА , но в конце 60х годов прошлого столетия началась новая эра в лечении БА и связана она с появлением и внедрением в клиническую практику ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).

ИГКС в лечении пациентов с БА в настоящее время рассматриваются в качестве препаратов первой линии . Основное преимущество ИГКС состоит в непосредственной доставке активного вещества в дыхательные пути и создании там более высоких концентраций препарата, при одновременном устранении или сведении к минимуму системных побочных эффектов. Первыми ИГКС для лечения БА были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако в связи с высоким системным и низким противовоспалительным действием их использование было малоэффективным . В начале 1970-х гг. были синтезированы липофильные глюкокортикостероиды, обладающие высокой местной противовоспалительной активностью и слабым системным действием. Таким образом, в настоящее время ИГКС стали самыми эффективными препаратами для базисной терапии БА у больных любого возраста (уровень доказательности А).

ИГКС способны уменьшать выраженность симптомов БА , подавлять активность аллергического воспаления , снижать бронхиальную гиперреактивность к аллергенам и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам и др.), , улучшать бронхиальную проходимость , улучшать качество жизни больных, уменьшать число пропусков школы и работы . Показано, что применение ИГКС пациентами с БА приводит к значительному снижению числа обострений и госпитализаций, уменьшает летальность от БА, а также предупреждает развитие необратимых изменений в дыхательных путях (уровень доказательности А) . ИГКС также успешно используются для лечения ХОБЛ и аллергического ринита как наиболее мощные препараты с противовоспалительной активностью .

В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС характеризуются высоким сродством к рецепторам, более низкими терапевтическими дозами и минимальным числом побочных эффектов.

Превосходство ИГКС в лечении БА над другими группами противовоспалительных средств не вызывает сомнения и на сегодняшний день, по данным большинства отечественных и зарубежных специалистов, ИГКС являются наиболее эффективными препаратами для лечения больных с БА . Но даже в хорошо изученных областях медицины бытуют недостаточно обоснованные, а иногда и ложные представления. По сей день продолжаются дискуссии относительно того, как рано необходимо начинать терапию ИГКС, в каких дозах, каким ИГКС и посредством какого доставочного устройства, как длительно проводить терапию, и самое, главное, как быть уверенным, что назначенная терапия ИГКС не приносит вреда организму, т.е. не проявляется системное действие и другие побочные эффекты кортикостероидов. Именно на борьбу с такими тенденциями, бытующими в мнении как врачей, так и пациентов, снижающими эффективность лечения и профилактики БА, направлена медицина, основанная на доказательствах (evidence–based medicine).

В клинической практике в настоящее время используют следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), триамцинолона ацетонид (ТАА), флунизолид (ФЛУ) и мометазона фуроат (МФ). Эффективность терапии ИГКС непосредственно зависит от: активного вещества, дозы, формы и способа доставки, комплаенса. сроков начала лечения, продолжительности терапии, тяжести течения (обострения) БА, а также ХОБЛ .

Какой ИГКС эффективней?

В эквивалентных дозах все ИГКС одинаково эффективны (уровень доказательности А) . Фармакокинетику препаратов, а следовательно, терапевтичическую эффективность определяют физико-химические свойства молекул ГКС. Поскольку молекулярная структура ИГКС отличается, они имеют различную фармакокинетику и фармакодинамику. Для сравнения клинической эффективности и возможных побочных эффектов ИГКС предложено использовать терапевтический индекс соотношение положительных (желательных) клинических и побочных (нежелательных) эффектов, иными словами, эффкктивность ИГКС оценивают по их системному действию и местной противовоспалительной активности. При высоком терапевтическом индексе имеет место лучшее соотношение эффект/риск. Многие фармакокинетические показатели являются важными для определения терапевтического индекса. Так, противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами препаратов: липофильностью, что позволяет им быстрее и лучше захватываться из дыхательных путей и дольше задерживаться в тканях органов дыхания; сродством к ГКСрецепторам; высоким первичным эффектом инактивации в печени; длительностью связи с клетками мишени .

Одним из наиболее важных показателей является липофильность, которая коррелирует с аффинностью препарата к стероидным рецепторам и периодом его полувыведения. Чем выше липофильность, тем эффективнее препарат, поскольку при этом он легко проникает через клеточные мембраны и увеличивается его накопление в легочной ткани. Это увеличивает продолжительность его действия в целом и местного противовоспалительного эффекта путем формирования резервуара препарата.

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее по этому показателю следуют БДП и БУД. . ФП и МФ являются высоколипофильными соединениями, как следствие, имеют больший объем распределения, по сравнению с препаратами, отличающимися меньшей липофильностью БУД, ТАА. БУД приблизительно в 6-8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП. Вместе с тем ряд исследований показали, что менее липофильный БУД задерживается в легочной ткани дольше, чем ФП и БДП. Это объясняется липофильностью конъюгатов будесонида с жирными кислотами, которая в десятки раз превышает липофильность интактного БУД, чем и обеспечивается длительность его пребывания в тканях дыхательных путей . Внутриклеточная эстерификация БУД жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего свободного БУД. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного БУД и постепенное выделение свободного БУД из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность БУД, несмотря на его меньшее, по сравнению с ФП и БДП, сродство к ГКСрецептору .

Наибольшее сродство к ГКС-рецепторам имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у активного метаболита БДП -17-БМП, и в 2 раза выше, чем у БУД). Индекс сродства к рецепторам БУД - 235, БДП - 53, ФП - 1800. Но, несмотря на то, что индекс сродства БДП наиболее низкий, он высокоэффективен за счет превращения при попадании в организм в монопропионат, обладающий индексом сродства 1400. То есть наиболее активными по сродству к ГКС-рецепторам являются ФП и БДП .

