Страница 4 из 9

Механизмы действия гормонов на клетки-мишени

В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране.

Для получения клеточного ответа на гормональный сигнал в случае гидрофильных молекул действует внутриклеточный механизм передачи сигнала. Это происходит с участием веществ, которых называют вторыми посредниками. Молекулы гормонов очень разнообразны по форме, а "вторые посредники" - нет.

Надежность передачи сигнала обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.

Что такое посредники, которые участвуют во внутриклеточной передаче гуморальных сигналов?

Это циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, кальций-связывающий белок - кальмодулин, ионы кальция, ферменты, участвующие в синтезе циклических нуклеотидов, а также протеинкиназы - ферменты фосфорилирования белков. Все эти вещества участвуют в регуляции активности отдельных ферментных систем в клетках-мишенях.

Разберем более подробно механизмы действия гормонов и внутриклеточных посредников.

Существует два главных способа передачи сигнала в клетки-мишени от сигнальных молекул с мембранным механизмом действия:

аденилатциклазная (или гуанилатциклазная) системы;

фосфоинозитидный механизм.

Прежде чем выяснить роль циклазной системы в механизме действия гормонов, рассмотрим определение этой системы. Система циклазная – это система, состоящая из содержащихся в клетке аденозинциклофосфата, аденилатциклазы и фосфодиэстеразы, регулирующая проницаемость клеточных мембран, участвует в регуляции многих обменных процессов живой клетки, опосредует действие некоторых гормонов. То есть роль циклазной системы заключается в том, что они являются вторыми посредниками в механизме действия гормонов.

Система «аденилатциклаза - цАМФ». Мембраны фермент аденилатциклаза может находиться в двух формах - активированной и неактивированной. Активация аденилатциклазы происходит под влиянием гормон-рецепторного комплекса, образование которого приводит к связыванию гуанилового нуклеотида (ГТФ) с особым регуляторным стимулирующим белком (GS-белок), после чего GS-белок вызывает присоединение магния к аденилатциклазе и ее активацию. Так действуют активизирующие аденилатциклазу гормоны глюкагон, тиреотропин, паратирин, вазопрессин, гонадотропин и др. Некоторые гормоны, напротив, подавляют аденилатциклазу (соматостатин, ангиотензин-П и др.).

Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию протеинкиназ в цитоплазме клетки, обеспечивающих фосфорилирование многочисленных внутриклеточных белков. Это изменяет проницаемость мембран, т.е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги. Внутриклеточные эффекты цАМФ проявляются также во влиянии на процессы пролиферации, дифференцировки, на доступность мембранных рецепторных белков молекулам гормонов.

Система «гуанилатциклаза - цГМФ». Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и оксидантные системы мембран. Так реализуют свои эффекты натрийуретический гормон предсердий - атриопептид, тканевой гормон сосудистой стенки. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращений гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ.

Кроме аденилатциклазной или гуанилатциклазной систем существует также механизм передачи информации внутри клетки-мишени с участием ионов кальция и инозитолтрифосфата.

Инозитолтрифосфат - это вещество, которое является производным сложного липида - инозитфосфатида. Оно образуется в результате действия специального фермента - фосфолипазы "С", который активируется в результате конформационных изменений внутриклеточного домена мембранного белка-рецептора.

Этот фермент гидролизует фосфоэфирную связь в молекуле фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата и в результате образуются диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

Известно, что образование диацилглицерина и инозитолтрифосфата приводит к увеличению концентрации ионизированного кальция внутри клетки. Это приводит к активации многих кальций-зависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое в приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона.

В работе фосфоинозитидного механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок - кальмодулин. Это низкомолекулярный белок (17 кДа), на 30 % состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са+2. Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са+2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс "Са+2-кальмодулин" становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты - аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу и различные протеинкиназы.

В разных клетках при воздействии комплекса "Са+2-кальмодулин" на изоферменты одного и того же фермента (например, на аденилатциклазу разного типа) в одних случаях наблюдается активация, а в других - ингибирование реакции образования цАМФ. Такие различные эффекты происходят потому, что аллостерические центры изоферментов могут включать в себя различные радикалы аминокислот и их реакция на действие комплекса Са+2-кальмодулин будет отличаться.

Таким образом, в роли "вторых посредников" для передачи сигналов от гормонов в клетках-мишенях могут быть:

циклические нуклеотиды (ц-АМФ и ц-ГМФ);

комплекс "Са-кальмодулин";

диацилглицерин;

инозитолтрифосфат.

