Ang mga cytokine ay mga pangunahing kadahilanan na nagpapasiklab ng humoral na kinakailangan para sa pagpapatupad ng mga proteksiyon na function ng likas na kaligtasan sa sakit. Tatlong grupo ng mga cytokine ang kasangkot sa pagbuo ng pamamaga - nagpapasiklab o proinflammatory cytokine, chemokines, colony-stimulating factor, pati na rin ang functionally related factors na IL-12 at IFNy. Ang mga cytokine ay may mahalagang papel din sa pagsugpo at pagkontrol sa nagpapasiklab na tugon. Kasama sa mga anti-inflammatory cytokine ang transforming growth factor B (TGFp), IL-10; Ang IL-4 ay madalas na gumaganap ng papel na isang anti-inflammatory factor.
Mayroong 3 pangunahing kinatawan ng pangkat ng mga pro-inflammatory cytokine - TNFa, IL-1 at IL-6; medyo kamakailan lamang, ang IL-17 at IL-18 ay idinagdag sa kanila. Ang mga cytokine na ito ay pangunahing ginawa ng mga aktibong monocytes at macrophage, pangunahin sa lugar ng pamamaga. Ang mga proinflammatory cytokine ay maaari ding gawin ng neutrophils, dendritic cells, at activated B, NK, at T lymphocytes. Sa lugar ng pagtagos ng pathogen, ang mga cytokine ang unang na-synthesize ng ilang lokal na nagpapaalab na macrophage. Pagkatapos, sa proseso ng paglipat ng mga leukocytes mula sa daluyan ng dugo, ang bilang ng mga selula ng producer ay tumataas at ang kanilang spectrum ay lumalawak. Sa partikular, ang epithelial, endothelial, synovial, glial cells, at fibroblast na pinasigla ng mga produktong microbial at nagpapasiklab na mga kadahilanan ay kasangkot sa synthesis ng mga proinflammatory cytokine. Ang mga cytokine gene ay inuri bilang inducible. Ang mga natural na inducers ng kanilang expression ay mga pathogen at ang kanilang mga produkto ay kumikilos sa pamamagitan ng mga TLR at iba pang mga pathogen recognition receptor. Ang klasikong inducer ay bacterial LPS. Kasabay nito, ang ilang mga proinflammatory cytokine (IL-1, TNFa) mismo ay may kakayahang mag-udyok sa synthesis ng mga proinflammatory cytokine.
Ang mga proinflammatory cytokine ay na-synthesize at naitago nang mabilis, kahit na ang kinetics ng synthesis ng iba't ibang mga cytokine sa pangkat na ito ay hindi pareho. Sa mga tipikal na kaso (mabilis na bersyon), ang pagpapahayag ng kanilang mRNA ay nabanggit 15-30 minuto pagkatapos ng induction, ang hitsura ng produkto ng protina sa cytoplasm ay pagkatapos ng 30-60 minuto, ang nilalaman nito sa extracellular na kapaligiran ay umabot sa maximum pagkatapos ng 3- 4 na oras. Ang synthesis ng mga cytokine ng isang partikular na cell ay nagpapatuloy sa loob ng maikling panahon - kadalasan ay higit pa sa isang araw. Hindi lahat ng na-synthesize na materyal ay tinatago. Ang ilang mga cytokine ay ipinahayag sa ibabaw ng cell o nakapaloob sa mga cytoplasmic granules. Ang paglabas ng mga butil ay maaaring sanhi ng parehong mga activating signal gaya ng paggawa ng mga cytokine. Tinitiyak nito ang mabilis (sa loob ng 20 minuto) na supply ng mga cytokine sa sugat.
Ang mga proinflammatory cytokine ay may maraming mga function. Ang kanilang pangunahing papel ay ang "organisasyon" ng nagpapasiklab na reaksyon (Larawan 2.55). Ang isa sa pinakamahalaga at maagang epekto ng mga proinflammatory cytokine ay ang pagtaas ng pagpapahayag ng mga molekula ng pagdirikit sa mga endothelial cells, gayundin sa mga leukocytes mismo, na humahantong sa paglipat ng mga leukocytes mula sa daloy ng dugo patungo sa lugar ng pamamaga (tingnan ang seksyon 2.3.3). ). Bilang karagdagan, ang mga cytokine ay nagdudulot ng pagtaas ng metabolismo ng oxygen ng mga selula, ang kanilang pagpapahayag ng mga receptor para sa mga cytokine at iba pang mga nagpapaalab na kadahilanan, pagpapasigla ng paggawa ng mga cytokine, bactericidal peptides, atbp. Ang mga proinflammatory cytokine ay may higit na lokal na epekto. Ang pagpasok ng labis na sikreto na mga proinflammatory cytokine sa sirkulasyon ay nag-aambag sa pagpapakita ng mga sistematikong epekto ng pamamaga, at pinasisigla din ang paggawa ng mga cytokine ng mga selula na malayo sa lugar ng pamamaga. Sa sistematikong antas, pinasisigla ng mga proinflammatory cytokine ang paggawa ng mga acute phase protein, nagdudulot ng pagtaas sa temperatura ng katawan, at kumikilos sa

kanin. 2.55. Intracellular signal transduction na na-trigger ng proinflammatory cytokines at mga mekanismo ng activation ng proinflammatory genes

endocrine at nervous system, at sa mataas na dosis ay humantong sa pag-unlad ng mga pathological effect (kahit na shock, katulad ng septic).
