Динамическое равновесие обменных процессов в организме регулируют биологические катализаторы (ферменты), ингибиторы (антиферменты) и кофермент Ферментные препараты - это лекарственные средства, содержащие ферменты. Лекарственные средства, применяемые с целью подавления активности ферментов, называются ингибиторами ферментов. Кофермент участвуют в ферментативном катализе, выполняя функции активных центров ферментов.

Ферменты - это биологические катализаторы, ускоряющие ход биохимических реакций. Ферментные препараты - лекарственные формы ферментов, которые применяют для лечения заболеваний (так называемая СЭ). Активность ферментов определяют биологическим методом и выражают в единицах действия. В медицинской практике применяют ферменты животного (трипсин, химотрипсин, пепсин, гиалуронидаза), растительного (папаин, бромелаин) и бактериального происхождения (клостридилпептидаза, стрептоки- наза), а также ферменты, полученные путем генной инженерии (альтеплазой).

Международная классификация ферментов построена на основе типа реакции, катализируемой ферментом, и субстрата этой реакции. Фармакологическая классификация также учитывает клиническое применение ферментов и имеет следующий вид:

1. пептидазы (пепсин).

2. Протеазы (трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический).

3. нуклеазы (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза).

4. Препараты гиалуронидазы (лидаза, ронидаза).

5. Фибринолитические ферменты (фибринолизин, стрептокиназа, урокиназа, альтеплазой).

6. Оксидоредуктазы и ферментные препараты другого механизма действия (супероксид- дисмутаза, цитохром С, пенициллиназа, L-аспарагиназа).

7. полиферментные препараты (панкреатин, креон, фестал, вобэнзим).

Наибольшее значение для клиники имеют пептидазы, протеазы и нуклеазы, которые

осуществляют гидролитическое расщепление белков, пептидов или нуклеиновых кислот до низкомолекулярных соединений.

Пептидазы . Пепсин является одним из основных протеолитических ферментов пищеварительного тракта. Производится в клетках слизистой оболочки желудка как профермент пепси- ногена, который превращается в активный фермент в желудочном содержимом. В кислой среде желудка гидролизует белки до пептидов.

Ацидин-пепсин является наиболее употребительным препаратом пепсина. Его таблетки содержат пепсин и бетаина гидрохлорид (ацидин). Пепсин расщепляет белки, а бетаина гидрохлорид (ацидин) создает оптимальное pH для его активности. Ацидин-пепсин применяют как средство заместительной терапии при пониженной секреции желудочного сока. Показаниями для применения являются гипо- и анацидные гастриты, диспепсии. При применении ацидин-пепсина возможные (редко) легкая тошнота и изжога. Препарат противопоказан при гиперацидных гастритах, повышенной кислотности желудочного сока.

Сок желудочный натуральный также является препаратом пепсина с соляной кислотой. Его получают через фистулу желудка от лошадей или собак, очищают и применяют как средство заместительной терапии при секреторной недостаточности желудка.

Протеазы . Трипсин и химотрипсин - панкреатические протеазы, что гидролиз пептидных связи и отличаются по месту действия на полипептидную цепь белка. Центр абсорбции трипсина взаимодействует с остатком лизина / аргинина. Химотрипсин действует на боковые цепи гидрофобных аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан). Трипсин и химотрипсин важны не только в процессе пищеварения, но и в уничтожении инородного белкового материала. Особенно высокое сродство данные протеазы имеют к денатурированных белков, которые образуются в процессе заполнения. Протеолиз навоза ведет к его разрежения, способствует улучшению эвакуации гнойного экссудата, ускоряет очистку ран и бронхов (рис. 11.1). В связи с этим трипсин и химотрипсин нашли широкое применение в лечении гнойных процессов.

Сейчас доказана возможность абсорбции протеолитических ферментов в кишечнике в кровь или лимфу. Величина абсорбции протеаз зависит от их молекулярного веса и варьирует от сотых долей процента до 30-40%. Механизм всасывания включает

Рис. 11.1. Действие протеаз и нуклеаз в очаге гнойного воспаления

абсорбцию через окончания микроворсины, эндоцитоз на поверхности пейеровых бляшек, а также абсорбцию с помощью мигрирующих лимфоцитов. После введения или всасывания в кишечнике происходит связывание протеаз с белками-антипротеазами крови, основным из которых является α2-макроглобул и н. В составе этих комплексов протеазы сохраняют свою активность и транспортируются к поврежденных тканей. На системном уровне они осуществляют гидролиз воспалительных пептидов, контролируют состояние имуноактивних веществ (цитокинов, факторов роста) и рецепторов, обеспечивающих удаление иммунных комплексов и молекул адгезии, активируют фибринолиз.

Трипсин кристаллический выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций и местного применения. Он является белком с относительной молекулярной массой 21 кДа, который получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота.

Фармакокинетика. При заболеваниях органов дыхания препарат применяют внутримышечно и в виде ингаляций, при болезнях плевры-внутришньоплев- морально. В хирургии парентеральное введение сочетают с местным применением. В офтальмологии вводят в заднюю камеру глаза или под конъюнктиву. В ЛОР-практике возможно введение в гайморовую полость и полость среднего уха. В крови трипсин связывается с α2-макроглобулина.

Фармакодинамика. Фермент активен при pH 5,0-8,0 с оптимумом активности при pH 7,0. Он способен расщеплять омертвевшие участки тканей, фибринозные образования, вязкие секреты и экссудаты. Относительно здоровых тканей фермент неактивен и безопасен в связи с наличием в них ингибиторов трипсина. Препарат обладает противовоспалительным и противоотечным эффекты, активирует фибринолиз.

Показания. Основными показаниями для применения трипсина являются заболевания органов дыхания с густым гнойной мокротой, гнойные раны, ожоги и пролежни, тромбофлебит, гнойные синуситы, гнойные средние отиты и евстахиите с вязким экссудатом, тромбозы сосудов сетчатки, помутнение стекловидного тела, экстракция катаракты.

Побочное действие. При применении трипсина возможны повышение температуры, тахикардия, незначительная болезненность и гиперемия в месте инъекции, аллергические реакции. Введение в дыхательные пути иногда вызывает раздражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

Противопоказания. Препарат противопоказан при декомпенсированной сердечной недостаточности, эмфиземе легких с дыхательной недостаточностью III стадии, осложненных формах туберкулеза легких, тяжелых заболеваниях печени, панкреатите, повышенной кровоточивости. Не следует вводить трипсин в очаг воспаления, а также наносить (как и другие протеолитические ферменты) на поверхности злокачественных опухолей. Запрещается вводить препарат внутривенно.

Химотрипсин кристаллический имеет фармакологические свойства и применение, подобны в трипсина. Он отличается несколько большей стабильностью в организме и другими сайтами рестрикции, гидролизующие преимущественно связи, образованные ароматическими аминокислотами и вызывая глубже расщепления белка.

Нуклеазы . К этому классу гидролитических ферментов относятся рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза. Рибонуклеаза деполимеризует РНК к моно- и олигонуклеоти- дев. Дезоксирибонуклеаза - белок альбуминового типа, который гидролизует (расщепляет) ДНК в дезоксирибонуклеотидов. Для клинического применения важно, что нукле-

азы уменьшают плотность и вязкость навоза, который всегда содержит большое количество нуклеиновых кислот, образующиеся из разрушенных лейкоцитов.

