Ang paglaki ng tumor ay bunga ng pagkagambala sa homeostasis ng tissue, na pinapanatili ng balanse ng paglaganap ng cell at kamatayan (apoptosis). Ang pagtaas sa tumor cell mass ay maaaring dahil sa parehong pagtaas ng paglaganap at pagsugpo ng apoptosis. Ang posibilidad ng "mga pagkabigo" sa mga mekanismo ng pagpapanatili ng homeostasis na ito ay medyo totoo sa ilalim ng mga kondisyon ng carcinogenic na impluwensya ng mga kadahilanan sa kapaligiran.

Ang mga minanang karamdaman ng mga mekanismo ng tissue homeostasis ay sanhi ng ilang pinsala sa istruktura ng DNA.

Ang isang normal na naghahati na cell na may nasirang DNA ay maaaring huminto sa paghahati hanggang sa ganap na maayos ang pinsala, o masira ang sarili (apoptosis). Ang huling opsyon ay mas kanais-nais, dahil ang pagkawala ng cell ay maaaring walang anumang kahihinatnan. Ang pag-iingat ng naturang cell ay nagdudulot ng isang mortal na banta sa katawan ng paglitaw ng isang clone ng mga may sira (potensyal na tumor) na mga selula. Ang paglaki ng tumor ay posible lamang kapag ang mga may depektong selula ay "makalusot" sa proteksiyon na hadlang ng apoptosis.

Nasa ibaba ang isang maikling paglalarawan ng mga karamdaman na nagiging sanhi ng pagbabago ng mga normal na selula sa mga malignant.

Mayroong dalawang uri ng physiological regulation ng cell reproduction sa katawan - endocrine at paracrine (Fig. 12.1). Ang mga regulatory molecule ay inilalabas ng cell at kumikilos sa labas (sa pamamagitan ng bloodstream, sa mga kalapit na cell o sa sarili nito). Ang makapal na kalahating bilog na inilalarawan sa ibabaw ng lamad ng cell ay mga receptor site.

Regulasyon ng endocrine.

Ito ay isinasagawa ng mga glandula ng endocrine (pituitary gland, adrenal glands, thyroid, parathyroid, pancreas at gonads). Itinatago nila ang mga produkto ng kanilang aktibidad sa dugo at may pangkalahatang epekto sa buong katawan.

Regulasyon ng paracrine.

Kabaligtaran sa regulasyon ng endocrine, ang regulasyon ng paracrine ay nakasalalay sa katotohanan na ang mga aktibong sangkap na itinago ng mga selula ay kumakalat sa pamamagitan ng pagsasabog at kumikilos sa mga kalapit na target na selula. Ganito, halimbawa, kumilos ang mga mitogenic stimulant (polypeptide growth factor) - epidermal growth factor, platelet growth factor, interleukin-2 (T-cell growth factor), nerve growth factor, atbp.

kanin. 12.1. Scheme ng endocrine (a), paracrine (b) at autocrine (c) na regulasyon

Regulasyon ng autocrine.

Ito ay naiiba sa paracrine regulation na ang parehong cell ang pinagmulan ng growth factor at ang target nito. Bilang isang resulta, ang kababalaghan ng tuloy-tuloy, self-sustaining mitogenic "excitation" ng cell ay maaaring lumitaw, na humahantong sa unregulated reproduction. Ang cell ay hindi nangangailangan ng panlabas na mitogenic stimuli at nagiging ganap na autonomous. Maaaring ipaliwanag ng regulasyon ng autocrine ang mga mekanismo ng carcinogenesis. Upang gawin ito, ipinaliwanag muna namin ang konsepto na tinatawag na mitogenic na "reflex arc".

kanin. 12.2. "Reflex arc" ng isang mitogenic signal

Sa regulasyon ng mga kumplikadong sistema, gaano man kaiba ang mga ito, ang mga karaniwang tampok ay matatagpuan. Mayroong pangunahing pagkakatulad sa pagitan ng aktibidad ng reflex ng katawan at ng mitotic na aktibidad ng cell (Larawan 12.2).

Ang ilalim na linya ay na sa paligid ng system (organismo, cell) mayroong iba't ibang mga dalubhasang receptor (mata, tainga, tactile at olpaktoryo - sa unang kaso; growth factor receptors - sa pangalawa); ang mga panlabas na signal na kanilang nakikita ay ipinadala sa loob ng system (sa anyo ng mga impulses kasama ang mga sensory nerves o sa anyo ng mga cascades ng mga reaksyon ng phosphorylation); pagkatapos ay ang signal ay naproseso sa gitna (ang gitnang sistema ng nerbiyos o sa cell nucleus) at ang impormasyong centrifugally (sa anyo ng mga impulses kasama ang mga nerbiyos ng motor o paggamit ng mga molekula ng mRNA) ay pumapasok sa mga executive organ at hinihikayat ang kanilang aktibidad (motor, secretory). - sa unang kaso, at mitotic - sa pangalawa).

Ang paglipat ng mitogenic signal mula sa cell periphery patungo sa nucleus nito ay isinasagawa sa anyo ng isang kaskad ng mga reaksyon ng phosphorylation sa pamamagitan ng mga kinase ng protina (mga enzyme na nagpo-phosphorylate ng mga protina). May tatlong uri ng protina kinases (tyrosine, serine at threonine) batay sa kanilang kakayahang mag-phosphorylate ng ilang amino acid. Ang mga grupo ng phosphate ay gumaganap ng papel na ginagampanan ng mga molecular switch: sa pamamagitan ng pagbabago ng conformation ng ilang partikular na istruktura ng protina (mga domain), maaari nilang "i-on" o "i-off" ang kanilang aktibidad (nangangahulugang aktibidad ng enzymatic, kakayahan sa pagbubuklod ng DNA at ang kakayahang bumuo ng protina- mga kumplikadong protina).

Ang centripetal wave ng mitogenic impulses sa pinaka-pinasimpleng anyo ay nabawasan sa paglipat ng isang phosphate group tulad ng isang relay baton mula sa isang protina kinase patungo sa isa pa. Sa huli, naaabot nito ang mga nuclear regulatory protein, pinapagana ang mga ito sa pamamagitan ng phosphorylation, at sa gayon ay nagdudulot ng genome reprogramming. Dapat pansinin na ang aktibidad ng mga kinase ng protina sa halos anumang yugto ng paglilipat ng signal ng mitogenic ay balanse ng aktibidad ng mga enzyme na humahadlang sa kanila-protein dephosphorylating phosphatases. Ang balanse ng positibo at negatibong epekto ay isang pangunahing pag-aari ng regulasyon ng cell division, na ipinakita sa anumang antas.

Ang magkasalungat na direksyon (centrifugal, mula sa nucleus hanggang sa cytoplasm) na daloy ng impormasyon sa anyo ng mga molekula ng mRNA ay tumutukoy sa tiyak na tugon ng cell sa mitogenic signal - maraming mga bagong protina ang na-synthesize na gumaganap ng mga istruktura, enzymatic at regulasyon na mga function.

Sa istruktura ng maraming signaling protein, may mga natatanging "docking node" ng iba't ibang uri, na nilayon para sa mga interaksyon ng protina-protina. Dahil ang isang molekula ay maaaring magkaroon ng ilang tulad na mga rehiyon, posible na mag-ipon ng sarili ng napaka kumplikadong mga multicomponent na istruktura na kinakailangan para sa paglipat ng signal at regulasyon ng transkripsyon. Ang pagdaragdag ng mga bagong elemento sa isang istraktura ay kung minsan ay tinutukoy bilang "recruitment." Ang parehong mga bloke ng istruktura ay maaaring bumuo ng makabuluhang magkakaibang mga disenyo, na nagbibigay ng kakayahang umangkop sa pagganap ng system at ang pag-aari ng pagpapalitan ng mga indibidwal na elemento nito.

Ang unregulated reproduction ng isang transformed cell ay maiisip, kung ipagpapatuloy natin ang pagkakatulad sa reflex arc, bilang kinahinatnan ng paglitaw ng isang focus ng "stagnant" excitation sa isa o ibang link ng mitogenic signal transfer pathway. Ang pinsala sa isang gene at, bilang kinahinatnan, ang isang depekto sa istruktura sa alinman sa mga signaling protein, na may kakayahang ayusin ito sa isang patuloy na aktibong estado (ibig sabihin, ginagawa itong independyente sa "mas mataas" na mga awtoridad sa regulasyon) ay isa sa mga pangunahing mekanismo ng carcinogenesis .

Ang mga normal na gene na kasangkot sa paglipat ng mitogenic signal at potensyal na may kakayahang tulad ng isang pagbabago ay tinatawag na proto-oncogenes.

Ang balanse ng positibo at negatibong mga kadahilanan, tulad ng nabanggit sa itaas, ay isang pangunahing pag-aari ng anumang kumplikadong sistema ng regulasyon, kabilang ang mga kumokontrol sa cell division. Ang mga proto-oncogenes ay mga elemento ng positibong regulasyon; sila ay mga accelerators ng cell division at, kapag na-convert sa oncogenes, ipinakikita ang kanilang sarili bilang isang nangingibabaw na katangian.

Kasabay nito, sa matagal nang mga eksperimento sa pagbuo ng mga heterokaryon (mga produkto ng cell fusion sa kultura), itinatag na ang pag-aari ng tumorigenicity (ang kakayahang bumuo ng mga tumor kapag inilipat sa mga hayop) ay kumikilos bilang isang recessive na katangian - heterokaryons. nabuo sa pamamagitan ng pagsasanib ng mga normal at nabagong (tumor) na mga selula, kumikilos tulad ng mga normal. Kaya, ang mga normal na cell ay malinaw na naglalaman ng mga kadahilanan na pumipigil sa paghahati ng cell at, kapag ipinakilala sa isang tumor cell, maaari itong gawing normal. Marami sa mga kadahilanang protina na ito ay natukoy; Ang mga gene na naka-encode sa kanila ay tinatawag na suppressor genes.

kanin. 12.3. Diagram ng cell cycle (mga paliwanag sa teksto)

Kaya, ang kumpletong pagbabagong-anyo ng cell ay bunga ng ilang mga genetic na kaganapan - pag-activate ng (mga) oncogene at hindi pagpapagana ng (mga) gene na gumaganap ng mga function ng suppressor.