Ang IL-1 ay isang kolektibong pagtatalaga para sa isang pamilya ng mga protina na kinabibilangan ng higit sa 11 mga molekula. Ang pag-andar ng karamihan sa kanila ay hindi alam, ngunit 5 molekula - IL-1a (ayon sa modernong pag-uuri - IL-1F1), IL-1p (IL-1F2), IL-1RA (IL-1F3), IL-18 ( Ang IL-1F4) at IL-33 (IL-1F11) ay isang aktibong cytokine.
Ang IL-1a at IL-1P ay tradisyunal na tinatawag na IL-1 dahil nakikipag-ugnayan sila sa parehong receptor at ang kanilang mga epekto ay hindi nakikilala. Ang mga gene para sa mga cytokine na ito ay naisalokal sa mahabang braso ng chromosome 2 ng tao. Ang homology sa pagitan nila sa antas ng nucleotide ay 45%, sa antas ng amino acid - 26%. Ang parehong mga molekula ay may istraktura ng p-sheet: naglalaman ang mga ito ng 6 na pares ng mga antiparallel na p-sheet at may hugis na trefoil. Ang mga cell ay nag-synthesize ng isang precursor molecule na may molekular na timbang na humigit-kumulang 30 kDa, na walang signal peptides, na nagpapahiwatig ng hindi pangkaraniwang paraan ng pagproseso ng IL-1 molecule. Ang molekular na timbang ng mga mature na protina ay humigit-kumulang 18 kDa.
Ang IL-1a ay umiiral sa tatlong anyo - intracellular (isang natutunaw na molekula ay naroroon sa cytosol at gumaganap ng mga function ng regulasyon), lamad (ang molekula ay inihatid sa ibabaw ng cell sa pamamagitan ng isang mekanismo na katulad ng pag-recycle ng receptor at naka-angkla sa lamad) at secretureme (ang molekula ay itinago sa orihinal nitong anyo, ngunit sumasailalim sa pagproseso - cleavage ng mga extracellular protease na may pagbuo ng isang aktibong cytokine na tumitimbang ng 18 kDa). Ang pangunahing variant ng molekula ng IL-1a sa mga tao ay lamad. Sa form na ito, ang epekto ng cytokine ay mas malinaw, ngunit nagpapakita ng sarili nito sa lokal lamang.
Ang pagproseso ng IL-1P ay nangyayari sa loob ng cell na may partisipasyon ng isang espesyal na enzyme, IL-1 convertase (caspase 1), na matatagpuan sa lysosomes.
Ang pag-activate ng enzyme na ito ay nangyayari bilang bahagi ng isang inflammosome - isang pansamantalang supramolecular na istraktura na kinabibilangan, bilang karagdagan sa hindi aktibong caspase 1, mga intracellular receptor ng pamilya ng NLR (tingnan ang seksyon 2.2.3) - NOD1, NOD2, IPAF, atbp. Pag-activate ng caspase 1 ay nangangailangan ng pagkilala sa mga receptor na ito ng PAMP, na nagiging sanhi ng pagbuo ng isang activation signal. Bilang resulta, nabuo ang transcription factor na NF-kB at na-induce ang mga pro-inflammatory genes, gayundin ang pag-activate ng inflammosome at caspase 1 na nakapaloob dito. Ang activated enzyme ay pumuputol sa precursor molecule na IL-1P, at ang resulta ay mature. Ang cytokine na may molecular weight na 18 kDa ay itinago ng cell.
Ang IL-1a, IL-1P, at IL-1 receptor antagonist ay nagbabahagi ng mga receptor na kusang ipinahayag sa maraming uri ng cell. Kapag ang mga cell ay naisaaktibo, ang bilang ng mga receptor ng lamad para sa IL-1 ay tumataas sa kanila. Ang pangunahing isa, IL-1RI, ay naglalaman ng 3 immunoglobulin-like domain sa extracellular na bahagi. Ang intracellular na bahagi nito ay isang TIR domain, na sa istruktura ay katulad ng mga katulad na TLR domain at nagti-trigger ng parehong signaling pathways (tingnan ang seksyon 2.2.1). Ang bilang ng mga receptor na ito ay maliit (200-300 bawat cell), ngunit mayroon silang mataas na affinity para sa IL-1 (Kd ay 10-11 M). Ang isa pang receptor, IL-1RII, ay walang bahagi ng signal sa cytoplasmic na bahagi, hindi nagpapadala ng signal at nagsisilbing decoy receptor. Ang parehong mga kadahilanan ay nakikibahagi sa transduction ng signal mula sa IL-1RI tulad ng para sa mga TLR (halimbawa, MyD88, IRAK at TRAF6), na humahantong sa mga katulad na resulta - ang pagbuo ng mga salik ng transkripsyon na NF-kB at AP-1, na nagiging sanhi ng pagpapahayag ng parehong hanay ng mga gene (tingnan ang Fig. 2.12). Ang mga gene na ito ay responsable para sa synthesis ng mga proinflammatory cytokine, chemokines, adhesion molecule, enzymes na nagbibigay ng bactericidal phagocytes, at iba pang mga gene na ang mga produkto ay kasangkot sa pagbuo ng inflammatory response. Ang mga produkto na ang pagtatago ay sapilitan ng IL-1 ay kinabibilangan ng IL-1 mismo, i.e. sa kasong ito, ang isang positibong feedback loop ay na-trigger.