Рибонуклеаза выпускается в виде лиофилизата для приготовления растворов, получаемый из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Согласно локализации патологического процесса, средство вводят внутримышечно, эндотрахеально, в полости тела, применяют местно. Препарат деполимеризует РНК и, вследствие этого, разжижает гной, слизь, вязкое гнойная мокрота; оказывает противовоспалительное действие, которое является вторичной. Он задерживает размножение некоторых РНК-содержащих вирусов. Основными показаниями для применения рибонуклеазы есть заболевания дыхательных путей с вязким гнойной мокротой, пародонтоз, гингивит; остеомиелит, свищи, абсцессы, трофические язвы, синусит, отит, тромбофлебит; клещевой энцефалит; вирусный менингит. Во время лечения могут возникать раздражение слизистых оболочек дыхательных путей, аллергические реакции. Рибонуклеаза противопоказана при гиперчувствительности, хронической сердечной, дыхательной и печеночной недостаточности, открытой форме туберкулеза, кровоточивости.

Дезоксирибонуклеаза вызывает деполимеризацию ДНК и разрежения навоза. Она обладает способностью задерживать развитие вирусов герпеса, аденовирусов и других вирусов, содержащих ДНК. Этот ферментный препарат применяют при герпетических и аденовирусных инфекциях, а также для уменьшения вязкости и улучшения эвакуации мокроты и гноя у больных с гнойными заболеваниями легких.

Препараты гиалуронидазы. Гиалуронидаза вызывает распад гиалуроновой кислоты, которая является "цементирующей" промежуточной веществом соединительной ткани, и тем самым приводит к увеличению проницаемости тканей и улучшения движения межклеточной жидкости. Этот механизм определяет участие данного фермента в регуляции воспаления, отека, транспорта веществ, эластичности соединительной ткани (рис. 11.2). Эффект гиа- луронидазы оборотный.

Рис. 11.2. Механизм действия гиалуронидазы

Лидаза - ферментный препарат с семенников крупного рогатого скота, действующая основа которого представлена гиалуронидазой. Лидазу вводят подкожно, под рубцово измененные ткани, внутримышечно, методами электрофореза или аппликаций на слизистые оболочки (в глазной практике). Продолжительность действия достигает 48 часов. Эффект препарата заключается в появлении подвижности суставов, размягчении рубцов, устранении или уменьшении контрактур, рассасывании гематом. Действие наиболее выражено в ранних стадиях патологических процессов. Показания лидазы - контрактуры суставов, анкилозирующий спондилоартрит, рубцовые изменения кожи, гематомы, хронические язвы, склеродермия. Применяют в офтальмологической практике, а также при продуктивном характере воспаления легких. Лидазу используют для ускорения всасывания различных лекарственных средств (местные анестетики, антибиотики, глюкокортикоиды). Препарат хорошо переносится, но иногда могут возникать аллергические реакции. Применение этого ферментного средства противопоказано при злокачественных новообразованиях, острых воспалительных процессах, легочных кровотечениях и кровохарканье.

Ронидаза - препарат гиалуронидазы, по своему происхождению и фармакологическим свойствам близок к лидазы. В то же время ронидаза имеет меньшую степень очистки и применяется только местно в виде влажных повязок для лечения контрактур суставов, рубцов, гематом, хронических тендовагинитов, ран, которые не заживают в течение длительного времени.

Фибринолитические ферменты . К фибринолитических ферментов относятся фибринолизин и активаторы фибринолиза (стрептокиназа , урокиназа , альтеплазой ). По механизму действия все они протеазами, но фармакодинамика и применение для тром- болитичнои терапии дают основания для выделения указанных ферментов в отдельную классификационную единицу. Подробно эти препараты рассмотрены в разделе "Средства, влияющие на свертываемость крови и фибринолиз".

Оксидоредуктаз и другие ферменты. Цитохром С - фермент, который участвует в тканевом дыхании. Этот фермент применяют при асфиксии новорожденных, а также для лечения гипоксических состояний, имеющих место при бронхиальной астме, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца. Перорально назначают при высоких физических нагрузках.

Супероксиддисмутаза - ключевой фермент антиоксидантной защиты клеток, который тормозит процессы СРО. Он применяется в офтальмологии для лечения глазных болезней, сопровождающихся гипоксией тканей и оксидативный стресс.

Пенициллиназа - фермент, продуцируемый некоторыми видами микроорганизмов и обладает способностью инактивировать пенициллин. Применяется при острых аллергических реакциях и анафилактическом шоке, вызванных антибиотиками группы пенициллина.

L-аспарагиназа является ферментом, который расщепляет аминокислоту аспарагин. Дефицит аспарагина выступает фактором, который ограничивает разделение и развитие лейкозных клеток. Этот препарат применяют для лечения острых лейкозов и гематосарком.

Полиферментные препараты . Полиферментные препараты содержат несколько ферментов, которые производят комплексное воздействие на организм. их можно разделить на две группы: средства, улучшающие процессы пищеварения в желудочно-кишечном тракте (панкреатин, креон, фестал), и средства для СЭ (вобэнзим).

Панкреатин - Полиферментный препарат, улучшает пищеварение. Он содержит трипсин, амилазу и липазу. При заболеваниях поджелудочной железы препарат компенсирует недостаточность ее внешнесекреторной функции и способствует улучшению пищеварения. Панкреатин назначают при хроническом панкреатите, муковисцидозе, хронических воспалительно-дистрофических заболеваниях желудка, кишечника, печени, желчного пузыря. Препарат можно применять у лиц с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта в случае погрешностей в питании. Доза подбирается индивидуально. Курс лечения может длиться от нескольких дней до нескольких месяцев и даже лет при необходимости постоянной заместительной терапии.

Креон является оригинальной лекарственной формой панкреатина. Его капсулы содержат панкреатин в мини-микросферах, устойчивых к действию желудочного сока. После растворения капсулы в желудке гранулы панкреатина перемешиваются с химусом и попадают в двенадцатиперстную кишку, где защитная оболочка быстро растворяется и высвобождает ферменты. Это обеспечивает физиологический процесс пищеварения и позволяет избежать потерь ферментативной активности. Показаниями для применения креона, как и для панкреатина, есть заболевания, сопровождающиеся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Препарат хорошо переносится, но в отдельных случаях возможны желудочно-кишечные расстройства.

Фестал - полиферментных препаратов для улучшения пищеварения. Он содержит панкреатические ферменты (протеазу, амилазу, липазу) и компоненты желчи. Наличие компонентов желчи стимулирует выделение желчи и способствует эмульгации жиров, что делает их доступными для панкреатической липазы. Фестал имеет преимущества в тех случаях, когда недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы сочетается с нарушениями желчеотделения.