Как известно, эффективность препарата оценивается его биодоступностью. Биодоступность ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из желудочно-кишечного тракта, и биодоступности дозы, абсорбированной из легких .

Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую системную биодоступность за счет всасывания со стороны слизистых полости рта и ЖКТ. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от БУД, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции . Для ИГКС с нулевой биодоступностью (ФП) эффективность лечения определяют только вид устройства доставки препарата и техника проведения ингаляции и эти параметры не влияют на терапевтический индекс .

Что касается метаболизма ИГКС, то БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита - 17БМП и двух неактивных - беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона. ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита - 17β-карбоксильной кислоты. Будесонид быстро и полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и 16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологиче ской активностью .

Сравнение применяемых ИГКС затруднено вследствие различий их фармакокинетики и фармакодинамики. ФП по всем исследуемым показателям фармакокинетики и фармакодинамики превосходит другие ИГКС. Результаты последних исследований свидетельствуют, что ФП по меньшей мере в 2 раза более эффективен, чем БДП и БУД в одинаковых дозах.

Недавно опубликованы результаты проведенного метаанализа 14 сравнительных клинических исследований: ФП с БДП (7 исследований) или БУД (7 исследований). Во всех 14 исследованиях ФП назначался в половинной (или меньшей) дозе по сравнению с БДП или БУД. При сравнении эффективности БДП (400/1600 мкг/сут) с ФП (200/800 мкг/сут) авторы не обнаружили достоверных отличий в динамике утренней максимальной объемной скорости выдоха (PEFR) ни в одном из 7 проанализированных исследований. Клиническая эффективность, а также уровень кортизола в сыворотке крови в утреннее время достоверно не отличались. При сравнении эффективности БУД (400/1600 мкг/сут) с ФП (200/800 мкг/сут) показано, что ФП статистически достоверно более существенно увеличивает PEFR, чем БУД. При использовании низких доз препаратов нет отличий между этими препаратами в плане снижения уровня кортизола в сыворотке крови в утреннее время, однако при использовании более высоких доз препаратов установлено, что ФП в меньшей степени воздействует на этот показатель. Таким образом, результаты метаанализа свидетельствуют о том, что эффективность БДП и ФП в половинной дозе эквивалентны по влиянию на показатели PEFR и клинической эффективности. ФП в половинной дозе более эффективен, чем БУД в отношении влияния на PEFR. Эти данные подтверждают фармакокинетические характеристики, относительную аффиность трех исследуемых препаратов к стероидным рецепторам.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, УД и БДП в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности, ФП обеспечивает такое же дейст вие, как удвоенная доза БДП или БУД в дозированном аэрозоле.

Cравнительную клиническую эффективность различных ИГКС в настоящее время активно изучают.

В ы бор дозы ИГКС. Расчетная рекомендуемая или оптимальная? Что эффективней? Значительный интерес для врачей представляет выбор суточной дозы ИГКС и продолжительность терапии при проведения базисной терапии БА с целью контроля над симптомами астмы. Лучший уровень контроля за течением БА быстрее достигается при использовании более высоких доз ИГКС (уровень доказательности А, таблица 1) .

Первоначальная дневная доза ИГКС обычно должна составлять 400-1000 мкг (в пересчете на беклометазон), при более тяжелом течении БА можно рекомендовать более высокие дозы ИГКС или начать лечение системными ГКС (С) . Стандартные дозы ИГКС (эквивалентные 800 мкг беклометазона) при неэффективности могут быть увеличены до 2000 мкг в пересчете на беклометазон (А) .

Данные о дозозависимых эффектах, например, ФП неоднозначны. Так, некоторые авторы отмечают дозозависимое возрастание фармакодинамических эффектов этого препарата , тогда как другие исследователи указывают, что применение низких (100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) ФП эффективны практически в равной степени .

Таблица 1. Р асчетные эквивалентные дозы ИГКС (мкг) А.Г. Чучалин, 2002 в модификации

	Низкая	Средняя	Высокая	Низкая	Средняя	Высокая
БДП(Беклозон Эко Легкое дыхание, Беклат, Беклофорт)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
БУД(Будесонид, Будекорт)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
ФЛУ *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
ФП (Фликсотид, Флохал)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
ТА *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* активные вещества, препараты которых в Украине не зарегистрированы

Однако, с повышением дозы ИГКС увеличивается выраженность их системных нежелательных эффектов, тогда как в низких и средних дозах эти препа раты редко вызывают клинически значимые неже лательные лекарственные реакции и характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А) .

Доказана высокая эффективность ИГКС при назначении 2 раза в день; при применении ИГКС 4 раза в день в той же суточной дозе эффективность лечения возрастает незначительно (А) .

Pedersen S. и соавт. показали, что низкие дозы ИГКС снижают частоту обострений и потребность в бета2-адреномиметиках, улучшают показатели ФВД, но для лучшего контроля воспалительного процесса в дыхательных путях и максимального снижения бронхиальной гиперреактивности требуются высокие дозы этих препаратов .

ИГКС до недавнего времени не применяли для лечения обострений БА, т.к. считали их менее эффективными при обострении, чем системные ГКС. Ряд исследований свидетельствует о высокой эффективности приема системных ГКС при обострениях БА (уровень доказательности А) . Однако, с 90-х годов прошлого столетия, когда появились новые активные ИГКС (БУД и ФП), их начали применять для лечения обострений БА. В ряде клинических исследований доказано, что эффективность ИГКС БУД и ФП в высоких дозах коротким курсом (2 – 3 недели) не отличается от эффективности дексаметазона при лечении легкого и тяжелого обострения БА. Применениие ИГКС при обострении БА позволяет достичь нормализации клинического состояния больных и показателей функции дыхания, не вызывая при этом побочные системные эффекты .