Ang mga target ng IL-1 ay maaaring maging anumang mga selula sa katawan. Sa pinakamalaking lawak, ang epekto nito ay nakakaapekto sa mga endothelial cells, lahat ng uri ng leukocytes, mga cell ng cartilage at bone tissue, synovial at epithelial cells, at maraming uri ng nerve cells. Sa ilalim ng impluwensya ng IL-1, ang pagpapahayag ng higit sa 100 mga gene ay sapilitan; sa pakikilahok nito higit sa 50 iba't ibang mga biological na reaksyon ay natanto. Ang mga pangunahing epekto ng IL-1 ay nagiging sanhi ng paglipat ng mga leukocytes at ang pag-activate ng kanilang phagocytic at bactericidal na aktibidad. Naaapektuhan din nila ang sistema ng coagulation at tono ng vascular, na tinutukoy ang mga katangian ng hemodynamics sa site ng pamamaga. Ang IL-1 ay may multifaceted na epekto sa mga cell na hindi lamang likas kundi pati na rin ang adaptive immunity, kadalasang nagpapasigla sa mga pagpapakita ng pareho.
Ang IL-1 ay may maraming mga sistematikong epekto. Pinasisigla nito ang paggawa ng mga acute phase protein ng mga hepatocytes, kapag kumikilos sa thermoregulation center ng hypothalamus, nagiging sanhi ito ng pag-unlad ng lagnat, at kasangkot sa pagbuo ng mga systemic manifestations ng nagpapasiklab na proseso (halimbawa, karamdaman, nabawasan ang gana, antok, adynamia), na nauugnay sa epekto ng IL-1 sa central nervous system. Sa pamamagitan ng pagpapahusay ng pagpapahayag ng mga receptor para sa mga kadahilanan na nagpapasigla sa kolonya, ang IL-1 ay nagtataguyod ng pagtaas ng hematopoiesis, na nauugnay sa epekto ng radioprotective nito. Pinasisigla ng IL-1 ang pagpapakawala ng mga leukocytes, pangunahin ang mga neutrophil, kabilang ang mga wala pa sa gulang, mula sa utak ng buto, na humahantong sa paglitaw ng leukocytosis sa panahon ng pamamaga at isang paglilipat sa formula ng leukocyte sa kaliwa (akumulasyon ng mga immature na anyo ng mga selula). Ang mga epekto ng IL-1 ay nakakaapekto sa mga autonomic na pag-andar at kahit na mas mataas na aktibidad ng nerbiyos (mga pagbabago sa mga reaksyon sa pag-uugali, atbp.). Ang mga target ng IL-1 ay maaari ding maging chondrocytes at osteocytes, na nauugnay sa kakayahan ng IL-1 na magdulot ng pagkasira ng cartilage at buto kapag sila ay kasangkot sa proseso ng pamamaga at, sa kabaligtaran, hyperplasia ng mga pathological tissue (pannus sa rheumatoid). arthritis). Ang nakakapinsalang epekto ng IL-1 ay nagpapakita rin ng sarili sa septic shock, joint damage sa rheumatoid arthritis at isang bilang ng iba pang mga pathological na proseso.
Ang mga duplicate na epekto ng IL-1 ng mga produktong bacterial ay nauugnay sa pangangailangan na paulit-ulit na magparami ng epekto ng pag-activate ng mga pathogen nang walang pagpapakalat ng mga ito. Ang mga mikroorganismo ay nagpapasigla lamang ng mga cell na matatagpuan sa agarang paligid ng site ng pagtagos, lalo na ang mga lokal na macrophage. Ang parehong epekto ay ginagaya nang maraming beses ng mga molekula ng IL-1p. Ang pagganap ng function na ito ng IL-1 ay pinadali ng pagpapahayag ng kanilang mga receptor ng halos lahat ng mga selula ng katawan sa pag-activate (pangunahin na nangyayari sa lugar ng pamamaga).
Ang IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) ay homologous sa IL-1a at IL-1P (homology ay 26% at 19%, ayon sa pagkakabanggit). Nakikipag-ugnayan ito sa mga IL-1 na receptor, ngunit hindi nakakapagpadala ng signal sa cell. Bilang resulta, ang IL-1RA ay kumikilos bilang isang tiyak na antagonist ng IL-1. Ang IL-1RA ay itinago ng parehong mga cell tulad ng IL-1; ang prosesong ito ay hindi nangangailangan ng pakikilahok ng caspase 1. Ang produksyon ng IL-1RA ay hinihimok ng parehong mga kadahilanan tulad ng synthesis ng IL-1, ngunit ang ilan sa mga ito ay kusang ginawa ng mga macrophage at hepatocytes. Bilang isang resulta, ang kadahilanan na ito ay patuloy na naroroon sa suwero ng dugo. Marahil ito ay kinakailangan upang maiwasan ang mga negatibong kahihinatnan ng sistematikong pagkilos ng IL-1, na ginawa sa makabuluhang dami sa panahon ng talamak na pamamaga. Sa kasalukuyan, ang recombinant na IL-1RA ay sinusuri bilang isang gamot sa paggamot ng mga malalang sakit na nagpapasiklab (rheumatoid arthritis, atbp.)
Ang IL-18 ay isang pro-inflammatory cytokine na nauugnay sa IL-φ: ito ay na-synthesize din bilang isang precursor na na-convert na may partisipasyon ng caspase 1; nakikipag-ugnayan sa isang receptor, ang cytoplasmic na bahagi nito ay naglalaman ng isang TIR domain at nagpapadala ng signal na humahantong sa pag-activate ng NF-kB. Bilang isang resulta, ang lahat ng mga pro-inflammatory genes ay isinaaktibo, ngunit ito ay hindi gaanong binibigkas kaysa sa ilalim ng pagkilos ng IL-1. Ang isang hiwalay na pag-aari ng IL-18 ay ang induction (lalo na sa kumbinasyon ng IL-12) ng IFNy synthesis ng mga cell. Sa kawalan ng IL-12, ang IL-18 ay nagpapahiwatig ng synthesis ng IFNγ antagonist na IL-4 at nagtataguyod ng pagbuo ng mga reaksiyong alerdyi. Ang pagkilos ng IL-18 ay limitado ng isang natutunaw na antagonist na nagbubuklod dito sa likidong bahagi.