Ang batayan ng carcinogenesis ay isang paglabag sa ikot ng dibisyon. Ang mga selula ng katawan ay nasa isa sa tatlong posibleng estado (Larawan 12.3):

sa isang cycle;
sa yugto ng pahinga na may kakayahang bumalik sa ikot;
sa yugto ng pangwakas na pagkakaiba-iba, kung saan ang kakayahang hatiin ay ganap na nawala (tulad ng, halimbawa, mga neuron ng utak). Naturally, ang mga cell lamang na maaaring hatiin ang maaaring bumuo ng mga tumor.

Ang pagdodoble ng cycle ng iba't ibang mga cell ng tao ay malaki ang pagkakaiba-iba: mula 18 oras para sa bone marrow cell hanggang 50 oras para sa colon crypt cells. Ang mga pangunahing panahon nito ay mitosis (M) at DNA synthesis (phase S), kung saan mayroong dalawang intermediate period - G at G 2. Sa panahon ng interphase (ang panahon sa pagitan ng dalawang dibisyon), lumalaki ang cell at naghahanda para sa mitosis.

Sa yugto ng G1, mayroong isang kritikal na sandali (ang tinatawag na punto ng paghihigpit R), kapag napagpasyahan kung ang cell ay papasok sa susunod na ikot ng dibisyon o mas gusto ang yugto ng pahinga G0, kung saan maaari itong manatili nang walang katiyakan. Tulad ng nabanggit na, sa wakas ang pagkakaiba-iba ng mga cell ay patuloy na nasa yugto ng pahinga, habang ang mga napanatili ang kakayahang hatiin ay maaaring bumalik sa cycle na may naaangkop na pagpapasigla ng mga panlabas na kadahilanan, at ang mga kasunod na yugto ay awtomatikong nakumpleto.

Hindi tulad ng isang "asocial" na tumor cell, ang isang normal na cell ay sumusunod sa mga signal na nagmumula sa katawan (mitogenic stimulus). Kung sa isang tiyak na sandali ang isang normal na cell ay may mga kinakailangang kondisyon (sapat na masa at nilalaman ng protina, konsentrasyon ng kaltsyum, suplay ng nutrisyon) at tumatanggap din ng isang mitogenic stimulus, pagkatapos ay pumapasok ito sa isa pang ikot ng dibisyon. Sa kawalan ng isang panlabas na signal, ang isang normal na cell ay umalis sa cycle at ito ang pangunahing pagkakaiba nito mula sa isang tumor cell, na pinasigla upang hatiin sa pamamagitan ng endogenous stimuli.

Kapag nahati ang isang cell, mayroong dalawang kritikal na sandali: ang yugto ng synthesis ng DNA at pagpasok sa mitosis, kapag gumagana ang mga kakaibang "checkpoints". Sa mga "puntong" na ito ang kahandaan para sa pagdodoble (pagtitiklop) ng DNA (sa unang kaso) at ang pagkumpleto ng pagtitiklop (sa pangalawang kaso) ay sinusuri. Kung ang DNA sa isang cell ay nasira, ang pagdoble nito ay naharang bago magsimula ang paghahati. Dahil dito, ang isang yugto na may kakayahang ayusin ang pinsala sa DNA at ipadala ito sa mga supling ay naharang. Ang isang katulad na layunin ay nakakamit sa pamamagitan ng apoptosis, at kung aling landas ang pipiliin ng cell (pagharang sa paghahati o apoptosis) ay nakasalalay sa maraming kundisyon.

Ang proseso ng pagtitiklop ng DNA ay nagpapatuloy ng ilang oras. Sa panahong ito, ang lahat ng genetic na materyal ay dapat na ganap na kopyahin nang tumpak. Sa kaso ng anumang mga paglihis, ang pag-unlad ng cell sa cycle ay naharang o maaari itong sumailalim sa apoptosis. Kung ang mga "checkpoint" mismo ay may depekto, kung gayon ang mga depekto ng genome ay hindi naaalis, ipinapasa sa mga supling, at may panganib ng malignant na pagbabagong-anyo ng selula.

Tulad ng nabanggit kanina, ang cell division ay nangangailangan ng mitogenic signal, ang paglipat nito ay isang multi-stage na proseso.

Depende sa uri ng cell at sa partikular na mitogenic stimulus, isa sa maraming mga signaling pathway ang ipinapatupad. Halimbawa, ang mga salik ng paglago ay kumikilos sa pamamagitan ng isang pathway na pinapamagitan ng tyrosine protein kinase receptors at ang MAP (mitogen activated protein) kinase cascade, i.e. isang kaskad ng mga reaksyon ng phosphorus na nangyayari bilang resulta ng mitogenic activation ng cell.

Mga kadahilanan ng paglago (proliferation regulators).

Ang mga kadahilanan ng paglaki ay itinago ng ilang mga cell at kumikilos sa paracrine na paraan sa iba. Ang mga ito ay maliliit na protina; Ang polypeptide chain ng EGF (epidermal growth factor) ay binubuo, halimbawa, ng 53 amino acids. Mayroong ilang mga pamilya ng mga kadahilanan ng paglago, ang mga miyembro ng bawat isa ay pinag-isa ng structural homology at functional na pagkakatulad. Ang ilan sa mga ito ay nagpapasigla sa paglaganap (halimbawa, EGF at PDGF - platelet-derived growth factor), habang ang iba (TGF-p, TNF, interferon) ay pinipigilan ito.

Mga receptor sa mga kadahilanan ng paglago.

Ang mga receptor ay matatagpuan sa ibabaw ng cell. Ang bawat cell ay may sariling espesyal na hanay ng mga receptor at, nang naaayon, isang hanay ng mga tugon. Ang mga receptor ng tyrosine kinase ay binubuo ng ilang mga domain: extracellular (nakikipag-ugnayan sa ligand), transmembrane at submembrane, na may aktibidad na tyrosine-protein kinase.

Kapag nagbubuklod sa mga kadahilanan ng paglago (halimbawa, EGF), ang mga molekula ng receptor ay nagpapasimula ng mga reaksyon, na nagreresulta sa paglipat ng signal ng transmembrane - ang paglitaw ng "paggulo" na alon, na pagkatapos ay kumakalat sa anyo ng isang kaskad ng mga reaksyon ng phosphorylation sa loob ng cell at salamat sa na ang mitogenic stimulus sa huli ay umaabot sa genetic apparatus ng nucleus .

Mga protina ng Ras...

Ang isa sa pinakamahalaga ay ang signaling pathway na kinasasangkutan ng mga Ras protein (ito ay isang subfamily ng tinatawag na G protein na bumubuo ng mga complex na may guanyl nucleotides; Ras-GTP ang aktibong anyo, Ras-GDP ang hindi aktibong anyo). Ang landas na ito ay isa sa mga pangunahing sa regulasyon ng paghahati ng cell sa mas mataas na eukaryotes; ito ay napaka-conserved na ang mga bahagi nito ay maaaring palitan ang kaukulang mga homolog sa mga cell ng Drosophila, yeast at nematodes. Ito ay namamagitan sa iba't ibang mga signal na nagmumula sa panlabas na kapaligiran at mga function, sa lahat ng posibilidad, sa bawat cell ng katawan. Ang mga protina ng Ras ay gumaganap ng papel ng isang uri ng turnstile kung saan dapat dumaan ang halos anumang signal na pumapasok sa cell. Ang kritikal na papel ng protina na ito sa regulasyon ng cell division ay kilala mula noong kalagitnaan ng 1980s, nang ang isang aktibong anyo ng kaukulang gene (Ras oncogene) ay natuklasan sa maraming mga tumor ng tao.

Kinokontrol ng Ras-mediated signaling pathway ang tinatawag na MAP kinase cascade. Ang aktibidad ng mga enzyme na kasangkot sa kinase cascades ay balanse ng aktibidad ng phosphatases na humahadlang sa kanila at nasa ilalim ng parehong mahigpit na kontrol. Ang resulta ng pag-activate ng MAP kinases ay ang induction ng isang bilang ng mga transcription factor at, bilang kinahinatnan, pagpapasigla ng aktibidad ng isang bilang ng mga gene.

Kaya, kung sa isang normal na cell ang aktibong conformation ng signaling protein ay nabuo lamang sa ilalim ng impluwensya ng isang panlabas na stimulus at lumilipas sa kalikasan, pagkatapos ay sa isang transformed cell (at ang mga clone nito) ito ay permanenteng naayos.

Ang mga proliferative na proseso sa talamak na pamamaga ay nagsisimula sa lalong madaling panahon pagkatapos ng impluwensya ng phlogogenic factor sa tissue at mas malinaw sa paligid ng zone ng pamamaga. Ang isa sa mga kondisyon para sa pinakamainam na kurso ng paglaganap ay ang pagpapalambing ng mga proseso ng pagbabago at exudation.

Paglaganap

Ang mga phagocyte ay gumagawa at naglalabas din sa intercellular fluid ng isang bilang ng mga biologically active substance na kumokontrol sa pagbuo ng alinman sa immunity, allergy, o isang estado ng tolerance. Kaya, ang pamamaga ay direktang nauugnay sa pagbuo ng kaligtasan sa sakit o immunopathological reaksyon sa katawan.

Ang paglaganap, isang bahagi ng proseso ng nagpapasiklab at ang huling yugto nito, ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang pagtaas sa bilang ng mga stromal at, bilang panuntunan, mga parenchymal cells, pati na rin ang pagbuo ng intercellular substance sa lugar ng pamamaga. Ang mga prosesong ito ay naglalayong sa pagbabagong-buhay ng binago at/o pagpapalit ng mga nasirang elemento ng tissue. Ang iba't ibang biologically active substances, lalo na ang mga stimulating cell proliferation (mitogens), ay mahalaga sa yugtong ito ng pamamaga.