В большинстве исследований было установлено умеренная эффективность ИГКС в лечении обострений БА, которая колебалась в пределах 50 – 70 % при применении удвоенной дозы (от дозы базисной терапии) ФП, и повышение эффективности лечения при дополнительном применении пролонгированного бета 2 – агониста сальметерола на 10– 15 % . В соответствии с рекомендациями международных консенсусов по лечению бронхиальной астмы альтернативой повышению дозы препарата при невозможности обеспечить оптимальный контроль БА с использованием ИГКС в низких и средних дозах является назначение b-агонистов пролонгированного действия .

Усилениие эффекта ИГКС при их сочетании с пролонгированными агонистами бета2адренорецепторов у больных ХОБЛ доказана в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting бета2-agonists), включавшем 1465 пациентов . На фоне комбинированной терапии (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 раза в день) частота обострений ХОБЛ снизилась на 25 % по сравнению с применением плацебо. Комбинированная терапия обеспечивала более выраженный эффект у больных с тяжелой формой ХОБЛ, у которых исходный ОФВ1 был менее 50 % от должно го.

Эффективность используемых при БА лекарственных средств во многом зависит от средств доставки, что влияет на депозицию препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция лекарственных средств при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60 % введенной дозы. Существует четкая зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), внедренные в клиническую практику в 1956 году, являются наиболее распространенными ингаляционными устройствами. При использовании ДАИ приблизительно 10-30 % препарата (в случае ингаляции без спейсера) попадает в легкие, а затем в системный кровоток. Большая часть препарата, которая составляет приблизительно 70 80 %, оседает в полости рта и гортани, и проглатывается. Ошибки при использовании ДАИ достигают 60 %, приводят к недостаточной доставке лекарственного вещества в дыхательные пути и, тем самым, снижают эффективность терапии ИГКС . Применение спейсера позволяет снизить распределение препарата в полости рта до 10 % и оптимизировать поступление активного вещества в дыхательные пути, т.к. не требует абсолютной координации действий пациентов.

Чем тяжелее у больного протекает БА, тем менее эффективна терапия с помощью обычных дозирующих аэрозолей, так как только 20-40 % пациентов могут воспроизвести правильную технику ингаляции при их использовании . В связи с этим в последнее время созданы новые ингаляторы, которые не требуют от пациента координации движений во время ингаляции. В этих доставочных устройствах подача препарата активизируется вдохом пациента, это так называемые BOI (Breathe Operated Inhaler) – ингалятор, активируемый вдохом. К ним относятся ингалятор Easi-Breath («изи-бриз» легкое дыхание). В настоящее время в Украине зарегистрирован Беклазон Эко Легкое Дыхание. Сухопорошковые ингаляторы (дипихалер (Флохал, Будекорт), дискус (Фликсотид (ФП), Серетид – ФП + сальметерол), небулайзеры – доставочные устройства, обеспечивающие оптимальность дозы ИГКС и уменьшающие нежелательные побочные эффекты терапии. БУД, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза БУД в дозированном аэрозоле .

Раннее начало противовоспалительной терапии ИГКС снижает риск развития необратимых изменений в дыхательных путях и облегчает течение астмы. Позднее начало лечения ИГКС в последующем приводит к более низким результатам функциональных тестов (уровень доказательности С) .

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показало, чем раньше начата базисная терапия при БА ИГКС, тем легче протекает заболевание. Результаты START были опубликованы в 2003 г. . Эффективность ранней терапии БУД была подтверждена ростом показателей функции внешнего дыхания.

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха, потребность в бронхолитиках и ГКС для системного применения, вплоть до полной их отмены. Более того, при длительном приеме препаратов снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных.

Н ежелательные эффекты ИГКС или безопасность лечения

Несмотря на то, что ИГКС оказывают местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей . К таким НЭ необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, кандидоз ротовой полости, образование катаракты .

Убедительно доказано, что долговременная терапия ИГКС не приводит к значимому изменению структуры костной ткани, не влияет на липидный обмен, состояние иммунной системы, не повышает риск развития субкапсулярной катаракты. Однако вопросы, касающиеся потенциального воздействия ИГКС на скорость линейного роста детей и состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), продолжают обсуждаться.

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность) и величины клиренса ГКС. Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям - наличие высо кой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 2).

Таблица 2 . Селективность ИГКС и системная активность ИГКС

ИГКС	Местная активность	Системная активность	Соотношение местной/системной активности
БУД	1,0	1,0	1,0
БДП	0,4	3,5	0,1
ФЛУ	0,7	12,8	0,05
ТАА	0,3	5,8	0,05

Безопасность ИГКС определяется главным обра зом его биодоступностью из ЖКТ и находится в обратно пропорциональной зависимости от нее. Пе роральная биодоступность различных ИГКС находится в пределах от менее 1 % и до 23 %. Приме нение спейсера и полоскание полости рта после ингаляции значительно снижают пероральную био доступность (уровень доказательности В). Оральная биодоступность почти нулевая у ФП и 6-13% у БУД, а ингаляционная биодоступность ИГКС ко леблется в пределах от 20 (ФП) до 39% (ФЛУ) .

Системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У БДП системная биодоступность составляет примерно 62%, что несколько превышает таковую у других ИГКС.

ИГКС имеют быстрый клиренс, его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. В системный кровоток ИГКС, после прохождения через печень, поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП - беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) - в виде неизмененного препарата. При первом прохождении через печень инактивируется примерно 99 % ФП и МФ, 90 % БУД, 80 90 % ТАА и 60 70 % БДП. Высокая активность метаболизма новых ИГКС (ФП и МФ основная фракция, обеспечивающая их системную активность, составляет не более 20 % от принятой дозы (как правило, не превышающей 750-1000мкг/сутки)) может объяснить их лучший профиль безопасности по сравнению с другими ИГКС, и вероятность развития клинически значимых нежелательных лекарственных явлений крайне низка, а если таковые и имеются, то обычно незначительно выражены и не требуют прекращения терапии .