Ang IL-33 ay halos kapareho ng istruktura sa IL-18. Ang pagpoproseso ng IL-33 ay nagaganap din sa paglahok ng caspase 1. Gayunpaman, ang cytokine na ito ay naiiba sa iba pang miyembro ng pamilyang IL-1 sa mga function na ginagawa nito. Ang kakaiba ng pagkilos ng IL-33 ay higit sa lahat dahil sa ang katunayan na ang receptor nito ay pumipili sa mga cell ng Ig2. Kaugnay nito, itinataguyod ng IL-33 ang pagtatago ng β2-cytokines IL-4, IL-5, IL-13 at ang pagbuo ng mga proseso ng allergy. Wala itong makabuluhang pro-inflammatory effect.
Ang tumor necrosis factor a (TNFa o TNFa) ay isang miyembro ng isa pang pamilya ng mga immunologically makabuluhang protina. Ito ay isang pro-inflammatory cytokine na may malawak na spectrum ng aktibidad. Ang TNFa ay may β-pleated na istraktura. Ito ay synthesize bilang isang functionally active membrane molecule pro-TNFa na may molekular na timbang na 27 kDa, na isang uri ng II transmembrane protein (ibig sabihin, ang N-terminal na bahagi nito ay nakadirekta sa cell). Bilang resulta ng proteolysis, isang natutunaw na monomer na may molekular na timbang na 17 kDa ay nabuo sa extracellular domain. Ang mga monomer ng TNFa ay kusang bumubuo ng isang trimer na may molecular mass na 52 kDa, na kumakatawan sa pangunahing anyo ng cytokine na ito. Ang trimer ay may hugis na kampana, at ang mga subunit ay konektado sa pamamagitan ng kanilang C-termini, na naglalaman ng 3 receptor binding sites, habang ang N-termini ay hindi konektado sa isa't isa at hindi nakikilahok sa pakikipag-ugnayan sa mga receptor (at, dahil dito. , sa pagganap ng mga function ng cytokine). Sa mga acidic na halaga ng pH, ang TNFa ay nakakakuha ng isang a-helical na istraktura, na nagiging sanhi ng pagbabago sa ilan sa mga function nito, lalo na, ang pagtaas ng cytotoxicity. Ang TNF ay ang prototypical na miyembro ng malaking pamilya ng mga molekula ng TNF superfamily (Talahanayan 2.31). Kabilang dito ang mga lymphotoxin a at b (ang una lamang ang umiiral sa natutunaw na anyo), pati na rin ang maraming molekula ng lamad na kasangkot sa intercellular interaction (CD154, FasL, BAFF, OX40-L, TRAIL, APRIL, LIGHT), na babanggitin sa ibaba sa iba't ibang konteksto. Ayon sa modernong nomenclature, ang pangalan ng mga miyembro ng superfamily ay binubuo ng pagdadaglat na TNFSF at isang serial number (para sa TNFa - TNFSF2, para sa lymphotoxin a - TNFSF1).
Talahanayan 2.31. Mga pangunahing miyembro ng tumor necrosis factor at mga pamilya ng receptor nito

Salik (ligand)	Chro mosoma	Molekular na timbang, kDa	Receptor
TNFa (TNFSF2)	6r	17; trimer - 52; glycosylated form - 25.6	TNF-R1, TNF-R2 (TNFRSF1, TNFRSF2)
Lymphotoxin (TNFSF1)	6r	22,3	TNF-R1, TNF-R2
Lymphotoxin B (TNFSF3)	6r	25,4	LTp-R (TNFRSF3)
OX-40L (TNFSF4)	1q	34,0	OX-40 (TNFRSF4; CD134)
CD40L (TNFSF5; CD154)	Xp	39,0	CD40 (TNFRSF5)
FasL (TNFSF6; CD178)	1q	31,5	Fas/APO-1 (CD95) (TNFRSF6)
CD27L (TNFSF7, CD70)	19p	50,0	CD27 (TNFRSF7)
CD30L (TNFSF8)	9q	40,0	CD30 (TNFRSF8)
4-1BBL (TNFSF9)	19p	27,5	4-1BB (TNFRSF9; CD137)
TRAIL (TNFSF10)	3q	32,0	VK4b VK5
ABRIL (TNFSF13)	17p	27,0	BCMA, TACI
ILAW (TNFSF14)	16q	26,0	HVEM (TNFRSF14)
GITRL (TNFSF18)	1p	22,7	GITR (TNFRSF18)
BAFF (TNFSF20)	13	31,2	BAFFR, TACI, BCMA

Ang mga pangunahing producer ng TNFa, tulad ng IL-1, ay mga monocytes at macrophage. Itinatago din ito ng mga neutrophil, endothelial at epithelial cells, eosinophils, mast cells, B at T lymphocytes kapag sila ay kasangkot sa proseso ng pamamaga. Ang TNFa ay napansin sa daloy ng dugo nang mas maaga kaysa sa iba pang mga proinflammatory cytokine - na 20-30 minuto pagkatapos ng induction ng pamamaga, na nauugnay sa "pagbubuhos" ng form ng lamad ng molekula sa pamamagitan ng mga cell, at posibleng pati na rin sa paglabas ng TNFa bilang bahagi ng mga nilalaman ng mga butil.