Ang mga anyo at antas ng paglaganap ng mga cell na partikular sa organ ay iba at tinutukoy ng likas na katangian ng mga populasyon ng cell (tingnan ang artikulong "Populasyon ng Cell" sa Appendix na "Sanggunian ng Mga Tuntunin").

Sa ilang mga organo at tisyu (halimbawa, atay, balat, gastrointestinal tract, respiratory tract), ang mga selula ay may mataas na kakayahang proliferative, sapat na upang maalis ang mga depekto sa istruktura sa lugar ng pamamaga.

Sa ibang mga organo at tisyu ang kakayahang ito ay napakalimitado (halimbawa, sa mga tisyu ng mga tendon, kartilago, ligaments, bato, atbp.).

Sa isang bilang ng mga organo at tisyu, ang mga selulang parenchymal ay halos walang proliferative na aktibidad (halimbawa, myocytes ng kalamnan ng puso, mga neuron). Sa pagsasaalang-alang na ito, sa pagkumpleto ng proseso ng nagpapasiklab sa mga tisyu ng myocardium at nervous system, ang mga stromal cell, pangunahin ang mga fibroblast, na bumubuo rin ng mga non-cellular na istruktura, ay lumaganap sa lugar ng pamamaga. Bilang resulta, nabuo ang isang peklat ng connective tissue. Kasabay nito, alam na ang mga parenchymal cell ng mga tisyu na ito ay may mataas na kakayahan para sa hypertrophy at hyperplasia ng mga subcellular na istruktura.

Ang pag-activate ng mga proliferative na proseso ay nauugnay sa pagbuo ng mga biologically active substance na may anti-inflammatory effect (isang uri ng mga anti-inflammatory mediator). Ang pinaka-epektibo sa kanila ay kinabibilangan ng:

Inhibitors ng hydrolases, sa partikular na mga protease (halimbawa, antitrypsin), microglobulin, plasmin o complement factor;

Antioxidant (hal., ceruloplasmin, haptoglobin, peroxidases, SOD);

Polyamine (hal. putrescine, spermine, cadaverine);

Glucocorticoids;

Heparin (pinipigilan ang pagdirikit at pagsasama-sama ng mga leukocytes, aktibidad ng kinin, biogenic amines, mga pandagdag na kadahilanan).

Ang pagpapalit ng patay at nasira na mga elemento ng tissue sa panahon ng pamamaga ay nabanggit pagkatapos ng kanilang pagkasira at pag-aalis (ang prosesong ito ay tinatawag na paglilinis ng sugat).

Ang mga reaksyon ng paglaganap ng parehong stromal at parenchymal na mga cell ay kinokontrol ng iba't ibang mga kadahilanan. Ang pinakamahalaga sa kanila ay kinabibilangan ng:

Maraming nagpapaalab na tagapamagitan (halimbawa, TNF, na pinipigilan ang paglaganap; leukotrienes, kinin, biogenic amines, na nagpapasigla sa paghahati ng cell).

Mga partikular na metabolic na produkto ng leukocytes (halimbawa, monokines, lymphokines, ILs, growth factor), pati na rin ang mga platelet, na maaaring mag-activate ng cell proliferation.

Ang mga peptide na may mababang timbang na molekular ay inilabas sa panahon ng pagkasira ng tissue, polyamines (putrescine, spermidine, spermine), pati na rin ang mga produkto ng pagkasira ng nucleic acid na nagpapagana ng pagpaparami ng cell.

Hormones (GH, insulin, T4, corticoids, glucagon), marami sa kanila ay may kakayahang mag-activate at sugpuin ang paglaganap depende sa kanilang konsentrasyon, aktibidad, synergistic at antagonistic na pakikipag-ugnayan; halimbawa, ang mga glucocorticoid sa mababang dosis ay pumipigil, at ang mineralocorticoids ay nagpapagana ng mga reaksyon ng pagbabagong-buhay.

Ang mga proseso ng paglaganap ay naiimpluwensyahan din ng maraming iba pang mga kadahilanan, halimbawa, mga enzyme (collagenase, hyaluronidase), ions, neurotransmitters at iba pa.

Ito ay maaaring ituring na napatunayan na ang inisyal elemento ng buong sistema ng selula ng dugo ay isang stem cell, pluripotent, na may kakayahang maraming iba't ibang mga pagkakaiba-iba at sa parehong oras ay may kakayahang mapanatili ang sarili, ibig sabihin, upang dumami nang walang nakikitang pagkakaiba.

Ito ay sumusunod na ang mga prinsipyo ng system management hematopoiesis dapat tiyakin ang regulasyon nito, bilang isang resulta kung saan, na may matatag na hematopoiesis, ang mga sumusunod na dalawang pangunahing kondisyon ay natutugunan: ang bilang ng mga ginawang selula ng bawat uri ay patuloy at mahigpit na tumutugma sa bilang ng mga patay na mature na selula; ang bilang ng mga stem cell ay pare-pareho, at ang pagbuo ng mga bagong stem cell ay eksaktong tumutugma sa bilang ng mga ito na napunta sa pagkakaiba-iba.

Mas mapanghamong gawain ay malulutas kapag ang sistema ay nagpapatatag pagkatapos ng kaguluhan. Sa kasong ito, ang bilang ng mga nabuong stem cell ay dapat na lumampas sa bilang ng mga napunta sa differentiation hanggang sa ang laki ng departamento ay umabot sa unang antas, pagkatapos nito ay dapat muling maitatag ang balanseng ugnayan sa pagitan ng bilang ng mga bagong nabuo at pagkakaiba-iba ng mga stem cell. .

Sa kabila, pagkakaiba-iba ng stem cell ay dapat na regulated upang maibalik ang bilang ng mga mature na cell lamang ng serye na nabawasan (halimbawa, mga erythroid cells pagkatapos ng pagkawala ng dugo) na may matatag na produksyon ng iba pang mga cell. At dito, pagkatapos ng pagtaas ng bagong pagbuo ng kategoryang ito ng mga cell, ang produksyon nito ay dapat na bawasan sa isang balanseng antas.

Dami na regulasyon hematopoiesis, ibig sabihin, tinitiyak ang pagbuo ng kinakailangang bilang ng mga cell ng nais na uri sa isang tiyak na oras, ay isinasagawa sa kasunod na mga seksyon, lalo na sa seksyon ng nakatuon na mga precursor.

Stem cell ay may dalawang pangunahing katangian: ang kakayahang mapanatili ang sarili sa loob ng mahabang panahon, maihahambing sa buhay ng buong multicellular na organismo, at ang kakayahang mag-iba. Dahil ang huli ay tila hindi maibabalik, ang stem cell na "nagdesisyon" na mag-iba nang hindi maibabalik ay umalis sa departamento.

Kaya, ang pinakamahalagang problema regulasyon sa departamentong ito ay kapag tumaas ang pangangailangan, ang lahat ng mga stem cell ay hindi sasailalim sa pagkita ng kaibhan, pagkatapos kung saan ang pagbabagong-buhay ng hematopoiesis ay magiging imposible dahil sa pag-ubos ng mga elemento na may kakayahang mag-self-sustain, dahil ang mga selula ng lahat ng kasunod na mga departamento ay hindi kayang magtagal. -matagalang pagpapanatili sa sarili. Ang ganitong regulasyon ay aktwal na umiiral sa katawan. Pagkatapos ng mataas na dosis ng pag-iilaw, halos ang buong sistema ng hematopoietic ay namatay. Samantala, halimbawa, sa isang mouse, ang pagbabagong-buhay ay posible pagkatapos ng 99.9% ng lahat ng mga stem cell ay nawasak sa pamamagitan ng pag-iilaw (Bond et al., 1965). Sa kabila ng malaking pangangailangan para sa pagkita ng kaibhan, ang natitirang 0.1% ng mga stem cell ay nagpapanumbalik ng kanilang bilang at nagbibigay ng isang matalim na pagtaas sa pagkita ng kaibhan ng mga cell ng kasunod na mga seksyon.

Ang cell ay ang elementarya na yunit ng lahat ng nabubuhay na bagay. Walang buhay sa labas ng selda. Ang pagpaparami ng cell ay nangyayari lamang sa pamamagitan ng paghahati ng orihinal na selula, na nauuna sa pagpaparami ng genetic material nito. Ang pag-activate ng cell division ay nangyayari dahil sa impluwensya ng panlabas o panloob na mga kadahilanan dito. Ang proseso ng paghahati ng cell mula sa sandali ng pag-activate nito ay tinatawag na paglaganap. Sa madaling salita, ang paglaganap ay ang pagpaparami ng mga selula, i.e. isang pagtaas sa bilang ng mga cell (sa kultura o tissue) na nangyayari sa pamamagitan ng mitotic division. Ang panahon ng pagkakaroon ng isang cell tulad nito, mula sa paghahati hanggang paghahati, ay karaniwang tinatawag na cell cycle.