Механизмы передачи информации от гормонов внутри клеток-мишеней с помощью перечисленных посредников имеют общие черты:

одним из этапов передачи сигнала является фосфорилирование белков;

прекращение активации происходит в результате специальных механизмов, инициируемых самими участниками процессов, - существуют механизмы отрицательной обратной связи.

Гормоны являются основными гуморальными регуляторами физиологических функций организма, и в настоящее время хорошо известны их свойства, процессы биосинтеза и механизмы действия. Гормоны являются высокоспецифичными веществами по отношению к клеткам-мишеням и обладают очень высокой биологической активностью.

Строение

Являются производными холестерола – стероиды.

Строение женских половых гормонов

Синтез

Женские гормоны: эстрогены синтезируются в фолликулах яичников, прогестерон – в желтом теле. Частично гормоны могут образовываться в адипоцитах в результате ароматизации андрогенов.

Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : синтез эстрогенов – лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, синтез прогестерона – лютеинизирующий гормон.

Уменьшают : половые гормоны по механизму обратной отрицательной связи.

1. В начале цикла несколько фолликулов начинают увеличиваться в размерах в ответ на ФСГ-стимуляцию. Затем один из фолликулов начинает расти быстрее.
2. Под влиянием ЛГ гранулезные клетки этого фолликула синтезируют эстрогены, которые подавляют секрецию ФСГ и способствуют регрессии других фолликулов.
3. Постепенное накопление эстрогенов к середине цикла является стимулом для секреции ФСГ и ЛГ перед овуляцией.
4. Резкое повышение концентрации ЛГ также может быть обусловлено постепенным накоплением прогестерона (под влиянием того же ЛГ) и срабатыванием механизма обратной положительной связи.
5. После овуляции образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон.
6. Высокие концентрации стероидов подавляют секрецию гонадотропных гормонов, желтое тело в результате дегенерирует и синтез стероидов снижается. Это вновь активирует синтез ФСГ и цикл повторяется.
7. При возникновении беременности желтое тело стимулируется хорионическим гонадотропином, который начинает синтезироваться через две недели после овуляции. Концентрации эстрогенов и прогестерона в крови при беременности возрастают в десятки раз.

Гормональные изменения во время менструального цикла

Мишени и эффекты

Эстрогены

1. При половом созревании эстрогены активируют синтез белка и нуклеиновых кислот в органах половой сферы и обеспечивают формирование половых признаков: ускоренный рост и закрытие эпифизов длинных костей, определяют распределение жира на теле, пигментацию кожи, стимулируют развитие влагалища, маточных труб, матки, развитие стромы и протоков грудных желез, рост подмышечных и лобковых волос.

2. В организме взрослой женщины :

Биохимические эффекты	Другие эффекты
активирует в печени синтез транспортных белков для тироксина, железа, меди и т.п., стимулирует синтез факторов свертывания крови – II, VII, IX, X, плазминогена, фибриногена, подавляет синтез антитромбина III и адгезию тромбоцитов, увеличивает синтез ЛПВП, подавляет ЛПНП, повышает концентрацию ТАГ в крови и снижает содержание холестерола, снижает резорбцию кальция из костной ткани.	стимулирует рост железистого эпителия эндометрия, определяет структуру кожи и подкожной клетчатки, подавляет перистальтику кишечника, что повышает абсорбцию веществ.

Прогестерон

Прогестерон является основным гормоном второй половины цикла и его задача – обеспечить наступление и сохранение беременности.

Биохимические эффекты	Другие эффекты
повышает активность липопротеинлипазы на эндотелии капилляров, увеличивает концентрацию инсулина в крови, подавляет реабсорбцию натрия в почках, является ингибитором ферментов дыхательной цепи , что снижает катаболизм, ускоряет выведение азота из организма женщины.	расслабляет мышцы беременной матки, усиливает реакцию дыхательного центра на СО 2 , что снижает в крови парциальное давление СО 2 при беременности и в лютеиновую фазу цикла, обусловливает рост молочной железы при беременности, сразу после овуляции является хематтрактантом для сперматозоидов, движущихся по маточным трубам.

Патология

Гипофункция

Врожденная или приобретенная гипофункция половых желез неизбежно приводит к остеопорозу. Патогенез его не вполне понятен, хотя известно, что эстрогены замедляют резорбцию кости у женщин детородного возраста.