Вобэнзим - полиферментных препаратов для СЭ, то есть ре- зорбтивнои действия комплекса гидролитических ферментов растительного и животного происхождения на патофизиологические процессы. Он содержит панкреатин, папаин, бромелаин, липазу, амилазу, трипсин, химотрипсин, рутин. После приема часть энзимов всасывается в тонком кишечнике в кровь, где достигает максимальной концентрации через 2-4 часа, остальные участвуют в пищеварении. В крови протеолитические ферменты связываются с a2-макроглобулина и транспортируются в поврежденные ткани, где реализуют свое лечебное действие. Период полувыведения составляет 8:00. Препарат обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и фибринолитические свойства. Его применяют как неспецифический компонент терапии при: воспалениях ЛОР-органов и дыхательных путей, панкреатите, язвенном колите, болезни Крона, рассеянном склерозе, ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, ревматоидном артрите, ревматизме, остеоартрозе, болезни Бехтерева, посттравматических и послеоперационных отеках, тромбофлебитах, посттромботическая синдроме, васкулитах, облитерирующий тромбангиите, лимфедеме, воспалении мочевыводящих путей, простатите, хронической инфекции в гинекологии, мастопатии, переломах, воспалительных процессах мягких тканей, вывихах. Во время лечения вобензимом возможные диспепсические явления, редко - аллергические реакции. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к его компонентам, нарушениях свертываемости крови, заболеваниях с повышенной вероятностью кровотечений.

Э.В. Кольцова, к.т.н., Н.А. Ващенкова, к.ф.н.
ФГУП «ГипроНИИмедпром»

Ферменты — специфические биологические катализаторы белковой природы, ускоряющие протекание химических реакций в клетках. Отсутствие синтеза ферментов или стойкая функциональная недостаточность ферментных систем органов и тканей обусловливает развитие патологических процессов. Наследственные энзимопатии связаны с генетически детермированной недостаточностью одного или нескольких ферментов. Известно более 200 наследственных энзимопатий, для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутанные гены картированы на хромосомах. Приобретенные энзимопатии могут быть обусловлены длительным дефицитом белка в питании, нарушением биосинтеза коферментов при витаминной недостаточности, угнетением синтеза металлоферментов при низком содержании в рационе соответствующих минеральных веществ.

По основной направленности действия и клиническому применению ферментные препараты разделяют на следующие группы: препараты, применяемые при гнойно-некротических процессах, препараты, обладающие фибринолитическими свойствами и препараты, улучшающие процессы пищеварения.

К первой группе относятся трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза и другие. Их применяют главным образом для лечения гнойных и трофических язв, пролежней, а также для разжижения вязких секретов при заболеваниях дыхательных путей (пневмониях, бронхитах).

Во вторую группу ферментных препаратов входят фибринолизин, стрептолиаза, урокиназа, тромболитин, применяемые для растворения свежих тромбов.

К третьей группе относятся такие препараты, как пепсин, панкреатин, желудочный сок, абомин, а также разнообразные комплексные препараты типа фестал, дигестал и другие. Эти препараты назначают при недостаточности секреторной активности поджелудочной железы, желез слизистой оболочки желудка и других нарушениях функций желудочно-кишечного тракта.

Кроме указанных выше групп, в медицинской практике используют лекарственные средства, содержащие также ферменты и обладающие иными фармакологическими свойствами. В самом общем виде их можно подразделить на препараты с противоопухолевой и противовирусной активностью и препараты, эффективные в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Для лечения опухолевых заболеваний ранее предлагались растительные энзимы и комплекс животных и растительных ферментов, в настоящее время для лечения лейкозов в основном применяют аспарагиназу. Препараты для лечения сердечно-сосудистой системы обладают особой значимостью. Дефицитный в России препарат цитохром С выпускают в ряде стран для лечения нарушений мозгового кровообращения и коронарного атеросклероза, афиксии новорожденных. Препарат способен улучшать тканевое дыхание при нарушениях окислительного процесса в тканях, а наличие антигипоксантного эффекта и отсутствие побочного действия делают его особенно значимым.

В РФ производство ферментных препаратов осуществляется на 14 предприятиях медицинской промышленности, однако объем и ассортимент выпускаемой продукции незначительны. Наибольшая доля ассортимента ферментных препаратов производится ФГУП НПО «Микроген» и «ICN Лексредства» (таблица) . В 1993 году на предприятиях отрасли осуществлялось производство ферментов, применяемых при гнойно-некротических процессах (7 торговых наименований), улучшающих пищеварение (8 торговых наименований) и ингибиторов протеолиза (одно торговое наименование).

ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, УЛУЧШАЮЩИЕ ПИЩЕВАРЕНИЕ

Особенно перспективной областью использования ферментов является их применение в целях заместительной терапии при лечении патологий желудочно-кишечного тракта.

К основным достоинствам современных лекарственных форм ферментных препаратов желудочно-кишечного действия можно отнести высокую активность входящих в нее энзимов, способность к оптимизации не только кишечного, но и желудочного пищеварения.

Мировой рынок пищеварительных энзимных препаратов сложился, в основном, еще в 70-е годы. По своему составу и активности эти препараты удовлетворяют всем требованиям рынка химико-фармацевтической продукции, необходимой для лечения легких и тяжелых форм заболеваний кишечника, желудка, печени, желчных путей, поджелудочной железы. Препараты используют для лечения как взрослых, так и детей, включая детей раннего возраста и новорожденных, у которых нарушения пищеварения встречаются особенно часто и представляют серьезную опасность для жизни. Но наибольшую часть потребителей энзимных препаратов составляют лица пожилого и старческого возрастов, у которых нередко развивается ослабление переваривающей функции желудка, кишечника и поджелудочной железы.

Особенностью ферментных препаратов желудочно-кишечного действия является наличие в их составе энзимов животного происхождения, входящих в панкреатин, и ферментов, получаемых в результате микробиологического синтеза. Большинство препаратов содержат бактериальные энзимы, используемые, в основном, для компенсации пищевых масс в желудке. Применяются также ферменты плесневых грибов и дрожжей, обладающих различной субстратной специфичностью, термолабильностью и спектром действия. Ферментные препараты желудочно-кишечного действия различаются по составу (наличие микробных кислых ферментов, пепсина, химотрипсина, желчи), а также по активности микробных энзимов, которая колеблется в больших пределах - так же, как и доза панкреатина.

Получение очищенных моноэнзимных препаратов с прикладной целью требует больших усилий и поэтому из экономических соображений не практикуется большинством фирм. Вместе с тем, с учетом способности микроорганизмов к продуцированию нескольких ферментов создаются мультиэнзимные композиции.

Наиболее часто используемые лекарственные формы в Европе - драже, реже таблетки, покрытые оболочкой; в Японии чаще всего изготавливают в виде капсул, а детские лекарственные формы - в виде гранул и порошка для добавления в смеси новорожденным.

Фирмы ведущих стран Японии, США, Германии выпускают десятки наименований медикаментов, содержащих ферментные препараты, улучшающие пищеварение. На российском рынке пищеварительные ферменты представлены препаратами как отечественного, так и импортного производства из 13 стран: Германии, Франции, Финляндии, Индии, Литвы, Словении, Пакистана, Турции, Венгрии, Украины, Белоруссии и даже Сан-Марино. Основным поставщиком является Германия, экспортирующая 46 % комплексных препаратов - таких, как креон, панкреофлат, вобэнзим и др.

Согласно данным Госкомстата России, в структуре общей заболеваемости населения РФ болезни органов пищеварения составляют 8 %; количество больных, зарегистрированных в 2002 году, составило 16 млн. человек, ежегодный прирост заболевших составляет приблизительно 2 %. Особую тревогу вызывает тот факт, что ежегодно рост числа подростков, страдающих расстройством органов пищеварения, увеличивается на 3,3 %.