PANIMULA 3
KABANATA I. Paglaganap 4
Cell cycle 5
Regulasyon ng cell cycle 6
Exogenous regulators ng proliferation 7
Mga endogenous na regulator ng paglaganap 7
Mga landas ng regulasyon ng CDK 8
Regulasyon G1 yugto 10
S phase regulasyon 11
Regulasyon G2 yugto 12
Regulasyon ng mitosis 12
Pinsala ng DNA 13
1.10.1 Mga paraan upang ayusin ang mga double-strand break ng DNA 13
1.10.2 Cellular na tugon sa pagkasira ng DNA at regulasyon nito 14
1.11. Pagbabagong-buhay ng tissue 15
1.11.1 Mga anyo ng pagbabagong-buhay 16
1.11.2. Regulasyon ng tissue regeneration 17
KABANATA II. APOPTOSIS 18
2.1. Mga katangiang palatandaan ng apoptosis 19
2.2. Mekanismo ng apoptosis 19
2.3. Ang papel ng apoptosis sa proteksyon laban sa kanser 20
2.4. Regulasyon ng apoptosis 21
MGA SANGGUNIAN 24

Ang gawain ay naglalaman ng 1 file

Russian State Pedagogical University na pinangalanang A. I. Herzen

Faculty of Biology

TRABAHO NG KURSO

Paglaganap ng cell

St. Petersburg 2010
TALAAN NG MGA NILALAMAN

PANIMULA 3

KABANATA I. Paglaganap 4

Ikot ng cell 5
Regulasyon ng cell cycle 6
Exogenous regulators ng paglaganap 7
Mga endogenous na regulator ng paglaganap 7
Mga landas ng regulasyon ng CDK 8
G1 phase regulasyon 10
S phase regulasyon 11
G2 phase regulasyon 12
Regulasyon ng mitosis 12
pinsala sa DNA 13

1.10.1 Mga daan upang ayusin ang mga double-strand break ng DNA 13

1.10.2 Cellular na tugon sa pagkasira ng DNA at regulasyon nito 14

1.11. Pagbabagong-buhay ng tissue 15

1.11.1 Mga anyo ng pagbabagong-buhay 16

1.11.2. Regulasyon ng pagbabagong-buhay ng tissue 17

KABANATA II. APOPTOSIS 18

2.1. Mga katangiang palatandaan ng apoptosis 19

2.2. Mekanismo ng apoptosis 19

2.3. Ang papel ng apoptosis sa proteksyon laban sa kanser 20

2.4. Regulasyon ng apoptosis 21

BIBLIOGRAPIYA 24

Panimula

Ang cell ay ang elementarya na yunit ng lahat ng nabubuhay na bagay. Walang buhay sa labas ng selda. Ang pagpaparami ng cell ay nangyayari lamang sa pamamagitan ng paghahati ng orihinal na selula, na nauuna sa pagpaparami ng genetic material nito. Ang pag-activate ng cell division ay nangyayari dahil sa impluwensya ng panlabas o panloob na mga kadahilanan dito. Ang proseso ng paghahati ng cell mula sa sandali ng pag-activate nito ay tinatawag paglaganap. Sa madaling salita, paglaganap – ito ay cell reproduction, i.e. isang pagtaas sa bilang ng mga cell (sa kultura o tissue) na nangyayari sa pamamagitan ng mitotic division. Ang haba ng buhay ng isang cell tulad nito, mula sa paghahati hanggang sa paghahati, ay karaniwang tinatawagsiklo ng cell.

Ang proseso ng paglaganap ng cell ay mahigpit na kinokontrol ng parehong cell mismo (regulasyon ng cell cycle, pagtigil o pagbagal ng synthesis autocrine growth factor at kanilang mga receptor), at ang microenvironment nito (kakulangan ng stimulating contact sa mga kalapit na cell at matrix, pagtigil ng pagtatago at/o synthesis paracrine mga kadahilanan ng paglago). Ang dysregulation ng paglaganap ay humahantong sa walang limitasyong paghahati ng cell, na kung saan ay nagpasimula ng pag-unlad ng proseso ng oncological sa katawan.

Paglaganap

Ang pangunahing pag-andar na nauugnay sa pagsisimula ng paglaganap ay ipinapalagay nglamad ng plasmamga selula. Nasa ibabaw nito na nangyayari ang mga kaganapan na nauugnay sa paglipat ng mga resting cell sa isang aktibong estado na nauuna sa paghahati. Ang lamad ng plasma ng mga cell, dahil sa mga molekula ng receptor na matatagpuan dito, ay nakikita ang iba't ibang mga extracellular mitogenic signal at tinitiyak ang transportasyon sa cell ng mga kinakailangang sangkap na nakikilahok sa pagsisimula ng proliferative na tugon. Ang mitogenic signal ay maaaring mga contact sa pagitan ng mga cell, sa pagitan ng isang cell at isang matrix, pati na rin ang pakikipag-ugnayan ng mga cell na may iba't ibang mga compound na nagpapasigla sa kanilang pagpasok sa siklo ng cell , na tinatawag na growth factor. Ang isang cell na nakatanggap ng isang mitogenic signal upang dumami ang nagsisimula sa proseso ng paghahati.

Ikot ng cell

Buong cell cycle binubuo ng 4 na yugto: presynthetic (G1),
synthetic (S), postsynthetic (G2) at mitosis proper (M).
Bilang karagdagan, mayroong isang tinatawag na panahon ng G0, na nagpapakilala
estado ng cell resting. Sa panahon ng G1, mayroon ang mga cell diploid
Nilalaman ng DNA bawat nucleus. Sa panahong ito, nagsisimula ang paglaki ng cell
higit sa lahat dahil sa akumulasyon ng mga cellular protein, na dahil sa
pagtaas ng dami ng RNA sa bawat cell. Bilang karagdagan, ang mga paghahanda para sa synthesis ng DNA ay nagsisimula. Sa susunod na S-period ay dumoble ang dami DNA at naaayon ang bilang ng mga kromosom ay dumoble. Ang post-synthetic G2 phase ay tinatawag ding premitotic. Sa yugtong ito, nangyayari ang aktibong synthesis mRNA (messenger RNA). Ang yugtong ito ay sinusundan ng cell division mismo, o mitosis.

Dibisyon ng lahat eukaryotic cellsnauugnay sa paghalay ng doble (ginagaya) mga kromosom. Bilang resulta ng pagkakahati ng mga ito mga chromosome ay inililipat sa mga anak na selula. Ang ganitong uri ng dibisyon ng mga eukaryotic cell - mitosis (mula sa Greek mitos - thread) - ay ang tanging kumpletong paraan upang madagdagan ang bilang ng mga cell. Ang proseso ng mitotic division ay nahahati sa maraming yugto: prophase, prometaphase, metaphase, anaphase, telophase.

Regulasyon ng cell cycle

Ang layunin ng mga mekanismo ng regulasyon ng cell cycle ay hindi upang i-regulate ang pagpasa ng cell cycle tulad nito, ngunit upang matiyak, sa huli, ang walang error na pamamahagi ng namamana na materyal sa panahon ng proseso ng cell reproduction. Ang regulasyon ng pagpaparami ng cell ay batay sa pagbabago sa mga estado ng aktibong paglaganap atproliferative dormancy. Ang mga salik sa regulasyon na kumokontrol sa pagpaparami ng cell ay maaaring nahahati sa dalawang grupo: extracellular (o exogenous) o intracellular (o endogenous).Exogenous na mga kadahilananay matatagpuan sa microenvironment ng cell at nakikipag-ugnayan sa ibabaw ng cell. Ang mga salik na na-synthesize ng cell mismo at kumikilos sa loob nito ay tinutukoy bilang
endogenous na mga kadahilanan. Ang paghahati na ito ay napaka-arbitrary, dahil ang ilang mga kadahilanan, na endogenous na may kaugnayan sa cell na gumagawa ng mga ito, ay maaaring umalis dito at kumilos bilang mga exogenous regulators sa ibang mga cell. Kung ang mga regulatory factor ay nakikipag-ugnayan sa parehong mga cell na gumagawa ng mga ito, kung gayon ang ganitong uri ng kontrol ay tinatawag na autocrine. Sa kontrol ng paracrine, ang synthesis ng mga regulator ay isinasagawa ng iba pang mga cell.

Exogenous regulators ng paglaganap

Sa mga multicellular organism, ang regulasyon ng paglaganap ng iba't ibang uri ng cell ay nangyayari dahil sa pagkilos ng hindi isang kadahilanan ng paglago, ngunit isang kumbinasyon ng mga ito. Bilang karagdagan, ang ilanmga kadahilanan ng paglago, bilang mga stimulator para sa ilang uri ng mga cell, kumikilos bilang mga inhibitor kaugnay ng iba. Classicmga kadahilanan ng paglagokumatawan polypeptides na may molekular na timbang na 7-70 kDa. Sa ngayon, higit sa isang daang mga kadahilanan ng paglago ang kilala.

PDGF mga platelet. Inilabas sa pagkasira ng vascular wall, ang PDGF ay kasangkot sa mga proseso ng pagbuo ng thrombus at pagpapagaling ng sugat. Ang PDGF ay isang malakas na kadahilanan ng paglago para sa tulog mga fibroblast . Kasama ng PDGF, ang epidermal growth factor ay pinag-aralan nang hindi gaanong lubusan ( EGF ), na may kakayahang pasiglahin ang paglaganap ng fibroblast. Ngunit, bilang karagdagan dito, mayroon din itong nakapagpapasigla na epekto sa iba pang mga uri ng mga selula, lalo na sa chondrocytes.

Ang isang malaking pangkat ng mga kadahilanan ng paglago ay mga cytokine (interleukins, mga kadahilanan ng nekrosis ng tumor, mga salik na nagpapasigla sa kolonyaatbp.). Ang lahat ng mga cytokine ay multifunctional. Maaari nilang mapahusay o pigilan ang mga proliferative na tugon. Halimbawa, iba't ibang subpopulasyon ng CD4+ T lymphocytes, Th1 at Th2 , na gumagawa ng ibang spectrum ng mga cytokine, ay mga antagonist sa isa't isa. Iyon ay, pinasisigla ng mga cytokine ng Th1 ang paglaganap ng mga selula na gumagawa ng mga ito, ngunit sa parehong oras ay pinipigilan ang paghahati ng mga selulang Th2, at kabaliktaran. Kaya, karaniwang ang katawan ay nagpapanatili ng pare-parehong balanse ng dalawang uri ng T-lymphocytes na ito. Ang pakikipag-ugnayan ng mga kadahilanan ng paglago sa kanilang mga receptor sa ibabaw ng cell ay humahantong sa paglulunsad ng isang buong kaskad ng mga kaganapan sa loob ng cell. Bilang isang resulta, ang mga kadahilanan ng transkripsyon ay isinaaktibo at ang mga proliferative response genes ay ipinahayag, na sa huli ay nagpasimula ng pagtitiklop ng DNA at ang cell ay pumapasok sa mitosis.