Все перечисленные системные эффекты ИГКС являются следствием их способности, как агонистов ГКС-рецептора, влиять на гормональную регуляцию в ГГНС. Поэтому беспокойства врачей и пациентов, связанные с применением ИГКС, могут быть вполне оправданы. В то же время, некоторые исследования не продемонстрировали значительного влияния ИГКС на ГГНС .

Большой интерес вызывает МФ, новый ИГКС с очень высокой противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. В Украине он представлен лишь назальным спреем Назонекс.

Некоторые типичные для ГКС эффекты никогда не были отмечены при применении ИГКС, как, например, связанные с иммуносупрессивными свойствами этого класса препаратов или с развитием субкапсулярной катаракты.

Таблица 3. С равнительные исследования ИГКС, которые включали определение терапевтической эффе к т ивности и системной активности по исходному уровню сывороточного кортизола или тесту со стимуляцией аналогом АКТГ.

Количество пациентов	ИГКС/дневная доза мкг двух препаратов	Эффективность(утренняя ПСВ*)	Системная активность
672 взрослых	ФП/100, 200, 400, 800 иБДП/400	ФП 200 = БДП 400	ФП 400 = БДП 400
36 взрослых	БДП/1500 и БУД/1600	БДП = БУД	БДП = БУД – нет эффекта
398 детей	БДП/400 и ФП/200	ФП > БДП	ФП = БДП – нет эффекта
30 взрослых	БДП/400 и БУД/400	БДП = БУД	БДП = БУД – нет эффекта
28 взрослых	БДП/1500 и БУД/1600	БДП = БУД	БДП = БУД
154 взрослых	БДП/2000 и ФП/1000	ФП = БДП	БДП > ФП
585 взрослых	БДП/1000 и ФП/500	ФП = БДП	ФП = БДП – нет эффекта
274 взрослых	БДП/1500 и ФП/1500	ФП > БДП	БДП = ФП – нет эффекта
261 взрослых	БДП/400 и ФП/200	ФП = БДП	БДП > ФП
671 взрослых	БУД/1600 и ФП/1000,2000	ФП 1000 > БУД, ФП 2000 > БУД	ФП 1000 = БУД, ФП 2000 > БУД
134 взрослых	БДП/1600 и ФП/2000	ФП = БДП	ФП > БДП
518 взрослых	БУД/1600 и ФП/800	ФП > БУД	БУД > ФП
229 детей	БУД/400 и ФП/400	ФП > БУД	БУД > ФП
291 взрослых	ТАА/800 и ФП/500	ФП > ТАА	ФП =ТАА
440 взрослых	ФЛУ/1000 и ФП/500	ФП > ФЛУ	ФП = ФЛУ
227 взрослых	БУД/1200 и ФП/500	БУД = ФП	БУД > ФП

Примечание: * ПСВ пиковая скорость выдоха

Зависимость системного эффекта ИГКС от дозы препарата не очевидна, результаты исследований противоречивы (таблица 3) . Не смотря на возникающие вопросы, представленные клинические случаи заставляют задуматься о безо пасности долговременной терапии высокими дозами ИГКС. Вероятно, существуют пациенты, высокочувствительные к стероидной терапии. Назначение высоких доз ИГКС таким лицам может обуславливать повышенную частоту развития системных по бочных эффектов. Пока неизвестны факторы, обуславливающие высокую чувствительность пациента к ГКС. Можно лишь заметить, что число таких больных крайне невелико (4 описанных случая на 16 млн. пациентов/лет применения одного только ФП начиная с 1993 г.) .

Наибольшие беспокойства вызывает потенциальная способность ИГКС влиять на рост детей, поскольку данные препараты обычно применяются на протяжении длительного времени. На рост детей, больных БА, не получающих ГКС в любой форме, может оказывать влияние целый ряд факторов, както: сопутствующая атопия, тяжесть астмы, пол и другие. Детская астма, по всей вероятности, ассоциирована с некоторой задержкой роста, хотя и не приводит к снижению финального взрослого роста . Из-за многих факторов, влияющих на рост у детей, больных БА, исследования, посвященные влиянию ИГКС или системных ГКС на рост, имеют противоречивые результаты.

К их числу местных побочных эффектов ИГКС относят: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей, парадоксальный бронхоспазм .

При приеме низких доз ИГКС частота развития местных побочных эффектов невелика. Так, кандидоз полости рта встречается у 5 % пациентов, использующих низкие дозы ИГКС, и у до 34 % больных, применяющих высокие дозы этих препаратов. Дисфония отмечается у 5-50 % больных, применяющих ИГКС; ее развитие также ассоциируется с более высокими дозами препаратов. В некоторых случаях при использовании ИГКС возможно развитие рефлекторного кашля. В ответ на введение ИГКС, проведенное с помощью ДАИ, может развиваться парадоксальный бронхоспазм. В клинической практике прием бронходилатирующих препаратов часто маскирует бронхоконстрикцию такого рода .

Таким образом, ИГКС были и остаются краеугольным камнем терапии БА у детей и взрослых. Безопасность долговременного применения низких и средних доз ИГКС не вызывает сомнения. Длительное назначение высоких доз ИГКС может приводить к развитию системных эффектов, наиболее значимыми из которых являются замедление СЛР детей и угнетение функции надпочечников.

Последние международные рекомендации по лечению БА у взрослых и детей предполагают назначение комбинированной терапии ИГКС и бета-2-агонистами длительного действия во всех случаях, когда использование низких доз ИГКС не позволяет достичь эффекта. Целесообразность этого подхода подтверждается не только его более высокой эффективностью, но и лучшим профилем безопасности.