Номенклатура отечественных ферментных препаратов, оптимизирующих пищеварение, ограничена, как и объемы их выпуска. Так, ассортимент зарегистрированных Минздравом РФ отечественных энзимов рассматриваемой группы насчитывает 22 торговых наименования, а произведенных (в 2003 году) - 8 торговых наименований, что свидетельствует о незначительной насыщенности внутреннего рынка российскими медикаментами.

Наибольшим спросом среди отечественных ферментных препаратов, улучшающих пищеварение, пользуются панкреатин (тб п/об), ферестал (тб п/об) и абомин (тб), о чем свидетельствуют уровни их производства и реализации.

За 9 месяцев 2003 года было выпущено 21721,1 тыс. уп. No 10 таблеток и 4,4 тыс. уп. No 10 пероральных растворов, объем продаж соответственно составил 21404,5 тыс. уп. и 4,7 тыс. уп. Сопоставление объемов производства и продаж пищевых ферментов за 9 месяцев 2002 и 2003 гг. показало рост производства пероральных форм абомина, панкреатина, растворов эквина. В то же время, выпуск раствора пепсина из желудочных желез собак, таблеток ферестала значительно уменьшился, а дигестала и панкренорма приостановлен.

ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

На мировом рынке химико-фармацевтической продукции значатся разнообразные лекарственные препараты противовоспалительного действия. Чаще это наружные препараты в виде мазей и порошков для приготовления растворов. Достаточно широко предлагаются оральные и значительно реже инъекционные препараты.

Наружные лекарственные формы ферментных препаратов используются, в основном, для ослабления воспалительного процесса в раневых и ожоговых поражениях, сопровождающихся некрозом тканей с образованием струпов, фиброзно-некротических и гнойно-фибриновых налетов или экссудатов в полостях плевры, брюшины, суставов и т. д. В этой связи используют ферменты, разжижающие экссудаты, растворяющие фибрин, обладающие некролитическими свойствами (трипсин, химотрипсин, папаин). В современных лекарственных формах в Японии используют фермент серратопептидазу и трипсин с папаином. Наряду с ферментами препараты могут содержать антибиотики (например, неомицин) и обезболивающие средства (например, лидокаин, прометазин), поскольку нативные ферменты нередко вызывают боль при попадании на здоровую грануляционную ткань.

В России также разработаны противовоспалительные ферментсодержащие препараты животного происхождения, а также получаемые из культур микроорганизмов. Ассортимент отечественных ферментных препаратов для лечения гнойно-некротических процессов, зарегистрированный Министерством здравоохранения РФ, содержит 29 торговых наименований ферментных лекарственных средств, в основном, для наружного использования: суспензий, растворов, мазей, экстрактов, лиофилизированных порошков для приготовления растворов для местного применения. Разработаны и зарегистрированы инъекционные формы апротинина (ингипрол, ингитрил), гиалуронидазы (лидаза, лираза, нидаза), коллализина и иммобилизованная эластотераза (салфетки). Однако далеко не все препараты в настоящее время выпускаются в промышленном масштабе на предприятиях медицинской промышленности; в 2003 году было произведено лишь семь торговых наименований лекарственных средств.

Среди отечественных ферментных препаратов, обладающих противовоспалительным действием, наибольшим спросом пользуются лиофилизированные порошки гиалуронидазы, применяемые для увеличения проницаемости тканей и обеспечения движения жидкости в межтканевых пространствах при артритах, гематомах, при красной волчанке. Наружные лекарственные формы этого энзима рекомендованы для лечения воспалительного отека при варикозных расширениях вен, геморрое, травмах.

На фармацевтическом рынке России гиалуронидаза представлена препаратами в виде лиофильных порошков для приготовления инъекционных растворов отечественного производства (лидаза, нидаза, лираза) и медикаментами под торговым названием лидаза, поставляемыми из Белоруссии и Украины. В Государственный реестр лекарственных средств включен также препарат ронидаза в виде порошка для наружного применения, но в настоящее время производство этой лекарственной формы отсутствует.

За 9 месяцев 2003 года было произведено 899,6 тыс. уп. No 10 гиалуронидазы (лидаза+лираза+нидаза), что составило 72,1 % по сравнению с объемом выпуска препарата за аналогичный период 2002 года. Отмечен спад производства лидазы и нидазы на 44,3 % и 28,6 % соответственно и увеличение в 2,1 раза выпуска лиразы. Суммарный объем продажи препаратов гиалуронидазы за 9 месяцев 2003 года также уменьшился и составил 957,4 тыс. уп. No 10 (77,7 %).

Ситуация в производстве других ферментных препаратов, применяемых при лечении гнойно-некротических патологий, также не однозначна. Так, по сравнению с 2002 годом выпуск коллализина и террилитина увеличился в 2,2 и 1,4 раза соответственно, с одновременным возрастанием объемов продаж. В то же время, объемы производства и продажи трипсина аморфного и кристаллического снизились.

ПРОЧИЕ ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В России были разработаны и даже производились, хотя и в ограниченном количестве, цитохром С, L-аспарагиназа, а также пенициллиназа, используемая при острых аллергических реакциях и анафилактическом шоке, вызванных препаратами группы пенициллина. Однако в настоящее время перечисленные препараты на заводах медицинской промышленности не выпускаются.

Для лечения острого панкреатита и при других показаниях к снижению активности протеолитических и фибринолитических ферментов используются медикаменты, ингибирующие протеолиз, в частности, ингитрил, получаемый из легких крупного рогатого скота. Препарат относится к жизненно необходимым и важнейшим лекарственным средствам и производится на предприятиях ФГУП НПО «Микроген». Темп роста производства и продаж этого препарата за 9 месяцев 2003 года составил по сравнению с аналогичным периодом прошлого года 131 % и 102,8 % соответственно.

В заключении следует подчеркнуть, что ферментные препараты относятся к лекарственным средствам с низкой токсичностью, хорошо переносятся больными в течение длительного времени, а побочные эффекты, обусловленные ферментами, наблюдаются у небольшого числа больных и быстро проходят после отмены препаратов. Использование энзимов в лечебных целях является развивающимся направлением и занимает обязательное место в современной комплексной терапии. В странах с развитой биохимической промышленностью выпускаются десятки наименований ферментсодержащих лекарственных средств разнообразного спектра действия. Для Российской Федерации экономически целесообразно, на наш взгляд, не бесконтрольное увеличение числа энзимных медикаментов, а замена устаревших более современными препаратами, соответствующих требованиям мирового рынка химико-фармацевтической продукции, с целью удовлетворения спроса населения страны и сокращения импортных поставок.

21. Ферментные препараты: классификация, принципы действия и показания к назначению. Применение антиферментных препаратов.

Ферментные средства - это лекарственные средства, содержащие ферменты - высокомолекулярные термолабильные белки, которые выполняют в организме роль биологических катализаторов в реакциях обмена веществ.

Классификация ферментных средств

1. Пептидазы: ацидин-пепсин, пепсидил, сок желудочный натуральный.

2. Протеазы: трипсин кристаллический, химотрипсин, химопсин.

3. Нуклеазы: рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза.

4. Фибринолитические ферменты: стрептолиаза, альте плаза (актилизе), фибринолизин.

5. Гиалуронидазы: лидаза, ронидаза, коллагеназа.

6. Полиферментные средства: панкреатин, фестал, вобензим, панзинорм, мезим форте.

7. Другие ферментные средства: аспарагиназа, пенициллиназа, цитохром С.