Гиперфункция

Женщины . Повышение прогестерона может проявляться маточными кровотечениями и нарушением менструального цикла. Повышение эстрогенов может проявляться маточными кровотечениями.

Мужчины . Высокие концентрации эстрогенов ведут к недоразвитию половых органов (гипогонадизму), к атрофии простаты и сперматогенного эпителия яичек, ожирению по женскому типу и росту грудных желез.

• < Назад

Гидрофильные гормоны не способны проникать через мембрану клетки и поэтому передача сигнала осуществляется при посредстве мембранных белков-рецепторов.

Существует три типа этих рецепторов.

Первый тип – это белки, имеющие одну трансмембранную полипептидную цепь.

С рецепторами этого типа соединяются такие гормоны как соматотропный гормон, пролактин, инсулин и ряд гормоноподобных веществ – ростовых факторов. При соединении гормона с рецептором этого типа происходит фосфорилирование цитоплазматической части этого рецептора, в результате чего осуществляется активация белков-посредников (мессенджеров), обладающих ферментативной активностью. Это свойство позволяет белку-мессенджеру проникнуть в ядро клетки и там активировать ядерные белки, участвующие в транскрипции соответствующих генов и мРНК. В конечном итоге, клетка начинает синтезировать специфические белки, которые и меняют ее метаболизм. Cхема, иллюстрирующая этот механизм, представлена на Рис. 10.

Рис. 10. Механизм действия гидрофильных гормонов на клетку-мишень,

имеющую рецепторы первого типа

Второй тип рецепторов, воспринимающих воздействие гидрофильных гормонов на клетки-мишени – это так называемые «рецепторы – ионные каналы». Рецепторы этого типа являются белками, имеющими четыре трансмембранных фрагмента. Соединение молекулы гормона с таким рецептором приводит к открытию трансмембранных ионных каналов, благодаря чему ионы электролитов по градиенту концентрации могут поступать в протоплазму клетки. С одной стороны это может приводить к деполяризации клеточной мембраны (так, например, происходит с постсинаптической мембраной клеток скелетной мышцы при передаче сигнала с нервного моторного волокна на мышцу), а с другой – ионы электролитов (например, Са ++) могут активировать серин-тирозиновые киназы, и за счет их ферментативного действия на внутриклеточные белки вызывать изменение клеточного метаболизма.

Схема, иллюстрирующая этот механизм, представлена на Рис. 11.

Рис. 11. Механизм действия гидрофильных гормонов на клетку-мишень,

имеющую рецепторы второго типа

Третий тип рецепторов, воспринимающих воздействие гидрофильных гормонов на клетки-мишени, определяется как «рецепторы, сопряженные с G-белками» (сокращенно – GPCR – “G-protein coupled receptors”).

С помощью G-рецепторов на исполнительный клеточный аппарат передаются сигналы, возбуждаемые нейропередатчиками и нейротрансмиттерами (адреналин, норадреналин, ацетилхолин, серотонин, гистамин и др.), гормонами и опиоидами (адренокортикотропин, соматостатин, вазопрессин, ангиотензин, гонадотропин, некоторые факторы роста и нейропептиды и др.). Кроме того, G-рецепторы обеспечивают передачу химических сигналов, воспринимаемых вкусовыми и обонятельными рецепторами.

G-рецепторы, равно как и большинство мембранных рецепторов, состоят из трех частей: внеклеточная часть, часть рецептора, погруженная в мембрану клетки и внутриклеточная часть, контактирующая с G-белком. При этом внутримембранная часть рецептора – это полипептидная цепочка, пересекающая мембрану семь раз.

Функцией G-белков является открытие ионных каналов (т.е. изменение концентрации ионов электролитов в протоплазме клеток-мишеней) и активация белков-посредников (внутриклеточных мессенджеров). В результате с одной стороны происходит активация соответствующих ферментных систем клетки (протеинкиназ, протеинфосфатаз, фосфолипаз), а с другой, фосфорилированные белки, обладающие мощной ферментативной активностью, приобретают возможность проникнуть в ядро клетки и там фосфорилировать и активировать белки, участвующие в транскрипции генов и мРНК. В конечном итоге, метаболизм клетки меняется как за счет ферментативных превращений внутриклеточных белков, так и благодаря биосинтезу новых белков. Схема, иллюстрирующая механизмы взаимодействия молекулы гормона с G-рецептором клетки-мишени, приведена на Рис. 12.