Назначение высоких доз ИГКС целесообразно только при неэффективности комбинированной терапии. Вероятно, в этом случае решение об использовании высоких доз ИГКС должно быть принято пульмонологом или аллергологом. После достижения клинического эффекта целесообразно титрование дозы ИГКС до наименьшей эффективной. В случае долговременной терапии БА высокими дозами ИГКС необходимо проведение мониторинга безопасности, который может включать измерение СЛР у детей и определение уровня кортизола в утренние часы.

Залогом успешной терапии являются взаимоотношения больного с врачом и отношение больного к лечению комплаенсе.

Следует помнить, что это общая установка. Не исключается индивидуальный подход к лечению больных БА, когда врач выбирает препарат, режим и дозу его назначения. Если врач, основываясь на рекомендациях соглашений по ведению БА, будет руководствоваться своими знаниями, существующей информацией и личным опытом, то успех лечения гарантирован.

Л ИТЕРАТУРА

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2005. NIH publication № 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Clinical experience with fluticasone propionate in asthma: a meta-analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone dipropionate at half the microgram dose or less. Respir. Med., 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2: ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Национальный институт сердца, легких и крови. NIH publication N 97-4051A. Май 1997 / Пер. под ред. А.Н. Цой. М., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation and interleukin 4 and interleukin 5 secretion by aeroallergenspecific T-helper type 2 cell lines. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effect of topically active glucocorticoids on IL4, IL5 and interferon gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to effecacy and safety. Respir Med 1997;91(suppl. A):22-28.

8. Johnson M. Pharmakodynamics and pharmacokinetiks of inhaled glucocorticoids. J Allergy Сlin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Chronic asthma treated with aerosol hydrocortisone. Lancet 1956:807.

10. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J.Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium // Drug Safety. – 2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

13. Смоленов И.В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. №3. – C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomized, double bling, placebo controlled study of Fluticasone propionate in patient with moderate to severe chronic obstructive pulmonary diseases: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Суточникова О.А., Чеpняев А.Л., Чучалин А.Г.Ингаляционные глюкокоpтикоcтеpоиды пpи лечении бpонxиальной аcтмы // Пульмонология. –1995. – Том 5. – С. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – Vol. 93. – P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetiks of receptor binding of inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортико-стероидов// Пульмонология. 1999. № 2. С. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.Reversible fatty acid conjugation of budesonide:novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an anti-asthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al.Pharmacological importance of the reversible fatty acid conjugation of budesonide stadied in a rat cell line in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998;19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy in asthma scientific and Practical Review. Oxford,1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2):A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. High dose fluticasone propionate, 1 mg daily, versus fluticasone propionate, 2 mg daily, or budesonide, 1.6 mg daily, in patients with chronic severe asthma // Eur. Respir. J. – 1995. – Vol.8(4). – P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. High-dose inhaled steroids in asthmatics: Moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) axis // Eur. Respir. J. –1994. – Vol. 7. – P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. A doseranging study of fluticasone propionate in adult patients with moderate asthma // Chest. – 1993. – Vol. 104. – P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al.Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in man // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 51. – P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic evolution of fluticasone propionate after inhaled administra tion // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – Vol. 53. – P. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arch. Dis. Child. –1992. – Vol. 67(6). – P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – P.1-34

33. Thompson P. I. Drug delivery to the small airways// Amer. J. Repir. Crit. Med. – 1998. – V. 157. – P.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. An updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis // Drugs. –1992. – v. 44. – № 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Combined salmeterol and Fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2003;361:449-56.

36. Assesment of airway inflammation in asthma / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184– 187.

37. Яшина Л.О., Гогунська І.В. Ефективність і безпечність інгаляційних кортикостероїдів в лікуванні загострень бронхіальної астми // Астма та алергія. – 2002. № 2. – С. 21 – 26.

38. Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacts in children who were treated in the emergency department: controlled comparative study with oral prednisolon / B.Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – P.605 – 609.

39. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Средства для доставки лекарств в дыхательные пути при бронхиальной астме // Российские медицинские вести. -2003. № 1. С. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoxical bronchospasm associated with the use of inhaled beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Comparison of two high dose corticosteroid aerosol treatments, beclomethasone dipropionate (1500 mcg/day) and budesonide (1600 mcg/day), for chronic asthma // Thorax. – 1986. – Vol. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al.Systemic effects of high dose inhaled steroids:comparison of beclomethasone dipropionate and budesonide in healthy subjects // Thorax. – 1993.– Vol. 48. – P. 967-973.

44. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids:lessons for the new millennium // Drug Safety. –2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate // Am. J.Respir. Crit. Care Med. – 1995. – Vol. 151. – P.1715-1719.

46. Goldstein D.E., Konig P. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamicpituitary-adrenal axis function in children with asthma // Pediatrics. – 1983. – Vol. 72. – P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoids and growth in asthmatic children // Pediatr. Allergy Immunol. – 1995. – Vol. 6. – P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H.Adrenocortical function in children on high-dose steroid aerosol therapy // Allergy. – 1987. – Vol.42. – P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honour J.W.Adrenal function in asthma // Arch. Dis. Child. –1990. – Vol. 65. – P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma // Arch. Dis. Child. – 1986. – Vol. 61(11). – P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R.Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – Vol. 85. – P. 652 – 657.

52. Prahl P. Adrenocortical suppression following treatment with beclomethasone dipropionate and budesonide // Clin. Exp. Allergy. – 1991. – Vol. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion during therapy with inhaled beclomethasone dipropionate in children with asthma // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. – P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al.Purpura and dermal thinning associated with high dose inhaled corticosteroids // BMJ. – 1990. Vol.300. – P. 1548-1551.