Mayroong 2 uri ng TNF receptor na karaniwan sa TNFa at lymphotoxin a - TNFRI (mula sa tumor necrosis factor receptor I) at TNFRII na may molecular weight na 55 at 75 kDa, ayon sa pagkakabanggit. Ang TNFRI ay naroroon sa halos lahat ng mga selula ng katawan maliban sa mga pulang selula ng dugo, at ang TNFRII ay naroroon pangunahin sa mga selula ng immune system. Ang mga TNFR ay bumubuo ng isang malaking pamilya na kinabibilangan ng mga molekula na kasangkot sa pakikipag-ugnayan ng cell at ang induction ng cell death - apoptosis. Ang affinity ng TNFa para sa TNFRI ay mas mababa kaysa sa TNFRII (mga 5x10-10 M at 55x10-11 M, ayon sa pagkakabanggit. Kapag nag-binds ang TNFa trimer, nangyayari ang trimerization ng mga receptor nito, na kinakailangan para sa paghahatid ng signal.
Ang mga katangian ng paghahatid ng signal mula sa mga receptor na ito ay higit na tinutukoy ng istraktura ng kanilang intracellular na bahagi. Ang cytoplasmic na bahagi ng TNFRI ay kinakatawan ng tinatawag na death domain, kung saan natatanggap ang mga signal na humahantong sa pag-activate ng mekanismo ng apoptosis; Ang TNFRII ay kulang sa death domain. Ang pagpapadala ng signal mula sa TNFRI ay nangyayari sa partisipasyon ng mga adapter protein na TRADD (TNFR-associated death domain) at FADD (Fas-associated death domain), na naglalaman din ng mga death domain. Bilang karagdagan sa landas na humahantong sa pag-unlad ng apoptosis (sa pamamagitan ng pag-activate ng caspase 8 o ceramide synthesis), mayroong ilang higit pang mga senyas na landas na isinaaktibo kasama ang pakikilahok ng mga salik na TRAF2/5 at RIP-1. Ang una sa mga salik na ito ay nagpapadala ng isang senyas sa landas na humahantong sa pag-activate ng NF-kB factor, i.e. kasama ang klasikal na landas ng induction ng mga pro-inflammatory genes (tingnan ang Fig. 2.55). Ang signaling pathway na na-activate ng RIP-1 factor ay humahantong sa pag-activate ng MAP cascade kasama ang huling produkto, ang transcription factor na AP-1. Kasama sa salik na ito ang mga gene na tumitiyak sa pag-activate ng cell at pumipigil sa pagbuo ng apoptosis. Ang kapalaran ng cell ay sa gayon ay tinutukoy ng balanse ng mga pro- at anti-apoptotic na mekanismo na na-trigger ng pagbubuklod ng TNFa sa TNFRI.
Ang pagpapatupad ng mga function ng TNFa ay pangunahing nauugnay sa pagkilos sa pamamagitan ng TNFRI - ang pag-off sa kaukulang gene ay humahantong sa pagbuo ng malubhang immunodeficiency, habang ang mga kahihinatnan ng hindi aktibo ng TNFRII gene ay hindi gaanong mahalaga. Sa tuktok ng nagpapasiklab na tugon, ang mga TNFa receptor ay maaaring "malaglag" mula sa lamad at pumasok sa intercellular space, kung saan sila ay nagbibigkis ng TNFa, na nagbibigay ng isang anti-inflammatory effect. Kaugnay nito, ang mga natutunaw na anyo ng TNFR ay ginagamit sa paggamot ng mga malalang sakit na nagpapaalab. Ito ay lumabas na ang gamot batay sa natutunaw na TNFRII ay klinikal na pinaka-epektibo.
Tulad ng IL-1, pinahuhusay ng TNFa ang pagpapahayag ng mga molekula ng pagdirikit, ang synthesis ng mga proinflammatory cytokine at chemokines, mga acute phase protein, phagocytic cell enzymes, atbp. Kasama ng IL-1, ang TNFa ay kasangkot sa pagbuo ng lahat ng pangunahing lokal, pati na rin ang ilang mga sistematikong pagpapakita ng pamamaga. Pinapagana nito ang mga endothelial cells, pinasisigla ang angiogenesis, pinahuhusay ang paglipat at pinapagana ang mga leukocytes. Ang TNFa, sa mas malaking lawak kaysa sa IL-1, ay nakakaapekto sa pag-activate at paglaganap ng mga lymphocytes. Sa kumbinasyon ng IFNy, hinihikayat ng TNFa ang aktibidad ng NO synthase sa mga phagocytes, na makabuluhang pinahuhusay ang kanilang potensyal na bactericidal. Pinasisigla ng TNFa ang paglaganap ng fibroblast, na nagtataguyod ng pagpapagaling ng sugat. Sa pagtaas ng lokal na produksyon ng TNFa, ang mga proseso ng pinsala sa tissue ay nangingibabaw, na ipinakita sa pamamagitan ng pag-unlad ng hemorrhagic necrosis. Bilang karagdagan, pinipigilan ng TNFa ang aktibidad ng lipoprotein lipase, na nagpapahina sa lipogenesis at humahantong sa pagbuo ng cachexia (isa sa mga orihinal na pangalan ng TNFa ay cachexin). Ang pagtaas ng pagpapalabas ng TNFa at ang akumulasyon nito sa sirkulasyon, halimbawa sa ilalim ng impluwensya ng mataas na dosis ng bacterial superantigens, ay nagiging sanhi ng pag-unlad ng malubhang patolohiya - septic shock. Kaya, ang pagkilos ng TNFa, na naglalayong magsagawa ng isang proteksiyon na function at pagpapanatili ng homeostasis, ay maaaring sinamahan ng malubhang nakakalason na epekto (lokal at systemic), kadalasang nagiging sanhi ng kamatayan.