Пепсин - препарат, который содержит протеолитический фермент, получаемый из слизистой желудка свиней, и обладает способностью расщеплять белки до полипептидов.

Показания к применению: заместительная терапия при ахилии, гипо- и анацидные гастриты, диспепсии. Входит в состав препаратов ацидин-пепсин, содержащий также бетаин, высвобождающий кислоту хлористоводородную. Содержится пепсин в составе сока желудочного натурального.

Панкреатин - ферментное средство из поджелудочных желез скота, содержит липазу, протеазу, амилазу. Форма выпуска: драже. Назначают по 1-3 драже перед едой.

Показания к применению: заместительная терапия, ахилия, недостаточная функция поджелудочной железы, анацидные гастриты, диспепсии, энтероколит.

Побочные эффекты: обострение подагры.

Фестал содержит три пищеварительных фермента (липазу, амилазу, протеазу), кроме того, желчные кислоты, которые улучшают переваривание жиров, стимулируют желчевыделительную и желчеобразовательную функции печени, повышают проницаемость клеточных мембран. Гемицеллюлоза, также присутствующая в препарате, улучшает моторную функцию желудка и кишечника, связывает токсические продукты жизнедеятельности кишечных бактерий. Фестал следует признать одним из самых удачных ферментных комбинированных препаратов, улучшающих пищеварение. Принимают фестал по 1-3 драже во время или сразу после еды. Количество приемов препарата зависит от количества приемов пищи. Подобные сочетания имеются в энзистале, дигестале, мезим форте и др., существуют также препараты с улучшенной фармакокинетикой (креон, панкреаль Киршнера, панзинорм). В медицинской практике пищеварительные ферменты применяют у лиц с недостаточной желудочной секрецией, с недостаточной функцией поджелудочной железы, с расстройствами пищеварения, атрофическими гастритами, хроническими колитами, расстройствами питания. Лицам с повышенной желудочной секрецией (при повышенной кислотности) пищеварительные ферменты противопоказаны, так как могут усугубить расстройства, связанные с повышенной агрессивностью желудочного сока.

Трипсин кристаллический разрывает пептидные связи в молекуле белка, расщепляя продукты распада белков, некротические ткани, а также нити фибрина. В живой ткани содержатся ингибиторы фермента трипсина. После внутримышечного введения действие развивается через 25-30 мин. Препарат оказывает отхаркивающее, противовоспалительное действие, улучшает микроциркуляцию, опосредованно оказывает противомикробное и иммуномодулирующее влияние.

Показания к применению: воспалительные заболевания дыхательных путей (как разжижающее мокроту), тромбофлебит, остеомиелит, гайморит, отит, ожоги, пролежни.

Побочные эффекты: боль при введении в мышцу, гиперемия, аллергия, тахикардия.

Подобный эффект наблюдается у химотрипсина, рибонуклеазы, дезоксирибонуклеазы.

Лидаза. В состав препарата входит гиалуронидаза, которая деполимеризирует гиалуроновую кислоту, уменьшая ее вязкость, вызывает увеличение проницаемости ткани. Однако следует учитывать, что действие препарата является обратимым. Фармакокинетика: начало действия через 1-2 ч, период полувыведения - 20-24 ч. i- Показания к применению: контрактуры суставов, рубцы после ожогов и операций, гематомы. Побочные эффекты: аллергические реакции.

Особое место занимают ферментные средства системной терапии: вобензим, флогензим.

Вобензим содержит папаин, бромелаин, липазу, амилазу, трипсин, химотрипсин, поэтому обладает противовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим, иммуномодулируюшим, вторичным обезболивающим действием, улучшает микроциркуляцию, реологические свойства крови, кровоснабжение, оксигенацию тканей, проявляет гиполипидемическое, иммунокорри-гирующее, антиоксидантное действие, влияет на факторы риска развития реинфарктов. Показания к применению: синуит, бронхит, пневмония, панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, рассеянный склероз, тромбофлебит, воспалительные процессы после хирургических вмешательств, гинекологические и урологические заболевания, травмы. Побочные эффекты: аллергические реакции, изменение консистенции и запаха кала.

Флогензим содержит трипсин, бромелаин, реутозид. Основные эффекты: противовоспалительный, противоотечный, способствует уменьшению болевых ощущений, снижает вязкость крови, предотвращает тромбообразование, улучшает микроциркуляцию. Показания к применению: острые воспалительные процессы, обострение хронических воспалительных заболеваний, ожоги, травмы, послеоперационное воспаление и отек, ревматический миозит, тендинит, воспалительно-дистрофические заболевания суставов в фазе обострения. Побочные эффекты: аллергические реакции, чувство переполнения желудка, метеоризм.

Антиферментные препараты(ингибиторы ферментов).

Лекарственные препараты, применяемые с целью подавления активности ферментов, называются ингибиторами ферментов.

Классификация 1. Ингибиторы протеиназ : контрикал. 2. Ингибиторы фибринолиза : кислота амино-капроновая. 3. Антихолинэстеразные средства : прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид и др. 4. Ингибиторы МАО : ниаламид. 5. Ингибиторы карбоангидразы: диакарб. 6. Ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол. 7. Ингибиторы ацетальдегидрогеназы: циамид, тетурам (дисульфирам) и др.

Контрикал - антиферментный препарат, ингибирующий активность трипсина, калликреина, плазмина. Фармакокинетика : при внутривенном введении действие развивается через 10-15 мин.

Показания к применению : острый панкреатит, панкреанекроз в сочетании с гепарином в острый период инфаркта миокарда. Противопоказания: с осторожностью у лиц, склонных к аллергическим реакциям. Побочные эффекты : аллергические реакции.

ТЕМА: ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИЙ. ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.

Классификация анемий:

По причинам:

· дефицитные анемии (железодефицитные анемии, В 12 и фолиево-дефицитные анемии, белководефицитные и др.).

· постгеморрагические (острая постгеморрагическая и хроническая постгеморрагическая).

· гемолитические (наследственный сфероцитоз, талласемия, серповидноклеточная анемия и др.).

По степени регенерации:

· гипорегенераторные (ретикулоцитов в крови меньше нормы - дефицитные анемии, хроническая постгеморрагическая анемия).

· гиперрегенераторные (гемолитические анемии, острая постгеморрагическая анемия).

По цветному показателю:

· гипохромные (железодефицитные анемии)

· гиперхромные (В 12 и фолиево-дефицитная анемия).

ПРИЧИНЫ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ.

Хроническая потеря крови.

1. Желудочно-кишечные кровотечения

· язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

· дивертикул пищевода

· грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

· дивертикулы и полипоз толстой кишки

· геморрой

· прием аспирина, индометацина, антикоагулянтов

· врожденные геморрагические телеангиоэктазии

· нематодоз

2. Маточные кровотечения:

· потери в менструальном цикле,

· фибромиоматоз,

· эндометриоз,

· опухоли.