Mga endogenous na regulator ng cell cycle

Sa normal na mga eukaryotic cell, ang pag-unlad sa pamamagitan ng cell cycle ay mahigpit na kinokontrol. Dahilanmga sakit sa oncological ay isang pagbabagong-anyo ng mga cell, kadalasang nauugnay sa mga paglabag sa mga mekanismo ng regulasyon ng cell cycle. Ang isa sa mga pangunahing resulta ng mga depekto sa cell cycle ay ang genetic instability, dahil ang mga cell na may depektong kontrol sa cell cycle ay nawawalan ng kakayahang wastong duplicate at ipamahagi ang kanilanggenome . Ang genetic instability ay humahantong sa pagkuha ng mga bagong feature na responsable para sa pag-unlad ng tumor.

Sa pang-adultong katawan ng tao, ang mga selula ng iba't ibang mga tisyu at organo ay may iba't ibang kakayahan upang hatiin. Bilang karagdagan, sa pagtanda, ang intensity ng paglaganap ng cell ay bumababa (i.e., ang pagitan sa pagitan ng mga mitoses ay tumataas). May mga populasyon ng mga selula na ganap na nawalan ng kakayahang hatiin. Ang mga ito ay, bilang isang patakaran, mga cell sa terminal stage ng pagkita ng kaibhan, halimbawa, mga mature na neuron, butil na mga leukocytes ng dugo, cardiomyocytes. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang pagbubukod ay ang immune B- at T-memory cells, na, na nasa huling yugto ng pagkita ng kaibhan, kapag ang isang tiyak na pampasigla ay lumitaw sa katawan sa anyo ng isang naunang nakatagpo na antigen, ay maaaring magsimulang lumaganap. . Ang katawan ay patuloy na nagre-renew ng mga tisyu - iba't ibang uri ng epithelium, hematopoietic na tisyu. Sa naturang mga tisyu mayroong isang pool ng mga cell na patuloy na naghahati, pinapalitan ang mga ginugol o namamatay na mga uri ng cell (halimbawa, mga cell ng bituka ng crypt, mga cell ng basal layer ng integumentary epithelium, hematopoietic cells ng bone marrow). Mayroon ding mga selula sa katawan na hindi nagpaparami sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ngunit muling nakuha ang ari-arian na ito sa ilalim ng ilang mga kundisyon, lalo na kung kinakailangan upang muling buuin ang mga tisyu at organo.
Ang proseso ng paglaganap ng cell ay mahigpit na kinokontrol pareho ng cell mismo (regulasyon ng cell cycle, pagtigil o pagbagal ng synthesis ng autocrine growth factor at kanilang mga receptor) at ang microenvironment nito (kakulangan ng stimulating contact sa mga kalapit na cell at matrix, pagtigil ng pagtatago at/o synthesis ng paracrine growth factors). Ang dysregulation ng paglaganap ay humahantong sa walang limitasyong paghahati ng cell, na kung saan ay nagpasimula ng pag-unlad ng proseso ng oncological sa katawan.

Pag-activate ng paglaganap

Ang pangunahing pag-andar na nauugnay sa pagsisimula ng paglaganap ay ipinapalagay ng lamad ng plasma ng cell. Nasa ibabaw nito na nangyayari ang mga kaganapan na nauugnay sa paglipat ng mga resting cell sa isang aktibong estado na nauuna sa paghahati. Ang lamad ng plasma ng mga cell, dahil sa mga molekula ng receptor na matatagpuan dito, ay nakikita ang iba't ibang mga extracellular mitogenic signal at tinitiyak ang transportasyon sa cell ng mga kinakailangang sangkap na nakikilahok sa pagsisimula ng proliferative na tugon. Ang mitogenic signal ay maaaring mga contact sa pagitan ng mga cell, sa pagitan ng isang cell at isang matrix, pati na rin ang pakikipag-ugnayan ng mga cell na may iba't ibang mga compound na nagpapasigla sa kanilang pagpasok sa cell cycle, na tinatawag na growth factor. Ang isang cell na nakatanggap ng isang mitogenic signal upang dumami ang nagsisimula sa proseso ng paghahati.

Ikot ng cell

Ang buong cell cycle ay binubuo ng 4 na yugto: presynthetic (G1),
synthetic (S), postsynthetic (G2) at mitosis proper (M).
Bilang karagdagan, mayroong isang tinatawag na panahon ng G0, na nagpapakilala
estado ng cell resting. Sa panahon ng G1, ang mga cell ay diploid
Nilalaman ng DNA bawat nucleus. Sa panahong ito, nagsisimula ang paglaki ng cell
higit sa lahat dahil sa akumulasyon ng mga cellular protein, na dahil sa
pagtaas ng dami ng RNA sa bawat cell. Bilang karagdagan, ang mga paghahanda para sa synthesis ng DNA ay nagsisimula. Sa susunod na S-period, doble ang dami ng DNA at dumoble ang bilang ng mga chromosome. Ang post-synthetic G2 phase ay tinatawag ding premitotic. Sa yugtong ito, nagaganap ang aktibong synthesis ng mRNA (messenger RNA). Ang yugtong ito ay sinusundan ng cell division mismo, o mitosis.

Ang dibisyon ng lahat ng mga eukaryotic na selula ay nauugnay sa paghalay ng mga nadoble (replicated) chromosome. Bilang resulta ng paghahati, ang mga chromosome na ito ay inililipat sa mga anak na selula. Ang ganitong uri ng dibisyon ng mga eukaryotic cell - mitosis (mula sa Greek mitos - thread) - ay ang tanging kumpletong paraan upang madagdagan ang bilang ng mga cell. Ang proseso ng mitotic division ay nahahati sa maraming yugto: prophase, prometaphase, metaphase, anaphase, telophase.

Regulasyon ng cell cycle

Ang layunin ng mga mekanismo ng regulasyon ng cell cycle ay hindi upang i-regulate ang pagpasa ng cell cycle tulad nito, ngunit upang matiyak, sa huli, ang walang error na pamamahagi ng namamana na materyal sa panahon ng proseso ng cell reproduction. Ang regulasyon ng cell reproduction ay batay sa paghalili ng mga estado ng aktibong paglaganap at proliferative dormancy. Ang mga salik sa regulasyon na kumokontrol sa pagpaparami ng cell ay maaaring nahahati sa dalawang grupo: extracellular (o exogenous) o intracellular (o endogenous). Ang mga exogenous na kadahilanan ay matatagpuan sa microenvironment ng cell at nakikipag-ugnayan sa ibabaw ng cell. Ang mga salik na na-synthesize ng cell mismo at kumikilos sa loob nito ay tinutukoy bilang
endogenous na mga kadahilanan. Ang paghahati na ito ay napaka-arbitrary, dahil ang ilang mga kadahilanan, na endogenous na may kaugnayan sa cell na gumagawa ng mga ito, ay maaaring umalis dito at kumilos bilang mga exogenous regulators sa ibang mga cell. Kung ang mga regulatory factor ay nakikipag-ugnayan sa parehong mga cell na gumagawa ng mga ito, kung gayon ang ganitong uri ng kontrol ay tinatawag na autocrine. Sa kontrol ng paracrine, ang synthesis ng mga regulator ay isinasagawa ng iba pang mga cell.

Exogenous regulators ng paglaganap

Sa mga multicellular organism, ang regulasyon ng paglaganap ng iba't ibang uri ng cell ay nangyayari dahil sa pagkilos ng hindi isang kadahilanan ng paglago, ngunit isang kumbinasyon ng mga ito. Bilang karagdagan, ang ilang mga kadahilanan ng paglago, bilang mga stimulator para sa ilang mga uri ng mga cell, ay kumikilos bilang mga inhibitor na may kaugnayan sa iba. Ang mga klasikong kadahilanan ng paglago ay mga polypeptide na may timbang na molekular na 7-70 kDa. Sa ngayon, higit sa isang daang mga kadahilanan ng paglago ang kilala. Gayunpaman, iilan lamang sa mga ito ang tatalakayin dito.

Marahil ang pinakamalaking katawan ng panitikan ay nakatuon sa platelet-derived growth factor (PDGF). Inilabas sa pagkasira ng vascular wall, ang PDGF ay kasangkot sa mga proseso ng pagbuo ng thrombus at pagpapagaling ng sugat. Ang PDGF ay isang potent growth factor para sa mga tahimik na fibroblast. Kasama ng PDGF, ang epidermal growth factor (EGF), na may kakayahang pasiglahin ang paglaganap ng mga fibroblast, ay pinag-aralan nang hindi gaanong lubusan. Ngunit, bilang karagdagan dito, mayroon din itong nakapagpapasigla na epekto sa iba pang mga uri ng mga selula, sa partikular na mga chondrocytes.

Ang isang malaking grupo ng mga kadahilanan ng paglago ay mga cytokine (interleukins, tumor necrosis factor, colony-stimulating factor, atbp.). Ang lahat ng mga cytokine ay multifunctional. Maaari nilang mapahusay o pigilan ang mga proliferative na tugon. Halimbawa, ang iba't ibang subpopulasyon ng CD4+ T lymphocytes, Th1 at Th2, na gumagawa ng ibang spectrum ng mga cytokine, ay mga antagonist sa isa't isa. Iyon ay, pinasisigla ng mga cytokine ng Th1 ang paglaganap ng mga selula na gumagawa ng mga ito, ngunit sa parehong oras ay pinipigilan ang paghahati ng mga selulang Th2, at kabaliktaran. Kaya, karaniwang ang katawan ay nagpapanatili ng pare-parehong balanse ng dalawang uri ng T-lymphocytes na ito. Ang pakikipag-ugnayan ng mga kadahilanan ng paglago sa kanilang mga receptor sa ibabaw ng cell ay humahantong sa paglulunsad ng isang buong kaskad ng mga kaganapan sa loob ng cell. Bilang isang resulta, ang mga kadahilanan ng transkripsyon ay isinaaktibo at ang mga proliferative response genes ay ipinahayag, na sa huli ay nagpasimula ng pagtitiklop ng DNA at ang cell ay pumapasok sa mitosis.