Ang IL-6 ay isang malawak na spectrum na proinflammatory cytokine. Nagsisilbi rin itong prototypical factor ng isang pamilya ng mga cytokine, kabilang ang, bilang karagdagan sa IL-6 mismo, oncostatin M (OSM), leukemia inhibitory factor (LIF), ciliary neurotrophic factor (CNTF), cardiotropin-1 (CT-1). ), at IL-11 at IL-31. Ang molekular na timbang ng IL-6 ay 21 kDa. Ang IL-6 ay ginawa ng mga monocytes at macrophage, endothelial, epithelial, glial, makinis na mga selula ng kalamnan, fibroblast, Th2 T-lymphocytes, pati na rin ang maraming mga selulang tumor. Ang paggawa ng IL-6 ng mga myeloid cells ay naiimpluwensyahan ng pakikipag-ugnayan ng kanilang mga TLR sa mga microorganism at kanilang mga produkto, pati na rin sa ilalim ng impluwensya ng IL-1 at TNFa. Bukod dito, sa loob ng 2 oras ang nilalaman ng IL-6 sa plasma ng dugo ay tumataas ng 1000 beses.
Ang mga receptor ng lahat ng mga kadahilanan ng pamilyang IL-6 ay naglalaman ng isang karaniwang bahagi - ang gp130 chain, na naroroon sa halos lahat ng mga selula ng katawan. Ang pangalawang bahagi ng receptor ay indibidwal para sa bawat cytokine. Ang isang tiyak na IL-6 receptor chain (gp80) ay responsable para sa pagbubuklod sa cytokine na ito, habang ang gp130 ay kasangkot sa signal transduction dahil nauugnay ito sa tyrosine kinases na Jak1 at Jak2. Kapag ang IL-6 ay nakikipag-ugnayan sa receptor, ang sumusunod na pagkakasunud-sunod ng mga kaganapan ay na-trigger: Ang IL-6 monomer ay nakikipag-ugnayan sa gp80 chain, ang dimerization ng mga complex ay nangyayari (2 cytokine molecule - 2 gp80 chain), pagkatapos kung saan 2 gp130 chain ang sumali sa complex , na humahantong sa phosphorylation ng Jak- kinases Ang huli ay nag-phosphorylate sa mga kadahilanang STAT1 at STAT3, na nag-dimerize, lumipat sa nucleus at nagbubuklod sa mga promotor ng mga target na gene. Ang gp80 chain ay madaling hugasan sa cell; sa libreng anyo, nakikipag-ugnayan ito sa cytokine, hindi aktibo ito, i.e. gumaganap bilang isang tiyak na inhibitor ng IL-6.
Ang IL-6 ay kasangkot sa induction ng halos buong hanay ng mga lokal na pagpapakita ng pamamaga. Nakakaapekto ito sa paglipat ng mga phagocytes sa pamamagitan ng pagpapahusay ng produksyon ng CC chemokines, na umaakit sa mga monocytes at lymphocytes, at nagpapahina sa produksyon ng CXC chemokines, na nakakaakit ng mga neutrophil. Ang mga proinflammatory effect ng IL-6 ay hindi gaanong binibigkas kaysa sa IL-1 at TNFa, sa kaibahan kung saan hindi nito pinapahusay, ngunit sa halip ay pinipigilan, ang produksyon ng mga proinflammatory cytokine (IL-1, TNFa at IL-6) at chemokines sa pamamagitan ng mga selulang kasangkot sa proseso ng pamamaga. Kaya, pinagsasama ng IL-6 ang mga katangian ng mga pro- at anti-inflammatory cytokine at kasangkot hindi lamang sa pag-unlad, kundi pati na rin sa paglilimita sa nagpapasiklab na tugon.
Ang IL-6 ay ang pangunahing kadahilanan na nag-uudyok sa pagpapahayag ng mga acute phase protein genes sa mga hepatocytes. Ang IL-6 ay nakakaimpluwensya sa iba't ibang yugto ng hematopoiesis, kabilang ang paglaganap at pagkita ng kaibahan ng mga stem cell. Nagsisilbi itong growth factor para sa mga immature na plasma cells, na makabuluhang nagpapahusay sa humoral immune response. Ang IL-6 ay nakakaapekto rin sa mga T lymphocyte, na nagpapataas ng aktibidad ng mga cytotoxic T cells.
IL-17 at mga kaugnay na cytokine. Ang isang pangkat ng mga cytokine, kabilang ang mga species ng IL-17, ay nakakuha ng malawakang pansin dahil sa pagtuklas ng isang espesyal na uri ng T helper cell, Th17, na kasangkot sa pagbuo ng ilang mga nakakapinsalang anyo ng mga nagpapasiklab na reaksyon, lalo na sa mga proseso ng autoimmune (tingnan ang seksyon 3.4.3.2). Ang papel ng mga cytokine na ito sa adaptive immune response ay tatalakayin sa ibaba. Dito ay magbibigay lamang kami ng pangkalahatang paglalarawan ng mga cytokine at maikling isaalang-alang ang kanilang papel sa mga likas na reaksyon ng immune.
Kasama sa pamilya ng IL-17 ang 6 na protina, na itinalaga ng mga titik mula A hanggang F. Ang IL-17A at IL-17F ay may mga katangian ng mga pro-inflammatory cytokine. Sila ay mga homodimer na pinagsama-sama ng isang disulfide bond; ang kanilang molekular na timbang ay 17.5 kDa. Ang mga cytokine na ito ay ginawa ng nabanggit na Th17, pati na rin ang mga CD8+ T cells, eosinophils, at neutrophils. Pinasisigla ng IL-23 ang pagbuo ng mga selulang Th7 at ang paggawa ng IL-17.