3. Другие причины:

· пароксизмальная ночная гемоглобинурия

· гемосидероз легкого

4. Опухоли

· рак прямой и толстой кишки

· рак пищевода, желудка, тонкой кишки

· гипернефрома

· рак мочевого пузыря

5. Повышенная потребность в железе:

· беременность и период лактации

· младенчество

· подростковый возраст (ювенильный хлороз)

· дифилоботриоз

6. Недостаточное поступление железа:

· гастродуоденит

· гастрэктомия

· алиментарная недостаточность железа, вегетарианство, голодание

· ахлоргидрия

Железодефицитные анемии. Имеют много причин возникновения: недостаток поступающего железа с пищей, повышение потребности в железе (при беременности, лактация), недостаточное всасывание, голодание (дефицит белковой пищи приводит к уменьшению всасывания).также причинами могут неусвоение железа за счет поражения кишечника (энтериты, энтероколиты - нарушение транспорта железа), при длительной массивной антибиотикотерапии (дисбактериоз); кровопотери острые и хронические. Анемии могут связаны с быстрым ростом. Также причинами анемий могут инфекционные заболевания.

Гемолитические анемии могут быть связаны с применением токсических веществ, лекарственных препаратов и др.

Гиперхромные анемии появляются при недостатке фолиевой кислоты и витамина В 12 . Как правило причиной этих анемии является патология желудка (атрофия слизистой, высокая резекция желудка и др.), при глистных инвазиях (широкий лентец), при массивных поражениях всего ЖКТ (холера).

Наследственные анемии. Связаны в дефицитом тех или иных ферментов.

Также существуют анемии связанные с патологией печени и почек. При патологии печени возникает недостаток транспортных белков.

Также есть псевдожелезодефицитные анемии - железа в крови достаточно, но оно не усваивается в костном мозге. Эта анемия возникает при отравлении свинцом, гипотиреозе, врожденных аномалиях развития. Препараты железа этим больным противопоказаны.

Общие запасы железа в организме человека составляют от 2 до 6 грамм, содержания железа у мужчин выше, что связано с тем, что у женщин имеет место постоянная ежемесячная кровопотеря. Железо содержится в эритроцитах, цитохромах (ферменты), некоторых гидролазах. Железо депонировано в костном мозге. В сутки организм человека теряет 1 мг железа. В период менструации женщина теряет 15-25 мг железа. В суточной диете содержится до 20 мг железа, а всасывается 1-3 мг. Для покрытия суточных потерь железа концентрация железа в просвете кишки должна быть в 10-15 раз выше. Если содержания железа будет в пище меньше, то и всасывание будет происходит в меньшей степени.

Всасывание железа происходит в основном в 12перстной кишке. Всасывается в форме гемового и негемового железа. Лучше всасывается в виде двухвалентного железа. Трехвалентное железо практически не всасывается, и должно превращаться перед всасыванием в двухвалентное железо. Это переход осуществляется с участием соляной кислоты, аскорбиновой кислоты и других органических кислот.

В процессе всасывания участвуют различные белки - при переносе через слизистую, при переносе из кишки в кроветворные органы. Белок, который переносит железо через слизистую переносит железо только один раз, а затем подвергается разрушению. Для синтеза новой порции белка необходим период 4-6 часов. Этот фактор вероятно является тем фактором, который ограничивает всасывание железа из ЖКТ. Поэтому считается всасывание железа улучшается при изменении частоты приема препаратов в течение суток.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА.

· железодефицитная анемия при снижении железа сыворотки ниже 14.3 мкмоль/л, гемоглобина менее 100 г/л, эритроцитов менее 4.0 х 10 12 .

· острые и хронические тяжелые инфекционные заболевания так как при них железо расходуется на нейтрализацию токсинов, железо фиксируется в области воспаления, фагоцитируется фагоцитами.

Лечение железодефицитных анемий всегда начинают с перорального приема железа. Только при особых показаниях переводят на парентеральный прием.

Результаты лечения оценивают по:

· изменение содержания ретикулоцитов. Считается ретикулоцитарный криз появляется на 3-7 сутки от начала лечения препаратами железа. Содержание ретикулоцитов может при этом возрастать до 10-20 промилле. Максимальная ретикулоцитарная реакция наступает на 7-10 сутки от начала лечения.

· прирост гемоглобина начинается с 5 суток при правильном лечении. Если в течение этого периода прироста гемоглобина нет, то это говорит о плохом усвоении препаратов железа. Нормальным считается прирост гемоглобина 1% в сутки, или на 0.15 г в сутки.

· восстановление числа эритроцитов и цветного показателя.

При правильном лечение восстановление нормального гемоглобина должно произойти к 3-6 неделе от начала лечения. Полная нормализация гемоглобина крови происходит на 2-3 месяце от начала лечения. Восстановление запаса железа наступает на 4-6 месяц от начала лечения. Таким образом, курс лечения железодефицитной анемии должен составлять не менее 4-6 месяцев. Если в течение месяца гемоглобин не имеет тенденции к восстановлению, то надо проанализировать всю тактику лечения и сделать выводы.

После проведения курса лечения препаратами железа рекомендуют для закрепления эффекта повторять курсы 2-3 раза через полгода. Таким образом, весь процесс лечения анемии составляет около 2 лет.

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА.

Все препараты содержат несколько видов солей железа. Чаще всего сульфат железа (феррокаль, тардиферон,ферроплекс и т.д.); аскорбинат железа, лактат железа, трехвалентное железо (очень редко).

Существует два показателя в выборе дозы препарата: общее содержание соли железа и содержание свободного железа. Например, гемостимулин содержит соли железа 240 мг, а свободного железа 50 мг; ферроплекс - соли 50 мг, свободного железа 10 мг. Дело в том, что при назначении препаратов железа доза рассчитывается не по солевому составу, а по содержанию свободного железа.

Минимальная суточная доза свободного железа должна составлять не менее 100 мг. Оптимальной суточной дозой является 150-200 мг. Если оптимальная доза хорошо переносится то можно увеличить дозу до 300-400 мг (максимальная пероральная доза). При этом обычно, скорость увеличения прироста железа в крови будет составлять 0.3 - 0.5 г% в сутки. Если увеличивать дозу еще больше к положительному эффекту не приводит так как всасывание не увеличивается. Терапевтический диапазон доз составляет 100-400 мг. Выбор зависит от индивидуальной переносимости железа, выраженности анемии.

Обычно суточная доза делится на 3-4 приема. При назначении высоких доз (более 200 мг), то целесообразно делить такие дозы на 6-8 приемов, так как считается что переносимость высоких доз улучшается при дробном приеме. Для того чтобы улучшить переносимость препаратов железа, улучшить их всасывание рекомендуют за час до приема препаратов железа принимать панкреатин, фестал и другие ферментные препараты. Можно применять мед. Если при приеме железа до еды появляются диспепсические расстройства то можно назначать железо через 2 часа после еды.

Если прироста гемоглобина недостаточно, то это говорит о том, что у больного продолжается кровотечение, может быть нарушено всасывание.

Прежде чем перевести больного на парентеральный прием железа необходимо все вспомогательные факторы, улучшающие усвоение железа - анаболики (ретаболил, нерабол и др.). Анаболические стероиды:

· улучшают пластические процессы поэтому улучшают синтез белков;

· увеличивают скорость оборота железа,

· увеличивает образование и выделение гемопоэтина,

· стимулируют выделение эритропоэтина.

Анаболики назначают в течение 3-х месяцев. Назначают 1 раз в неделю.

Также назначают витамины. Прежде всего это жирорастворимые витамины - витамин А. Витамин А показан обязательно при патологии ЖКТ, потому что он является энтеральным витамином - восстанавливает структуру и функцию эпителия, улучшает регенерацию слизистой. Суточная доза 5000 ЕД, можно увеличить до 15000 ЕД. Осторожность должна быть при назначении детям, так как витамин А влияет на синтез костной ткани.