Mga endogenous na regulator ng cell cycle

Sa normal na mga eukaryotic cell, ang pag-unlad sa pamamagitan ng cell cycle ay mahigpit na kinokontrol. Ang sanhi ng kanser ay pagbabagong-anyo ng cell, kadalasang nauugnay sa mga paglabag sa mga mekanismo ng regulasyon ng cell cycle. Ang isa sa mga pangunahing resulta ng mga depekto sa cell cycle ay ang genetic instability, dahil ang mga cell na may depektong kontrol sa cell cycle ay nawawalan ng kakayahang wastong duplicate at ipamahagi ang kanilang genome sa pagitan ng mga daughter cell. Ang genetic instability ay humahantong sa pagkuha ng mga bagong feature na responsable para sa pag-unlad ng tumor. Ang mga Cyclin-dependent kinases (CDKs) at ang kanilang mga regulatory subunits (cyclins) ay mga pangunahing regulator ng cell cycle. Ang pag-unlad ng cell cycle ay nakakamit sa pamamagitan ng sequential activation at deactivation ng iba't ibang cyclin-CDK complex. Ang pagkilos ng mga cyclin-CDK complex ay upang phosphorylate ang isang bilang ng mga target na protina alinsunod sa yugto ng cell cycle kung saan ang isang partikular na cyclin-CDK complex ay aktibo. Halimbawa, ang cyclin E-CDK2 ay aktibo sa huling bahagi ng G1 at nagpo-phosphorylate ng mga protina na kinakailangan para sa pag-unlad hanggang sa huling bahagi ng G1 at pagpasok sa S phase. Aktibo ang Cyclin A-CDK2 sa S at G2 phase, tinitiyak nito ang pagpasa ng S phase at pagpasok sa mitosis. Ang Cyclin A at cyclin E ay mga sentral na regulator ng pagtitiklop ng DNA. Samakatuwid, ang maling regulasyon ng pagpapahayag ng alinman sa mga cyclin na ito ay humahantong sa genetic instability. Ipinakita na ang akumulasyon ng nuclear cyclin A ay nangyayari nang eksklusibo sa sandaling ang cell ay pumasok sa S phase, i.e. sa sandali ng paglipat ng G1/S. Sa kabilang banda, ipinakita na ang antas ng cyclin E ay tumaas pagkatapos na maipasa ang tinatawag na restriction point (R-point) sa huling bahagi ng G1, at pagkatapos ay bumaba nang malaki kapag ang cell ay pumasok sa S phase.

Mga landas ng regulasyon ng CDK

Ang aktibidad ng cyclin-dependent kinases (CDKs) ay mahigpit na kinokontrol ng hindi bababa sa apat na mekanismo:

1) Ang pangunahing paraan ng pag-regulate ng CDK ay sa pamamagitan ng pagbubuklod sa cyclin, i.e. Sa libreng anyo nito, ang kinase ay hindi aktibo, at tanging ang complex na may kaukulang cyclin ang may mga kinakailangang aktibidad.

2) Ang aktibidad ng cyclin-CDK complex ay kinokontrol din ng reversible phosphorylation. Upang makakuha ng aktibidad, kinakailangan ang phosphorylation ng CDK, na isinasagawa kasama ang pakikilahok ng CDK activating complex (CAC), na binubuo ng cyclin H, CDK7 at Mat1.

3) Sa kabilang banda, sa molekula ng CDK, sa rehiyon na responsable para sa
substrate binding, may mga site na ang phosphorylation ay humahantong sa pagsugpo sa aktibidad ng cyclin-CDK complex. Ang mga site na ito
ay phosphorylated ng isang pangkat ng mga kinase, kabilang ang Wee1 kinase, at dephosphorylated ng Cdc25 phosphatases. Ang aktibidad ng mga enzyme na ito (Wee1 at Cdc25) ay makabuluhang nag-iiba bilang tugon sa iba't ibang intracellular na kaganapan, tulad ng pagkasira ng DNA.

4) Sa wakas, ang ilang cyclin-CDK complex ay maaaring ma-inhibit dahil sa pagbubuklod sa CDK inhibitors (CKIs). Ang mga CDK inhibitor ay binubuo ng dalawang grupo ng mga protina, INK4 at CIP/KIP. Ang mga inhibitor ng INK4 (p15, p16, p18, p19) ay nagbubuklod at nag-i-inactivate ng CDK4 at CDK6, na pumipigil sa pakikipag-ugnayan sa cyclin D. Ang mga inhibitor ng CIP/KIP (p21, p27, p57) ay maaaring magbigkis sa mga cyclin-CDK complex na naglalaman ng CDK1, CDK2, CDK4 at CDK6. Kapansin-pansin, sa ilalim ng ilang mga kundisyon, ang mga inhibitor ng CIP/KIP ay maaaring mapahusay ang aktibidad ng kinase ng mga cyclin D-CDK4/6 complex.

G1 phase regulasyon

Sa yugto ng G1, sa tinatawag na restriction point (restriction point, R-point), ang cell ang magpapasya kung hahatiin o hindi. Ang restriction point ay ang punto sa cell cycle pagkatapos kung saan ang cell ay nagiging hindi tumutugon sa mga panlabas na signal hanggang sa makumpleto ang buong cell cycle. Hinahati ng restriction point ang G1 phase sa dalawang functional na natatanging yugto: G1pm (postmitotic stage) at G1ps (presynthetic stage). Sa panahon ng G1pm, sinusuri ng cell ang mga salik ng paglago na naroroon sa kapaligiran nito. Kung ang mga kinakailangang kadahilanan ng paglago ay naroroon sa sapat na dami, ang cell ay pumapasok sa G1ps. Ang mga cell na pumasok sa G1ps period ay patuloy na umuunlad sa buong cell cycle nang normal, kahit na walang mga growth factor. Kung ang mga kinakailangang kadahilanan ng paglago ay wala sa panahon ng G1pm, kung gayon ang cell ay papasok sa isang estado ng proliferative dormancy (G0 phase).

Ang pangunahing resulta ng cascade ng mga kaganapan sa pagbibigay ng senyas na nangyayari dahil sa pagbubuklod ng growth factor sa receptor sa ibabaw ng cell ay ang pag-activate ng cyclin D-CDK4/6 complex. Ang aktibidad ng kumplikadong ito ay tumataas nang malaki sa unang bahagi ng panahon ng G1. Ang kumplikadong phosphorylates na mga target na kinakailangan para sa pag-unlad sa S phase. Ang pangunahing substrate ng cyclin D-CDK4/6 complex ay ang retinoblastoma gene product (pRb). Ang unphosphorylated pRb ay nagbubuklod at sa gayon ay hindi aktibo ang mga kadahilanan ng transkripsyon ng pangkat na E2F. Ang phosphorylation ng pRb sa pamamagitan ng cyclin D-CDK4/6 complexes ay humahantong sa pagpapalabas ng E2F, na pumapasok sa nucleus at nagpasimula ng pagsasalin ng mga gen ng protina na kinakailangan para sa pagtitiklop ng DNA, lalo na ang mga cyclin E at cyclin A na mga gene. Sa dulo ng G1 phase, mayroong isang panandaliang pagtaas sa dami ng cyclin E, na naglalarawan ng akumulasyon ng cyclin A at ang paglipat sa S phase.

Ang pag-aresto sa cell cycle sa yugto ng G1 ay maaaring sanhi ng mga sumusunod na kadahilanan: pagtaas ng antas ng mga inhibitor ng CDK, pag-alis ng mga kadahilanan ng paglago, pinsala sa DNA, panlabas na impluwensya, oncogenic activation.

S phase regulasyon

Ang S phase ay ang yugto ng cell cycle kapag naganap ang DNA synthesis. Ang bawat isa sa dalawang daughter cell na nabuo sa dulo ng cell cycle ay dapat makatanggap ng eksaktong kopya ng DNA ng mother cell. Ang bawat base ng mga molekula ng DNA na bumubuo sa 46 na chromosome ng isang selula ng tao ay dapat kopyahin nang isang beses lamang. Iyon ang dahilan kung bakit ang DNA synthesis ay lubos na mahigpit na kinokontrol.

Ipinakita na ang DNA lamang mula sa mga cell sa G1 o S phase ang maaaring magtiklop. Iminumungkahi nito na ang DNA ay dapat na "lisensyado" upang magtiklop, at ang isang piraso ng DNA na nadoble ay nawawala ang "lisensya." Nagsisimula ang pagtitiklop ng DNA sa binding site ng mga protina na tinatawag na ORC (Origin of replicating complex). Ang ilang bahagi na kinakailangan para sa synthesis ng DNA ay nagbubuklod sa ORC sa huling bahagi ng M o maagang bahagi ng G1, na bumubuo ng prereplicative complex, na aktuwal na nagbibigay ng lisensya sa DNA para sa pagtitiklop. Sa yugto ng paglipat ng G1/S, ang mga karagdagang protina na kinakailangan para sa pagtitiklop ng DNA ay idinaragdag sa prereplicative complex, kaya bumubuo ng isang initiation complex. Kapag nagsimula ang proseso ng pagtitiklop at nabuo ang isang replication fork, maraming mga bahagi ang nahiwalay sa initiation complex, at ang mga bahagi lamang ng post-replication complex ay nananatili sa site ng pagsisimula ng pagtitiklop.

Maraming mga pag-aaral ang nagpakita na ang normal na paggana ng initiation complex ay nangangailangan ng aktibidad ng cyclin A-CDK2. Bilang karagdagan, para sa matagumpay na pagkumpleto ng S phase, kinakailangan din ang aktibidad ng cyclin A-CDK2 complex, na, sa katunayan, ang pangunahing mekanismo ng regulasyon na nagsisiguro sa matagumpay na pagkumpleto ng DNA synthesis. Ang pag-aresto sa S phase ay maaaring maimpluwensyahan ng pagkasira ng DNA.

G2 phase regulasyon

Ang G2 phase ay isang yugto ng cell cycle na nagsisimula pagkatapos makumpleto ang synthesis ng DNA ngunit bago magsimula ang condensation. Ang pangunahing regulator ng yugto ng G2 ay ang cyclin B-CDK2 complex. Ang pag-aresto sa cell cycle sa yugto ng G2 ay nangyayari dahil sa hindi aktibo ng cyclin B-CDK2 complex. Ang regulator ng paglipat ng G2/M ay ang cyclin B-CDK1 complex; ang phosphorylation/dephosphorylation nito ay kinokontrol ang pagpasok sa M phase. Ang pagkasira ng DNA o ang pagkakaroon ng mga hindi na-replicated na rehiyon ay pumipigil sa paglipat sa M phase.