Ang mga receptor para sa IL-17 ay ipinahayag ng maraming mga cell - epithelial cells, fibroblasts, mga cell ng immune system, sa partikular na mga neutrophil. Ang pangunahing resulta ng pakikipag-ugnayan ng IL-17 sa receptor ay, tulad ng pagkilos ng iba pang mga proinflammatory cytokine, ang induction ng NF-kB factor at ang pagpapahayag ng maraming NF-KB-dependent inflammatory genes.
Ang isa sa mga mahalagang biological na epekto ng IL-17 (kasama ang IL-23) ay ang pagpapanatili ng neutrophil homeostasis. Ang mga cytokine na ito ay nagpapahusay sa pagbuo ng neutrophil sa pamamagitan ng pagpapasigla sa paggawa ng G-CSF. Sa kasong ito, ang pagtaas o pagbaba sa paggawa ng IL-17 at IL-23 ay kinokontrol ng bilang ng mga neutrophil sa mga peripheral na tisyu: ang pagbaba sa bilang ng mga cell na ito bilang resulta ng apoptosis ay humahantong sa pagtaas ng produksyon ng mga cytokine.
Ang proinflammatory effect ng IL-17 ay napagtanto pangunahin sa pamamagitan ng pagtaas ng produksyon ng iba pang mga cytokine (IL-8, IL-6, y-CSF, isang bilang ng mga chemokines) at ang pagpapahayag ng mga molekula ng pagdirikit. Ang mga daga na transgenic para sa IL-17 o IL-23 ay nagkakaroon ng systemic na talamak na pamamaga ng isang interstitial na kalikasan, na may pagpasok ng mga neutrophil, eosinophils, macrophage at lymphocytes sa iba't ibang organo. Ang mga cytokine na ito ay kinikilala bilang may nangungunang papel sa pagbuo ng mga malalang sakit na autoimmune.
Pamilya ng IL-12
Ang IL-12 ay nakilala sa pamamagitan ng kakayahang i-activate ang mga NK cells, mag-udyok sa paglaganap ng T-lymphocyte, at mag-udyok ng IFNy synthesis. Ang IL-12 ay sumasakop sa isang espesyal na lugar sa mga cytokine na ginawa ng mga selula ng likas na immune system, dahil ito (tulad ng mga pangunahing producer nito, mga dendritic na selula) ay nagsisilbing isang link sa pagitan ng likas at adaptive na kaligtasan sa sakit. Sa kabilang banda, ang IL-12 ay bahagi ng IL-12-IFNy tandem, na gumaganap ng mahalagang papel sa immune defense laban sa intracellular pathogens.
Ang IL-12 ay isang dimer na binubuo ng p40 at p35 na mga subunit. Ang kabuuang bigat ng molekular nito ay 75 kDa. Ang functional na aktibidad ng IL-12 ay nauugnay sa p40 subunit nito. Ang "Full-scale" na IL-12 ay tinatago ng mga activated monocytes, macrophage, myeloid dendritic cells, neutrophils, at epithelial cells ng barrier tissues (gumawa sila ng parehong IL-12p35 at IL-12p40 cytokine subunits). Karamihan sa mga cell ng katawan ay synthesize lamang ang functionally inactive subunit Ig-12p35. Ang halaga ng IL-12 heterodimer na itinago ng cell ay limitado ng p35 subunit. Ang IL-12p40 ay na-synthesize nang labis at maaaring mag-dimerize upang bumuo ng isang homodimer na gumaganap bilang isang IL-12 antagonist pati na rin isang chemoattractant. Ang mga inducers ng produksiyon ng IL-12 ay pangunahing mga pathogen na kinikilala ng mga TLR at iba pang mga receptor ng pagkilala sa pattern. Ang produksyon ng IL-12 ay pinahusay ng IL-1, IFNy, pati na rin ang mga intercellular na pakikipag-ugnayan na pinagsama ng CD40-CD154 at iba pang mga pares ng mga molekula ng pamilyang TNFR.
Ang IL-12 na receptor ay pinaka-malakas na ipinahayag sa NK cells, activated Th1 cells at cytotoxic T lymphocytes at sa mas mababang lawak sa dendritic cells. Ang pagpapahayag ng IL-12 receptor sa pamamagitan ng activated T cells ay pinahusay ng IL-12, IFNy, IFNa, TNFa at co-stimulation sa pamamagitan ng CD28 receptor. Ang receptor para sa IL-12 ay isang dimer na nabuo ng mga subunit na IL-12RP1 (100 kDa) at IL-12RP2 (130 kDa, CD212), kung saan nauugnay ang isang protina na may timbang na molekular na 85 kDa. Parehong ang Pj at p2 chain ay kasangkot sa pagbubuklod ng IL-12, habang ang IL-12RP2 subunit ay higit na kasangkot sa signal transduction. Ang intracellular domain ng Pj chain ay nauugnay sa JAK2 kinase, at ang intracellular domain ng P2 chain ay nauugnay sa Tyk2 kinase. Ang kinases ay nag-phosphorylate sa mga salik ng transkripsyon STAT1, STAT3, STAT4 at STAT5.