Витамин Е, также влияет на структуру эпителия - ускоряется регенерация. Витамин Е также влияет на:

· эластичность мембран эритроцитов,

· увеличивает продолжительность жизни эритроцита

· улучшает подвижность эритроцитов, они более легко меняют свою форму, лучше продвигаются по сосудам

· участвует в синтезе гема

Суточная доза 100-300 мг, максимальная доза 500 мг. Для витамина возможна передозировка.

Витамин В 2:

Витамин В 6:

· участвует в синтезе глобина и эритропоэтина

· участвует в транспорте железа через слизистую кишки

Витамин В 1:

· участвует во включении железа в гем

Витамин С:

· влияет на слизистую кишки - поддерживает структура эпителия, восстанавливает эпителий

· участвует в транспорте железа, влияет на кинетику железа

· способствует переход трехвалентного железа в двухвалентное

· способствует включение железа в гем

Если при анемии имеется патология печени то необходимо также назначать витамин В 3 и В 5 (пантотенат кальция), В 15 (пангамовая кислота).

Также назначают микроэлементы :

· препараты магния. Магний влияет на структуру клеточной мембраны, мембраны эритроцитов. Поэтому важен при сферо и микроцитозе. Обычно назначают аспаркам, панангин, сульфат магния внутримышечно.

· кобальт - входит в состав гема. Назначают коамин.

Показания к назначению препаратов железа парентерально:

· перальный путь введения не сопровождается эффектом

· у больного имеется поражение кишечника

· массивная кровопотеря

Для внутривенного введения используют феррум лек внутримышечно и внутривенно. При переводе на парентеральный прием обязательно надо контролировать уровень сывороточного железа. Без этого показателя вводить внутривенно препараты железа противопоказано (кроме массивной кровопотери). Если сывороточное железо высокое, то это говорит о нарушенном усвоении его гемопоэтическими клетками. Желательно определять общую железосвязывающую способность, коэффициент связывания железа. Если сывороточное железо составляет более 25 ммоль/л, то это говорит о том что дефицита железа нет.

При назначении парентеральных препаратов необходимо помнить, что тем препараты которые показаны для внутримышечного введения нельзя вводить внутривенно и наоборот.

При переводе с перорального на парентеральный прием, пероральное железо должно быть отменено за 2-3 дня.

Максимальная доза для парентерального введения 100 мг. Обычно эту дозу рекомендуют вводить 1 раз в три дня. Максимальная частота введения этой дозы через день. При аллергических реакциях в анамнезе, то начинают вводить с 25 мг, и постепенно доводят до 100 мг + антигистаминные препараты.

Доза рассчитывается по нормограмме. В аннотации препарата приложена формула расчета общей дозы и суточной дозы, где учитывается гемоглобин, ЦП, рост, вес и т.д.

Вводятся препараты медленно в течение 5-8 минут.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА:

ОСТРЫЕ связаны с передозировкой. При приеме внутрь:

· диспепсические расстройства (тошнота, рвота, запоры)

· коллаптоидные состояния, что связано с изменением проницаемости тканей при введении больших доз железа

· коматозные состояния

· некроз слизистой кишечника при назначении одномоментно больших доз железа перорально

· поражение печени

При парентеральном введении:

· тошнота, рвота

· аллергические реакции

· боли за грудиной, особенно при быстром введении препарата. Иногда препараты железа внутривенно вводят под прикрытием анальгетиков - промедол. Боль связана с массивным поступлением железа в органы кроветворения.

· усиление потоотделения

· покраснения шеи и лица

· аритмии - AV-блокада

· депигментация кожи при длительном применении

ХРОНИЧЕСКИЕ осложнения возникают при избыточном введении железа

· гемохроматоз - отложение железа в органах и тканях - печень, поджелудочная железа (фиброз, диабет) прежде всего. Назначают препараты, которые выводят железо - катацин кальция, дисферал (60 мг/кг).

ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ.

При этой форме назначают препараты витамина В 12 и фолиевой кислоты. При поражении только эритроцитарного ростка то это В 12 дефицитная анемия, при недостатке фолиевой кислоты страдают эритроцитарный, тромбоцитарный, лейкоцитарный ростки.

Фолиевую кислоту нельзя назначать в больших дозах, так как при этом прогрессируют или появляются различные неврологические расстройства.

Роль витамина В 12:

· завершает кроветворение - способствует переходу мегалобластов в нормобласты

· стабилизирует мембраны эритроцитов

· входит в состав тиоловых ферментов

· участвует в переход фолиевой кислоты в фоленовую кислоту.

При мегалобластической анемии лечение начинают с больших доз 500-1000 мг. Такую дозы вводят в течение 10-14 суток до появления ретикулоцитарного криза. После криза эту дозу назначают через день до исчезновения мегалобластов в крови. Затем переводят на 250 мг 1 раз в неделю до полного восстановления количества эритроцитов. Затем 250 мг ежемесячно, и затем 250 мг в полгода. При этом в течение нескольких лет делают анализ крови, и при появлении мегалобластов курс повторяют.

При назначении фолиевой кислоты обязательно назначать витамин С и витамин В 6 (пиридоксин), так как они способтвуют переходу фолиевой кислоты в фоленовую кислоту. Доза фолиевой кислоты 5-15 мг в сутки.

Контроль по периферической крови. При нормальном лечении ретикулоциты возрастают на 2-4 день от начала лечения, а полная нормализация через 1-1.5 месяца.

ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.

В настоящее время в клинической практике используют ферменты не только для пероорального применения (фестал, панкреатин, мексаза, мезим-форте и т.д.).

Все эти препараты характеризуются:

· различным набором ферментных препаратов - амилазы, липазы и т.д.

· качественный состав. Содержатся ферменты поджелудочной железы, желчь, ферменты кишечника, ферменты желудка (пепсин). В зависимости от нарушения степени пищеварения выбирают тот или иной препарат.

Выбор препарата основывается:

· на анамнезе - какие продукты питания плохо переносит больной,

· по копрограмме

· выбор должен быть индивидуален

Положительное действие проявляется на 2-3 день.

Также назначают другие вещества улучшающие функцию желез - растительные препараты (золотой корень, полынь, тысячелистник, крапива и др.). Назначают аппилак, препараты содержащие стрихнин. Также рекомендуют уменьшить прием кофе, чая.

Также ферментные препараты применяют для системных заболеваний. У нас применяют в основном кобэнзим, который содержит ферменты животного происхождения и растительного (ананас, древовидный арбуз). Предлагают применяют при очень многих заболеваниях: артриты, сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания и др. Также рекомендуют для профилактики онкологических заболеваний.

Возможны побочные реакции: диспепсические реакции, коллаптодиные состояния и др.

Для нормального переваривания пищи необходимы биологические катализаторы - ферменты. Это сложные белковые молекулы, в присутствии которых все химические реакции протекают в десятки и сотни раз быстрее! Без них процесс пищеварения занимал бы годы.

У каждого фермента есть своя спецификация: амилаза разрушает углеводы до мономеров, липаза - жиры, протеазы - белки. Есть отдельные виды ферментов для нуклеиновых кислот (нуклеазы) и некоторых других веществ. Но все они подчиняются определенным правилам:

• Каждый фермент имеет активный центр, подходящий только к одному виду перевариваемого продукта;
• Каждый фермент активен при определенном рН;
• Каждый фермент секретируется в неактивной форме, иначе он будет переваривать собственные ткани;
• Все ферменты, выполнив свои функции, всасываются обратно в кровь или разрушаются до аминокислот, таким образом происходит их круговорот.