Regulasyon ng mitosis

Ang Mitosis ay ang aktwal na paghahati ng isang cell sa dalawa. Upang sumailalim sa maagang mitosis, ang aktibidad ng cyclin A ay kinakailangan. Gayunpaman, ang pangunahing regulatory cyclin, tulad ng sa nakaraang yugto, ay cyclin B sa complex na may CDK1. Ang aktibidad ng cyclin B-CDK1 complex ay humahantong sa pagkasira ng nuclear envelope, chromatin condensation, at pagbuo ng isang metaphase plate mula sa condensed chromosome. Bago lumipat ang cell mula sa metaphase patungo sa anaphase, ang cyclin B ay nababawasan. Ang pagkawala ng aktibidad ng cyclin B-CDK1 complex ay naghihikayat sa paglipat ng chromosome sa mga pole at paghahati ng cell sa dalawa. Sa prophase, tinitiyak ng activated cyclin B-CDK1 complex na ang paglipat mula sa interphase hanggang mitosis ay hindi maibabalik sa pamamagitan ng phosphorylating cdc25 na mga miyembro ng pamilya. Kaya, ang pagbabawal na epekto ng cdc25B at cdc25C sa cyclin B-CDK1 complex ay nabawasan, na bumubuo ng tinatawag na positibong feedback loop. Dahil dito, ang isang aktibong cyclin B-CDK1 complex ay humahantong sa hindi maibabalik na paglabas mula sa interphase. Sa maagang anaphase, ang cyclin B-CDK1 complex ay nasira, na kasunod ay humahantong sa pagbuo ng nuclear envelope at cytokinesis.

pinsala sa DNA

Upang mapanatili at maprotektahan ang genetic na impormasyon, ang mga eukaryotic cell ay nag-evolve ng signaling o mga network ng komunikasyon na responsable sa pag-aayos at pagkontrol sa pinsala sa DNA. Ang pinsala sa DNA ay maaaring maimpluwensyahan ng maraming mga ahente, kabilang ang ionizing radiation, mga libreng radical, at mga nakakalason na sangkap. Ang DNA double-strand breaks (DBS) ay ang pinakakaraniwang mga sugat sa DNA. Ang katulad na pinsala ay maaari ding mabuo sa panahon ng pagtitiklop ng DNA, at ang hindi wastong pag-aayos ng mga break ay maaaring humantong sa pagkamatay ng cell, somatic mutations at pagbuo ng tumor.

Mga paraan upang ayusin ang mga double-strand break ng DNA

Mayroong hindi bababa sa dalawang landas para sa pag-aayos ng mga double-strand break: homologous recombination (HR) at nonhomologous end-joining (NHEJ). Gumagamit ang pag-aayos ng HR ng mga homologous na pagkakasunud-sunod ng DNA bilang isang template para sa synthesis ng pag-aayos, samantalang ang NHEJ ay kadalasang nagsasangkot ng simpleng end-gluing sa mga break site.
Ang pag-aayos ng mga break ng DNA sa pamamagitan ng NHEJ ay nangyayari kaagad sa buong cell cycle. Bagama't mahusay na nagtatapos ang NHEJ sa mga break, ang landas na ito ay kadalasang nagreresulta sa pagkawala ng genetic na impormasyon habang ang mga dulo sa mga break ay pinoproseso ng mga nucleases. Hindi tulad ng NHEJ, ang HR ay pangunahing nangyayari sa huling bahagi ng S at G2 na yugto dahil ito ay nakasalalay sa pagkakaroon ng mga kapatid na chromatids upang magbigay ng isang template para sa pagkumpuni. Dahil ang pag-aayos ng HR ay nakakamit sa pamamagitan ng bagong synthesis gamit ang kumpletong homologous na DNA bilang isang template, pinapayagan nito ang cell na ayusin ang DNA na may mataas na katumpakan.

Ang cellular na tugon sa pinsala sa DNA at ang regulasyon nito

Ang mga protina na ATM at NBS1 ay may mahalagang papel sa pag-aayos ng mga double-stranded na DNA break. Ang ATM ay isang protina kinase na naisaaktibo kaagad pagkatapos mangyari ang mga double-strand break ng DNA. Bilang karagdagan, upang matiyak ang mahusay na paggana ng pag-aayos at pagpasa ng DNA sa mga pangunahing punto ng cell cycle, ang napakaayos na istraktura ng eukaryotic chromatin ay dapat na naaangkop na mabago upang magbigay ng access sa mga kadahilanan.
Pag-aayos ng DNA. Ang mga pagbabagong ito ay tinatawag na chromatin rearrangements at isinasagawa sa pamamagitan ng mga partikular na complex na nauugnay sa mga pagbabago sa histone.

Upang epektibong ayusin ang mga double-strand break, pinapagana ng cell ang maraming iba't ibang mga pathway. Ang signaling cascade na nabuo bilang tugon sa mga break ng DNA ay binubuo ng mga sensor, mediator at effector na protina at kinokontrol.
post-translational na mga pagbabago ng mga protina, lalo na ang kanilang phosphorylation at acetylation. Ang cellular response sa double-stranded DNA break ay sinimulan sa pamamagitan ng pagkilala sa nasirang bahagi ng molekula ng mga sensor protein. ATM at
Ang NBS1 ay kumikilos nang sama-sama bilang pangunahing mga protina ng sensor. Dahil sa pagkilala sa pinsala sa DNA ng mga sensor protein, ang mga tagapamagitan gaya ng BRCA1, MDC1, 53BP1 ay nakakakuha ng mga post-translational modification na nabuo ng mga sensor protein. Ang mga ito
binagong mga protina ng tagapamagitan pagkatapos ay pinahusay ang signal mula sa nasirang DNA at ipinadala ito sa mga effector tulad ng RAD51, Artemis, Chk2, p53.

Ang ATM ay isa sa mga pangunahing protina na kasangkot sa pagpapanatili ng genetic stability, pagkontrol sa haba ng telomere, at pag-activate ng mga checkpoint ng cell cycle. Ang NBS1 ay kasangkot sa pagpapatupad
ang parehong mga function. Tulad ng nabanggit sa itaas, ang mga protina na ito ay kumikilos nang magkakasabay. Ang NBS1 ay bumubuo ng isang complex na may MRE11 at RAD50 at direktang i-drag ang complex na ito sa nasirang DNA site. Bilang karagdagan, ang RAD50/MRE11/NBS1 (RMN) complex na ito ay kinakailangan para sa recruitment ng ATM sa double-strand break site at para sa mahusay na
phosphorylation ng mga substrate ng ATM.

Kahit na ang ATM ay nag-phosphorylate ng maraming mga kadahilanan na kasangkot sa HR pathway, ang papel nito sa pag-regulate ng pathway na ito ay nananatiling hindi malinaw.
Ang pag-andar ng NBS1 bilang isang pangunahing kadahilanan sa proseso ng HR ay upang ayusin ang cellular localization ng RMN complex. Ang pangunahing pag-andar sa
Ang akumulasyon ng RMN complex sa site ng double-strand break ay ginagawa ng FHA/BRCT domain sa NBS1 molecule. Ang domain na ito ay kinakailangan hindi lamang para sa isang epektibong proseso ng HR, ngunit para din sa wastong
gamit ang mga sister chromatids bilang template. Kaya, maaaring i-regulate ng NBS1 ang parehong kapatid na chromatid cohesion at ang intermediate na hakbang ng dissociation sa panahon ng reaksyon ng HR.

Ang mga function ng ATM sa proseso ng NHEJ ay ang phosphorylate Artemis nuclease. Ang NBS1 ay aktibong kasangkot din sa pag-aayos sa pamamagitan ng NHEJ. Bagaman ang papel ng NBS1 sa landas ng NHEJ sa mga selula ng mammalian ay hindi
bilang kritikal tulad ng sa mga fungal cells, ang NBS1 ay ipinakita na kinakailangan para sa mga reaksyon ng NHEJ malapit sa mga break ng DNA. NBS1
kasangkot sa Artemis-mediated NHEJ pathway, marahil dahil sa
ATM activation account. Bilang tugon sa pagkasira ng DNA, may naganap na interaksyon sa pagitan ng RMN complex at Artemis nuclease. Kaya
Kaya, ang RMN ay maaaring lumahok sa dalawang DNA break repair pathways sa isang ATM-dependent at ATM-independent na paraan. Itinataguyod ng RMN ang homologous repair kaysa sa pathway
non-homologous end fusion.

Ang mga cellular na tugon sa DNA double-strand break ay kinokontrol ng post-translational modification ng mga protina, at ang ATM at ang RMN complex ay may mahalagang papel sa naturang pagbabago. Ang mga protina na ito ay
higit pang tiyakin ang kumpletong pag-aayos ng nasirang DNA at, bilang resulta, normal na paggana ng cell.

Pagbabagong-buhay ng tissue

Ang pagbabagong-buhay ay ang pagbuo ng bagong tissue sa lugar
patay, patay. Sa isang malusog, normal na katawan, ang physiological cell regeneration ay nangyayari sa lahat ng oras; Ang patay na stratum corneum ng epidermis ay patuloy na nalulusaw, at sa lugar nito ay dumarami ang mga bagong selula sa panloob na layer ng balat. Ang parehong desquamation ng integumentary epithelium ay nangyayari sa mga mucous membrane. Sa mga daluyan ng dugo, ang mga pulang selula ng dugo ay karaniwang nabubuhay nang 60-120 araw. Dahil dito, ang kanilang kumpletong pag-renew ay nangyayari sa loob ng humigit-kumulang 2 buwan. Ang mga leukocyte at iba pang nabuong elemento ng dugo ay sistematikong napupunan din habang sila ay namamatay o namamatay. Sa iba't ibang mga proseso ng pathological, ang mga selula at tisyu ay nawasak sa mas maraming dami kaysa sa normal. Pagbabagong-buhay ng tissue
ay may malaking kahalagahan sa proseso ng pagpapanumbalik ng mga nasirang tissue at organo ("restorative regeneration"). Sa madaling salita, kung walang pagbabagong-buhay, ang anumang pagpapagaling ay magiging imposible.