Содержание

Среди хронических заболеваний дыхательной системы часто диагностируется бронхиальная астма. Она значительно ухудшает качество жизни больного, а при отсутствии адекватного лечения может привести к осложнениям и даже летальному исходу. Особенность астмы в том, что ее нельзя вылечить полностью. Больной на протяжении всей жизни должен использовать определенные группы препаратов, которые назначает врач. Лекарства помогают приостановить болезнь и обеспечить человеку возможность вести свою обычную жизнь.

Лечение бронхиальной астмы

Современные препараты для лечения бронхиальной астмы имеют разные механизмы действия и непосредственные показания к применению. Поскольку заболевание полностью неизлечимо, пациенту приходится постоянно соблюдать правильный образ жизни и рекомендации врача. Только так удается снизить количество приступов астмы. Главное направление лечения болезни – прекращение контакта с аллергеном. Дополнительно лечение должно решать следующие задачи:

• снижение симптоматики астмы;
• предотвращение приступов при обострении заболевания;
• нормализация дыхательной функции;
• прием минимального количества лекарств без ущерба для здоровья пациента.

Правильный образ жизни предполагает отказ от курения и снижение массы тела. Для устранения аллергического фактора пациенту могут порекомендовать сменить место работы или климатическую зону, увлажнять воздух в спальном помещении и пр. Больной должен постоянно следить за своим самочувствием, делать дыхательную гимнастику. Лечащий врач объясняет пациенту правила пользования ингалятором.

Не обойтись при лечении бронхиальной астмы и без медикаментов. Врач выбирает лекарства в зависимости от тяжести течения болезни. Все используемые препараты делятся на 2 основные группы:

• Базисные. Сюда относятся антигистаминные средства, ингаляторы, бронхолитики, кортикостероиды, антилейкотриены. В редких случаях применяются кромоны и теофиллины.
• Средства для экстренной помощи. Эти лекарства нужны для купирования приступов астмы. Их эффект проявляется сразу после использования. За счет бронхорасширяющего действия такие препараты облегчают самочувствие больного. С этой целью применяют Сальбутамол, Атровент, Беродуал, Беротек. Бронхорасширяющие средства являются частью не только базисной, но и экстренной терапии.

Схема базисной терапии и определенные лекарства назначаются с учетом тяжести протекания бронхиальной астмы. Всего этих степеней выделяется четыре:

• Первая. Не требует базисной терапии. Эпизодические приступы купируются при помощи бронхорасширителей – Сальбутамола, Фенотерола. Дополнительно используют стабилизаторы мембранных клеток.
• Вторая. Эта степень тяжести бронхиальной астмы лечится посредством ингаляционных гормонов. Если они не приносят результата, то назначаются теофиллины и кромоны. Лечение обязательно включает один базисный препарат, который принимают постоянно. Им может выступать антилейкотриен или ингаляционный глюкокортикостероид.
• Третья. На этой стадии болезни применяют комбинацию гормональных и бронхорасширяющих лекарств. Используют уже 2 базисных медикамента и Β-адреномиметики для купирования приступов.
• Четвертая. Эта самая тяжелая стадия астмы, при которой назначают теофиллин в сочетании с глюкокортикостероидами и бронхорасширяющими средствами. Препараты используются в таблетированной и ингаляционной формах. Аптечка астматика составляет уже 3 базисных лекарства, например, антилейкотриен, ингаляционный глюкокортикостероид и бета-адреномиметики пролонгированного действия.

Обзор основных групп препаратов при бронхиальной астме

В целом, все лекарства при астме делятся на те, что используются регулярно, и применяемые для снятия острых приступов заболевания. К последним относятся:

• Симпатомиметики. Сюда относятся Сальбутамол, Тербуталин, Левалбутерол, Пирбутерол. Эти лекарства показаны для оказания неотложной помощи при удушье.
• Блокаторы М-холинорецепторов (холинолитики). Блокируют выработку особых ферментов, способствуют расслаблению бронхиальных мышц. Таким свойством обладают Теофиллин, Атровент, Аминофиллин.

Самым эффективным методом лечения астмы являются ингаляторы. Они снимают острые приступы за счет того, что лекарственное вещество мгновенно попадает в дыхательную систему. Примеры ингаляторов:

• Бекотид;
• Будесонид;
• Фликсотид;
• Флукатизон;
• Бенакорт;
• Ингакорт;
• Флунисолид.

Базисные препараты при бронхиальной астме представлены более широким спектром лекарственных групп. Все они необходимы для облегчения симптоматики заболевания. С этой целью применяют:

• бронхолитики;
• гормональные и негормональные средства;
• кромоны;
• антилейкотриены;
• антихолинергетики;
• бета-адреномиметики;
• отхаркивающие препараты (муколитики);
• стабилизаторы мембран тучных клеток;
• противоаллергические лекарства;
• антибактериальные препараты.

Бронхолитики при бронхиальной астме

Данная группа препаратов по их основному действию еще называется бронхорасширителями. Их используют как в ингаляционной, так и в таблетированной форме. Основной эффект всех бронхолитиков – расширение просвета бронхов, за счет чего снимается приступ удушья. Бронхорасширители делятся на 3 основные группы:

• бета-адреномиметики (Сальбутамол, Фенотерол) – стимулируют рецепторы медиаторов адреналина и норадреналина, вводятся ингаляционно;
• холинолитики (блокаторы М-холинорецепторов) – не дают медиатору ацетилхолина взаимодействовать с его рецепторами;
• ксантины (препараты теофиллина) – угнетают фосфодиэстеразу, уменьшая сократительную способность гладкой мускулатуры.