Процесс ферментативного переваривания пищи начинается уже в ротовой полости, здесь амилаза разрушает крахмал. В желудочном соке содержится пепсин - фермент, расщепляющий белок на более мелкие фрагменты - пептиды.

В двенадцатиперстную кишку выходит проток поджелудочной железы (ПЖ), и именно она синтезирует основное количество необходимых пищеварительных ферментов - амилазы, протеазы и липазы. Причем липаза имеет преимущественно именно панкреатическое происхождение, тогда как амилаза и протеазы в достаточном количестве выделяются клетками тонкого кишечника. Именно поэтому при заболеваниях поджелудочной железы первым страдает пищеварение жиров, человек вынужден садиться на постную диету, поскольку прием жирной пищи вызывает тошноту, боль в эпигастрии и диарею (жирный пенистый стул).

Спектр ферментов поджелудочной железы весьма изменчив и приспосабливается к обычному рациону человека. Вегетарианцы почти не имеют в панкреатическом соке протеаз, люди, не употребляющие жиров – липазы. Именно поэтому при нарушениях диеты могут возникать нарушения пищеварения.

Панкреатические ферменты активны в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, где много желчи и бикарбонатов. Желчь также эмульгирует жиры, способствуя их перевариванию.

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы возникает при панкреатитах, длительной строгой диете, опухолях и общем истощении, белковом голодании. Часто гепатиты и гастриты сопровождаются нарушением секреции ферментов. В первую очередь это состояние проявляется недостатком липазы, а уж потом - всех других компонентов панкреатического сока. Рвота, тошнота, слабость, похудение, признаки недостатка витаминов, снижение аппетита, неустойчивый стул – признаки недостаточности ферментов поджелудочной железы и, как следствие, нарушения переваривания важнейших нутриентов.

Ферментные препараты

Более 100 лет фармацевтическая промышленность выпускает панкреатические ферменты в виде панкреатина - порошка из поджелудочной железы свиней. Активность всех препаратов стандартизируется именно относительно панкреатина по липазе, и составляет от 15 до 45 единиц.

Классификация ферментных препаратов

1. экстракты слизистой желудка, содержащие пепсин (абомин, ацидинпепсин, пепсин, ацидин). Применяются при атрофическом гастрите со сниженной кислотностью, противопоказаны при внешнесекреторной недостаточности ПЖ.
2. панкреатические, содержащие ферменты амилазу, липазу и трипсин (панкреатин, панцитрат, мезим-форте, креон)
3. панкреатические ферменты с добавлением желчи (дигестал, фестал), целлюлозой и другими компонентами (панзинорм-форте, энзистал). Гемицеллюлоза в составе фестала способствуют нормализации стула и микрофлоры, желчь стимулирует желчеотделение, моторику и секрецию, борется с запорами. Данная группа препаратов применяется при сочетанной патологии печени и поджелудочной железы, запорах, гиподинамии, кратковременных погрешностях в диете. Их нельзя применять длительно и при спастическом типе дискинезии желчевыводящих путей и СРК.

Препараты, содержащие желчь, нельзя применять при:

• панкреатите
• гепатите
• язвах любой локализации
• воспалении ЖКТ
• диарее

4. растительные ферменты – папаин и т.д. (пепфиз, ораза)

В группу растительных ферментов входят:

• нигедаза - содержит только растительную липазу, применяется вместе с панкреатином;
• ораза - комплекс ферментов грибкового происхождения (липаза, амилаза, мальтаза, протеаза из грибка аспергиллус);
• пепфиз - грибковая диастаза (амилаза), папаин и симетикон;
• солизим - липаза из пенициллинового грибка;
• сомилаза - солизим и грибная амилаза;
• юниэнзим - грибковая амилаза, папаин, симетикон, активированный уголь, никотинамид;
• вобэнзим - панкреатин, папаин, бромелин, трипсин, химотрипсин, рутозид;
• меркэнзим - панкреатин, бромелин, желчь;
• флогэнзим - бромелаин, трипсин, рутозид.

Их назначают при аллергии к животным белкам. Однако растительные ферменты нельзя применять при бронхиальной астме и аллергии на грибки и к антибиотикам пенициллинового ряда. Растительные ферменты не нашли широкого применения, т.к. в 75 раз менее эффективны, чем животные.

5. панкреатические и растительные ферменты (вобэнзим, флогэнзим)

Отдельно стоит комбинированный препарат Панзинорм. Он содержит панкреатические ферменты, пепсин и аминокислоты и может применяться у пациентов с пониженной кислотностью, нарушением функции поджелудочной железы и желчеотделения.

Как выбрать ферментный препарат

• в зависимости от кислотности желудочного сока: при сниженной кислотности показа панзинорм форте, в остальных случаях можно применять другие препараты;
• при недостаточном желчеотделении применяются комплексы ферментов и желчи;
• препараты, содержащие симетикон или диметикон, хорошо подходят пациентам с метеоризмом и СРК (пепфиз, юниэнзим);
• у детей, при панкреатите легкой степени, эпизодических перееданиях, хроническом гастрите и энтероколите, функциональной диспепсии, дисфункции желчн6ого пузыря можно применять растительные ферменты.

Необходимо помнить, что в первые 7-10 дней острого панкреатита (и 3-5 дней обострения хронического), а также аллергии на животный белок, от назначения и приема ферментов нужно ВОЗДЕРЖАТЬСЯ!

Если ферменты эффективны…

…нормализуется стул, из него исчезают жиры, крахмал и непереваренные мышечные волокна (креаторея), нормализуется масса тела.

Доза подбирается индивидуально в течение недели, начать можно с 1000 ЕД липазы на 1 кг массы тела в день, то есть 60000-70000 ЕД, поделенных на 3-4 приема пищи. В случае тяжелых нарушений доза увеличивается до 4000-5000 ЕД, Прием препарата прекращается после исчезновения симптомов и нарушений в копрограмме.

Если ферменты неэффективны…

…значит, на то есть несколько причин:

• недостаточная дозировка, неправильное хранение с потерей активности ферментов, неправильный прием;
• инактивация ферментов в кислом содержимом желудка иди двенадцатиперстной кишки;
• дисбактериоз.

Когда диарея и стеаторея не спешит исчезать?

При СРК и органической патологии кишечника может быть нарушено всасывание жиров при нормальном их переваривании, при этом жир в стуле сохраняется. В данном случае необходимо увеличить дозы препарата.

При высокой кислотности желудочного и кишечного содержимого желчь плохо эмульгирует жиры, а ферменты неактивны, что тоже вызывает стеаторею. Здесь помогают антациды и ингибиторы протонной помпы.

И, наконец, если фермент выходит из желудка неодновременно с пищей, это тоже может вызвать проблемы, решаемые правильным приемом (натощак либо во время еды, ни в коем случае не после, ведь это сводит их эффект на нет) и применением микрокапсулированных форм. Креон и подобные препараты содержат частицы менее 2 мм в диаметре, что позволяет осуществлять пристеночное пищеварение и одновременный выход фермента из желудка - вместе с порциями пищи).