Sa pagbabagong-buhay, ang mga konsepto tulad ng anyo ng pagbabagong-buhay, ang antas ng pagbabagong-buhay, at ang paraan ng pagbabagong-buhay ay nakikilala.

Mga anyo ng pagbabagong-buhay:

1. Physiological regeneration - pagpapanumbalik ng mga selula ng tissue pagkatapos ng kanilang natural na kamatayan (halimbawa, hematopoiesis);

2. Reparative regeneration - pagpapanumbalik ng tissue at
mga organo pagkatapos ng kanilang pinsala (trauma, pamamaga, operasyon at
atbp).

Ang mga antas ng pagbabagong-buhay ay tumutugma sa mga antas ng organisasyon ng nabubuhay na bagay:

1. Cellular (intracellular);

2. Tela;

3. Organ.

Mga pamamaraan ng pagbabagong-buhay:

1. Cellular na paraan (pagpaparami (paglaganap) ng mga selula);

2. Intracellular na paraan (intracellular
pagpapanumbalik ng mga organelles, hypertrophy, polyploidy);

3. Pamamaraan ng pagpapalit (pagpapalit ng depekto sa tissue o
organ connective tissue, kadalasang may pagbuo ng peklat, halimbawa: pagbuo ng peklat sa myocardium pagkatapos ng myocardial infarction).

Mga salik na kumokontrol sa pagbabagong-buhay:

1. Ang mga hormone ay biologically active substances;

2. Mga tagapamagitan - mga tagapagpahiwatig ng mga proseso ng metabolic;

3. Ang mga keylon ay mga sangkap na may likas na glycoprotein na na-synthesize ng mga somatic cells, ang pangunahing function ay upang pigilan ang pagkahinog ng cell;

4. Keylon antagonists - mga kadahilanan ng paglago;

5. Microenvironment ng anumang cell.

Regulasyon ng pagbabagong-buhay ng tissue

Ang pagbabagong-buhay ng tissue ay nangyayari dahil sa paglaganap ng mga hindi nakikilalang mga selula na may kakayahang hindi lamang hatiin sa ilalim ng impluwensya ng naaangkop na stimuli, kundi pati na rin ang pagkakaiba sa mga selula ng tissue na ang pagbabagong-buhay.
nangyayari. Ang mga cell na ito ay tinatawag na adult stem cell. Maraming mga tisyu ng isang pang-adultong organismo, tulad ng mga tisyu ng hematopoietic system, digestive epithelium, utak, epidermis, at baga ay naglalaman ng pool ng mga naturang cell. Ang mga stem cell mula sa mga tisyu ng isang may sapat na gulang ay nagbibigay sa katawan ng mga mature differentiated cells sa
sa panahon ng normal na homeostasis, pati na rin sa panahon ng pagbabagong-buhay at pagpapanumbalik ng mga tisyu at organo. Dalawang natatanging feature ang nagpapakilala sa mga adult stem cell: ang kakayahang makabuo ng mga bago (ibig sabihin, ang kakayahang mag-renew ng sarili) at ang kakayahang makagawa ng magkakaibang progeny na nawawalan ng kakayahang mag-renew ng sarili.

Ang aming kaalaman sa mga mekanismo na tumutukoy kung kailan, saan at bakit magre-renew o mag-iiba ang mga stem cell, ngunit ipinakita kamakailan na ang microenvironment (o niche) ng mga stem cell
nagbibigay ng mga kinakailangang signal para sa karagdagang pag-uugali ng mga cell na ito. Bukod dito, ang pagkawala ng kontrol sa pag-uugali ng mga cell na ito ay maaaring humantong sa pagbabago ng cell at kanser. Naiiba
Ang mga cell, kasama ang pagsasagawa ng kanilang mga tiyak na pag-andar, ay may kakayahang mag-synthesize ng mga espesyal na sangkap - Mga Keylon, inhibiting ang intensity ng pagpaparami ng progenitor cells at stem cell. Kung, sa ilang kadahilanan, bumababa ang bilang ng magkakaibang gumaganang mga cell (halimbawa, pagkatapos ng pinsala), humihina ang epekto ng pagbabawal ng mga keylon at ang laki ng populasyon.
ay ibinabalik. Bilang karagdagan sa mga kelon (lokal na regulator), ang pagpaparami ng cell ay kinokontrol ng mga hormone; sa parehong oras, ang mga basurang produkto ng mga cell ay kumokontrol sa aktibidad ng mga glandula ng endocrine. Kung ang anumang mga cell ay sumasailalim sa mga mutasyon sa ilalim ng impluwensya ng mga panlabas na nakakapinsalang kadahilanan, sila
inalis mula sa sistema ng tisyu dahil sa mga reaksiyong immunological.

Konklusyon

Ang pananaliksik sa mga mekanismo ng kontrol ng cell cycle at regulasyon ng pag-aayos ng DNA ay malawakang isinasagawa sa buong mundo. Ang paksang ito ay may kaugnayan sa maraming dekada, dahil maraming mga sakit, sa partikular na kanser, ay nauugnay sa mga kaguluhan sa mga proseso ng paghahati ng cell. Bilang karagdagan, ang proseso ng pagtanda ng katawan ay pangunahing nauugnay sa mga proseso ng pagtanda ng mga cell (ito ang kawalan ng kakayahan ng mga cell na magparami at muling makabuo, ang kawalan ng kakayahang mapanatili at maibalik sa kaganapan ng "pagkasira" ng namamana na impormasyon).

Malaki ang papel ng British scientist na si Paul Maxime Nurse sa pag-aaral ng mga mekanismo ng regulasyon ng cell cycle. P. Nurse kasama sina Leland H. Harwell at R. Timothy Hunt noong 2001 nakatanggap ng Nobel Prize sa Physiology o Medicine para sa kanilang pagtuklas sa mga mekanismo ng regulasyon ng cell cycle ng mga cyclin at cyclin-dependent kinases. P. Nurse ay may isang malaking bilang ng mga publikasyon sa regulasyon ng gawain ng mga indibidwal na mga cell at ang katawan sa kabuuan.

Ang isang kilalang siyentipiko sa larangan ng pag-aaral ng cell cycle at pag-aayos ng DNA ay ang propesor at geneticist ng Harvard University na si Stephen J. Elledge. Pinag-aaralan ng S. Elledge ang regulasyon ng cell cycle at mga tugon ng cellular sa pagkasira ng DNA. Elledge, kasunod ng pagkatuklas ni Paul Nurse ng Nobel laureate ng isang key cell cycle gene Cdc2 sa fungi, natuklasan ang isang homologous gene sa mammalian cells. Kaya, natuklasan niya ang mga mekanismo ng regulasyon na pinagbabatayan ng paglipat mula sa G1 hanggang sa S phase ng cell cycle, at, bilang karagdagan, upang makilala ang mga error na nagaganap sa yugtong ito, na humahantong sa malignant na pagbabago ng mga cell. Inihiwalay ni Elledge at ng kanyang kasamahan na si Wade Harper ang gene p21, na isang inhibitor Cdc2. Ipinakita nila na ang mga mutasyon sa gene na ito ay sinusunod sa halos kalahati ng mga kaso ng kanser. Natuklasan din ni Elledge ang isang gene p57, miyembro ng pamilya p21, na na-mutate sa kaso ng isang sakit na tinatawag na Beckwith-Wiedemann syndrome, ito ay isang minanang sakit kung saan ang panganib ng malignancy ay makabuluhang tumaas. Ang isa pang lugar ng pananaliksik ni Prof. Ang Elledge ay ang pag-aaral ng mga isyung nauugnay sa pagkilala at pagkumpuni ng pinsala sa DNA. Hindi nagtagal, nakilala niya ang Chk2 enzyme, na nagpapagana sa p53 na protina (tumor growth suppressor), at sa gayon ay pinipigilan ang paghahati ng mga selula na may pinsala sa molekula ng DNA. Sa isa pang pag-aaral, ipinakita ni Elledge na ang isang protina na kilala bilang ATM ay kasangkot sa pag-aayos ng DNA. At ang mga mutasyon sa gene na naka-encode sa protina na ito ay nangyayari sa 10% ng mga kaso ng kanser sa suso. Bilang karagdagan, si Stephen Elledge ay bubuo ng mga genetic na teknolohiya upang lumikha ng mga bagong gamot.

Upang mapanatili at mapanatili ang homeostasis ng katawan, ang mga mahigpit na sistema para sa pag-regulate ng mga proseso na nagaganap hindi lamang sa buong organismo, kundi pati na rin ang mga proseso na nagaganap sa mga antas ng cellular at molekular ay kinakailangan. Kaya, upang maiwasan ang pagbuo ng mga malignant neoplasms, ang bawat naghahati na selula ng katawan ay nakabuo ng mga mekanismo na kumokontrol sa paghahati nito. Bukod dito, ang kontrol na ito ay isinasagawa ng parehong extracellular at intracellular na mga kadahilanan. Sa panahon ng proseso ng pagtanda, hindi lamang bumababa ang proliferative activity ng mga cell, ngunit ang mga proseso na kumokontrol sa aktibidad na ito ay naaabala din. Ito ang dahilan kung bakit tumataas ang panganib ng kanser sa edad. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang isang detalyadong pag-aaral ng mga mekanismo na kumokontrol sa paglaganap at pagbabagong-buhay ay kinakailangan upang maiwasan at/o maiwasan ang mga kahihinatnan ng hindi nakokontrol na mga proseso na nagaganap sa cell at sa katawan sa kabuuan.

Andreas Sturm Claudio Fiocchi at Alan D. Levine

7. CELL BIOLOGY: Ano ang Dapat Malaman ng Isang Cell (Ngunit Maaaring Hindi).