Стероидные гормоны (рис. 6.3) обладают двумя путями действия на клетки: 1) классическим геномным или медленным и 2) быстрым негеномным. Геномный механизм действия
Геномный механизм действия на клетки-мишени начинается трансмембранным переносом молекул стероидных гормонов в клетку (благодаря их растворимости в липидном бислое клеточной мембраны), с последующим связыванием гормона с цитоплазменным белком-рецептором.

Эта связь с рецепторным белком необходима для поступления стероидного гормона в ядро, где происходит его взаимодействие с ядерным рецептором. Последующее взаимодействие комплекса гормон-ядерный рецептор с хромати- новым акцептором, специфическим кислым белком и ДНК влечет за собой: активацию транскрипции специфических мРНК, синтез транспортных и рибосомных РНК, процессинг первичных РНК-транскриптов и транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцию мРНК при достаточном уровне транспортных РНК с синтезом белков и ферментов в рибосомах. Все эти явления требуют длительного (часы, сутки) присутствия гормон-рецеп- торного комплекса в ядре. Негеномный механизм действия
Эффекты стероидных гормонов проявляются не только спустя несколько часов, что требуется для ядерного влияния, часть из них проявляется очень быстро, в течение нескольких минут. Это такие эффекты, как повышение проницаемости мембран, усиление транспорта глюкозы и аминокислот, освобождение лизосомальных ферментов, сдвиги энергетики митохондрий. К числу быстрых негеномных эффектов стероидных гормонов относятся, например, увеличение в течение 5 мин после введения человеку альдосте- рона общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления, изменение транспорта натрия через мембрану эритроцитов (вообще лишенных ядра) под влиянием альдостерона в опытах in vitro, быстрый вход Са2+ в клетки эндометрия под влиянием эстрогенов и др. Механизм негеномного действия стероидных гормонов заключается в связывании на плазматической мембране клетки со специфическими рецепторами и активации каскадных реакций систем вторичных посредников, например фосфолипазы С, инозитол-3-фосфата, ионизированного Са2+, протеинки- назы С. Под влиянием стероидных гормонов в клетке может увеличиваться содержание цАМФ и цГМФ. Негеномный эффект стероидных гормонов

Рис. 6.3. Схема путей действия стероидных гормонов.
1 - классический геномный путь действия (гормон проникает через клеточную мембрану и цитоплазму в ядро, где после взаимодействия с ядерным рецептором воздействует на гены-ми- шени, активируя их). 2а и 26 - негеномные пути действия через мембранные рецепторы: 2а - пути, связанные с мембранным ферментом и образованием вторичного посредника, ведущего к активации протеинкиназ. Последние через фосфорилирование в ядре белка-коактиватора (БКА) активируют гены-мишени; 26 - пути, связанные с ионными каналами клеточной мембраны, в результате чего гормон-рецепторный комплекс активирует ионные каналы, меняя возбудимость клетки. 3 - альтернативный негеномный путь действия (молекула гормона, проникая через мембрану в цитоплазму, взаимодействует с цитозольным рецептором, что приводит к активации цитозольных киназ.

может быть реализован и после их связывания с цитоплазматическими рецепторами. Часть негеномных эффектов стероидных гормонов осуществляется благодаря их взаимодействию с рецепторами, связанными с воротным механизмом ионных каналов мембран нервных клеток, являясь тем самым модуляторами, например, глицин-, серотонин- или гамма-аминобу- тиратергических нейронов. Наконец, растворяясь в липидном бислое мембраны, стероидные гормоны могут менять физические свойства мембраны, такие как ее текучесть или проницаемость для гидрофильных молекул, что также является негеномным эффектом.
Таким образом, механизмы действия гормонов разной химической структуры имеют не только различия, но и общие черты. Как и стероиды, пептидные гормоны обладают способностью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Этот эффект пептидных гормонов может быть реализован не только с поверхности клетки при образовании вторичных посредников, но и путем поступления пептидных гормонов внутрь клетки за счет интернализации гормон-рецепторного комплекса.

Еще по теме Механизм действия стероидных гормонов:

1. Химическая природа и общие механизмы действия гормонов
2. Регуляторные функции гормонов клеток, сочетающих выработку гормонов и неэндокринные функции Регуляторные функции гормонов плаценты