Бронхорасширяющие препараты при астме нельзя применять слишком часто, поскольку чувствительность дыхательной системы к ним уменьшается. В результате препарат может не подействовать, что повышает риск смерти от удушья. Примеры бронхорасширяющих лекарств:

• Сальбутамол. Суточная доза таблеток составляет 0,3–0,6 мг, разделенные на 3–4 приема. Этот препарат при бронхиальной астме используют в виде спрея: вводят по 0,1–0,2 мг взрослым и 0,1 мг – детям. Противопоказания: ишемическая болезнь сердца, тахикардия, миокардит, тиреотоксикоз, глаукома, эпилептические припадки, беременность, сахарный диабет. При соблюдении дозировки побочные эффекты не развиваются. Цена: аэрозоль – 100 рублей, таблетки – 120 р.
• Спирива (ипратропия бромида). Суточная доза – 5 мкг (2 ингаляции). Противопоказано лекарство в возрасте до 18 лет, во время первого триместра беременности. Из побочных эффектов возможны крапивница, сыпь, сухость во рту, дисфагия, дисфония, зуд, кашель, кашель, головокружение, бронхоспазм, раздражение глотки. Цена 30 капсул 18 мкг – 2500 р.
• Теофиллин. Начальная суточная дозировка – 400 мг. При хорошей переносимости ее увеличивают на 25 %. К противопоказаниям медикамента относят эпилепсию, тяжелые тахиаритмии, геморрагический инсульт, кровотечения ЖКТ, гастрит, кровоизлияние в сетчатку глаза, возраст менее 12 лет. Побочные действия многочисленны, поэтому их стоит уточнить в подробной инструкции к Теофиллину. Цена 50 таблеток 100 мг – 70 р.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Это противовоспалительные препараты для лечения астмы. Их действие – влияние на тучные клетки, специализированные клетки иммунной системы человека. Они принимают участие в развитии аллергической реакции, что и лежит в основе бронхиальной астмы. Стабилизаторы мембран тучных клеток препятствуют входу в них кальция. Это происходит за счет блокирования открытия кальциевых каналов. Такой эффект на организм производят следующие препараты:

• Недокромил. Применяется с 2-летнего возраста. Начальная дозировка – 2 ингаляции 2–4 раза в день. Для профилактики – та же доза, но дважды за сутки. Дополнительно допускается проводить 2 ингаляции перед контактом с аллергеном. Максимальная доза – 16 мг (8 ингаляций). Противопоказания: первый триместр беременности, возраст менее 2 лет. Из побочных реакций возможны кашель, тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе, бронхоспазм, неприятный вкус. Цена – 1300 р.
• Кромоглициевая кислота. Вдыхание содержимого капсулы (порошка для ингаляций) при помощи спинхалера – 1 капсула (20 мг) 4 раза в день: утром, на ночь, 2 раза днем через 3–6 часов. Раствор для ингаляций – 20 мг 4 раза за сутки. Возможные побочные действия: головокружение, головная боль, сухость во рту, кашель, охриплость. Противопоказания: лактация, беременность, возраст до 2 лет. Стоимость 20 мг – 398 р.

Глюкокортикостероиды

Данная группа препаратов при бронхиальной астме основана на гормональных веществах. Они оказывают сильное противовоспалительное действие, снимая аллергическую отечность слизистой бронхов. Глюкокортикостероиды представлены ингаляционными препаратами (Будесонид, Беклометазон, Флутиказон) и таблетками (Дексаметазон, Преднизолон). Хорошими отзывами пользуются такие средства:

• Беклометазон. Дозировка для взрослых – 100 мкг 3–4 раза за сутки, для детей – 50–100 мкг дважды на протяжении дня (для формы выпуска, где 1 доза содержит 50–100 мкг беклометазона). При интраназальном применении – в каждый носовой ход по 50 мкг 2–4 раза ежесуточно. Противопоказан Беклометазон в возрасте до 6 лет, при остром бронхоспазме, неастматическом бронхите. Среди негативных реакций могут отмечаться кашель, чихание, першение в горле, охриплость, аллергия. Стоимость флакона 200 мкг – 300–400 р.
• Преднизолон. Поскольку этот препарат гормональный, он имеет множество противопоказаний и побочных действий. Их стоит уточнить в подробной инструкции к Преднизолону перед началом лечения.

Антилейкотриеновые

Данные противоастматические препараты нового поколения обладают противовоспалительным и антигистаминным эффектами. В медицине лейкотриены – это биологически активные вещества, которые являются медиаторами аллергического воспаления. Они вызывают резкий спазм бронхов, следствием чего становятся кашель и приступы удушья. По этой причине антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме являются лекарствами первой линии выбора. Пациенту могут назначить:

• Зафирлукаст. Начальная доза для возраста от 12 лет – 40 мг, разделенные на 2 приема. Максимально за сутки можно принять 2 раза по 40 мг. Лекарство может вызвать повышение активности трансаминаз печени, крапивницу, сыпь, головную боль. Зафирлукаст противопоказан при беременности, лактации и повышенной чувствительности к составу медикамента. Стоимость лекарства – от 800 р.
• Монтелукаст (Сингуляр). Стандартно нужно принимать по 4–10 мг в сутки. Взрослым назначают перед отходом ко сну по 10 мг, детям – по 5 мг. Самые распространенные негативные реакции: головокружение, головные боли, несварение желудка, отечность слизистой носа. Абсолютно противопоказан Монтелукаст при аллергии на его состав и в возрасте до 2 лет. Пачка из 14 таблеток стоит 800–900 р.

Муколитики

Бронхиальная астма вызывает скопление в бронхах вязкой густой слизи, которая и мешает нормальному дыханию человека. Чтобы вывести мокроту, нужно сделать ее более жидкой. С этой целью применяют муколитики, т.е. отхаркивающие препараты. Они разжижают мокроту и принудительно ее выводят за счет стимуляции кашля. Популярные отхаркивающие лекарства:

• Ацетилцистеин. Принимается 2–3 раза за сутки по 200 мг. При аэрозольном применении распыляют 20 мл раствора 10% при помощи ультразвуковых приборов. Ингаляции делают ежедневно 2–4 раза по 15–20 минут. Ацетилцистеин запрещен к применению при язве желудка и 12-перстной кишки, кровохарканье, легочном кровотечении, беременности. Стоимость 20 пакетиков лекарства составляет 170–200 р.
• Амброксол. Рекомендуется к приему в дозировке 30 мг (1 таблетка) дважды на протяжении суток. Детям 6–12 лет дают по 1,2–1,6 мг/кг/сут., разделенные на 3 приема. Если используется сироп, то доза в возрасте 5–12 лет составляет 5 мл дважды в сутки, 2–5 лет – 2,5 мл 3 раза каждый день, до 2 лет – 2,5 мл 2 раза/сут.

Антигистаминные препараты

Бронхиальную астму провоцирует разложение тучных клеток – мастоцитов. Они выбрасывают огромное количество гистамина, которые и вызывает симптомы данного заболевания. Антигистаминные препараты при бронхиальной астме блокируют этот процесс. Примеры таких медикаментов:

• Кларитин. Активный компонент – лоратадин. Ежедневно нужно принимать по 10 мг Кларитина. Запрещен прием этого препарата при бронхиальной астме у кормящих женщин и детей до 2 лет. Из негативных реакций могут проявляться головные боли, сухость во рту, расстройства ЖКТ, сонливость, аллергия на коже, утомляемость. Упаковка из 10 таблеток по 10 мг стоит 200–250 р. В качестве аналогов Кларитина можно привести препарат Семпрекс и Кетотифен.
• Телфаст. Ежедневно нужно принимать 1 раз по 120 мг этого лекарства. Противопоказан Телфаст при аллергии на его состав, беременности, кормлении грудью, детям до 12 лет. Часто после приема таблетки возникают головные боли, диарея, нервозность, сонливость, бессонница, тошнота. Цена 10 таблеток Телфаст – 500 р. Аналогом данного препарата является Сепракор.

Антибиотики

Лекарства из группы антибиотиков назначают только при присоединении бактериальной инфекции. У большинства пациентов ее вызывают бактерии пневмококки. Использовать можно не все антибиотики: так, пенициллины, тетрациклины и сульфаниламиды могут вызвать аллергию и не дать должного эффекта. По этой причине чаще врач назначает макролиды, цефалоспорины и фторхинолоны. Список побочных реакций лучше уточнять в подробной инструкции к данным лекарствам, поскольку они многочисленны. Примеры антибиотиков, используемых при астме:

• Сумамед. Лекарство из группы макролидов. Назначается для применения 1 раз в сутки по 500 мг. Лечение длится 3 суток. Дозу Сумамеда для детей рассчитывают из условия 10 мг/кг. В возрасте от полугода до 3 лет препарат используют в форме сиропа в той же дозировке. Сумамед запрещен при нарушениях функции почек и печени, одновременном приеме с эрготамином или дигидроэрготамином. Цена 3 таблеток по 500 мг – 480-550 р.

Первый топический ингаляционный глюкокортикостероид удалось создать лишь через 30 лет после открытия самих глюкокортикостероидов. Этим препаратом стал хорошо известный беклометазона дипропионат. В 1971 году он был успешно применен для лечения аллергического ринита, а в 1972 году - для лечения бронхиальной астмы. В дальнейшем были созданы и другие ингаляционные гормоны. В настоящее время топические глюкокортикостероиды благодаря своему выраженному противовоспалительному противоаллергическому эффекту и малой системной активности стали препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы - основном лечении, направленном на достижение контроля над заболеванием.

Отличаются от системных не только способом введения, но и целым рядом свойств: липофильностью, малым процентом всасывания в кровь, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Высокая эффективность позволяет применять их в очень малых дозах, измеряемых микрограммами, причем всасывается в кровь и обладает системным эффектом лишь малая часть ингаляционной дозы. При этом препарат быстро инактивируется, что еще больше снижает возможность системных осложнений. Благодаря этим свойствам частота и выраженность побочных эффектов даже при длительном лечении топическими глюкокортикостероидами многократно ниже, чем при лечении системными гормонами.

Тем не менее многие пациенты и даже некоторые врачи переносят на ингаляционные гормоны те опасения, которые вызывала у них терапия системными гормонами, а также путают понятия "длительная поддерживающая терапия для контроля заболевания" и "привыкание к лекарственным препаратам". Иногда это ведет к необоснованному отказу от необходимого лечения или к позднему началу адекватной терапии, что может привести к неконтролируемому течению бронхиальной астмы и развитию жизнеугрожающих осложнений, а для их лечения потребуется применение системных гормонов, побочные эффекты которых как раз и внушают обоснованные опасения. Кроме того, исследования показали, что чем раньше начато лечение бронхиальной астмы, тем оно эффективнее, тем меньший объем терапии потребуется для достижения контроля над заболеванием.

Длительное бесконтрольное течение астмы приводит также к развитию склеротических процессов в бронхиальном дереве, что может вызвать присоединение малообратимой бронхиальной обструкции. Чтобы избежать этого, также необходима ранняя терапия ингаляционными гормонами, которые не только снижают активность воспаления в бронхиальном дереве, но и подавляют пролиферацию и активность фибробластов, препятствуя развитию склеротических процессов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы при длительном их применении, нормализуют функцию легких, уменьшают колебания пиковой скорости выдоха, предотвращают снижение чувствительности к бета-2-агонистам, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений и госпитализаций, препятствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. Благодаря этому они рассматриваются как препараты первой линии в терапии персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести начиная с легкой.

© Надежда Княжеская