Ang pangunahing pag-andar ng IL-12, dahil sa kakayahan nitong pasiglahin ang mga cytotoxic lymphocytes (NK at T) at mag-udyok sa pagkakaiba-iba ng mga selulang Thl (tingnan ang seksyon 3.4.3.1), ay upang ma-trigger ang mga mekanismo ng cellular defense laban sa mga intracellular pathogens. Ang IL-12 ay kumikilos sa mga selula ng NK at NKT na nasa maagang yugto ng mga proseso ng immune, pinahuhusay ang paglaganap at aktibidad ng cytotoxic ng mga selula ng NK, at kalaunan - mga cytotoxic T lymphocytes at ang synthesis ng IFNy ng lahat ng mga selulang ito. Medyo mamaya, ang IL-12 ay nagpapahiwatig ng pagkita ng kaibahan ng mga Thl cells, na gumagawa din ng IFNy. Ang kundisyon para sa induction ng Thl cells ay ang paunang pagpapahayag ng IL-12RP2 receptor subunit sa pamamagitan ng activated CD4+ T cells. Pagkatapos nito, ang mga cell ay nakakuha ng kakayahang magbigkis ng IL-12, na humahantong sa pag-activate ng STAT4 factor, na kinokontrol ang pagpapahayag ng mga gene na katangian ng mga Thl cells (ang pagkilos ng T-bet transcription factor ay mas mahalaga para sa expression. ng IFNG gene). Kasabay nito, pinipigilan ng IL-12 ang pagkakaiba-iba ng mga selula ng Ig2 at pinapahina ang produksyon ng cell
B-series antibodies ng mga klase ng IgE at IgA. Kumikilos sa dendritic at iba pang mga APC, ang IL-12 ay nag-uudyok sa pagpapahayag ng mga molekula ng costimulatory (CD80/86, atbp.), pati na rin ang mga produkto ng MHC-II ng mga APC. Kaya, ang IL-12 ay gumaganap ng isang papel sa pagkonekta sa pagitan ng likas at adaptive na kaligtasan sa sakit at pinahuhusay ang mga mekanismo ng immune na responsable para sa proteksyon laban sa mga intracellular pathogen at mga tumor.
Kasama sa pamilyang IL-12 ang IL-23, IL-27 at IL-35. Ang mga cytokine na ito ay heterodimer: Ang IL-23 ay nabuo ng dalawang subunits - IL-23p19 at IL-12p40 (kapareho ng kaukulang IL-12 subunit), IL-27 - ng Ebi3 at IL-27p28 subunits, IL-35 - ng Ebi3 at mga subunit ng IL-12p35. Ang mga cytokine na ito ay nakararami sa mga dendritik na selula. Ang paggawa ng mga cytokine ng pamilya ng IL-12 ay na-trigger ng mga PAMP at cytokine na naroroon sa mga pathogen, lalo na ang GM-CSF.
Ang pagtanggap ng IL-23 ay isinasagawa ng dalawang magkaibang istruktura: ang IL-12p40 subunit ay kinikilala ng receptor chain para sa IL-12, at ang IL-23p19 subunit ay kinikilala ng isang espesyal na receptor, IL-23R. Ang STAT4 ay gumaganap ng malaking papel sa transduction ng signal mula sa IL-23. Ina-activate ng receptor para sa IL-27 ang mga molekula na WSX-1 (isang homolog ng p2 subunit ng IL-12R) at gp130 (isang polypeptide chain na bahagi ng mga receptor para sa mga cytokine ng pamilyang IL-6).
Tulad ng IL-12, IL-23 at IL-27 ang pangunahing kumikilos sa mga cell ng CD4+ T, na nagpo-promote ng kanilang pagkita ng kaibhan kasama ang Th1 pathway. Ang mga tampok ng IL-23 ay ang nangingibabaw na epekto nito sa mga cell ng memorya ng T, pati na rin ang kakayahang suportahan ang pagbuo ng mga Th17 type T helper cells. Ang IL-27 ay naiiba mula sa iba pang dalawang cytokine sa pamilya sa pamamagitan ng kakayahang mag-udyok ng paglaganap ng hindi lamang na-activate kundi pati na rin ang nagpapahinga na mga CD4+ T cells. Kamakailan lamang, ipinakita na ang IL-27 at IL-35 ay maaaring kumilos bilang mga regulatory (suppressor) na mga kadahilanan, dahil ang kanilang Ebi3 subunit ay isang target ng pangunahing regulatory T cell factor na FOXP3.
Ang mga colony-stimulating factor (CSF) (Talahanayan 2.32) o mga hematopoietin ay kinakatawan ng tatlong cytokine - GM-CSF, G-CSF at M-CSF. Ang IL-3 (Multi-CSF) ay gumaganang malapit sa kanila. Ang mga salik na ito ay tinatawag na mga kadahilanan na nagpapasigla sa kolonya dahil una silang nakilala sa pamamagitan ng kanilang kakayahang suportahan ang in vitro na paglaki ng mga kolonya ng mga hematopoietic na selula ng naaangkop na komposisyon. Ang IL-3 ay may pinakamalawak na spectrum ng pagkilos, dahil sinusuportahan nito ang paglaki ng anumang mga kolonya ng mga hematopoietic na selula, maliban sa mga lymphoid. Sinusuportahan ng GM-CSF ang paglaki ng magkahalong mga kolonya ng granulocyte-monocyte at magkahiwalay na mga kolonya ng granulocyte at monocyte/macrophage. Ang G-CSF at M-CSF ay dalubhasa upang suportahan ang paglaki at pagkakaiba-iba ng kani-kanilang mga kolonya. Ang mga salik na ito ay hindi lamang tinitiyak ang kaligtasan at paglaganap ng mga hematopoietic na selula ng mga ganitong uri, ngunit may kakayahang i-activate ang mga mature na differentiated cells (M-CSF - macrophage, G-CSF - neutrophils). Ang M-CSF ay kasangkot sa pagkita ng kaibahan ng mga monocytes sa mga macrophage at pinipigilan ang pagkita ng kaibahan ng mga monocytes sa mga dendritic na selula. Ang G-CSF, bilang karagdagan sa epekto nito sa granulocytic branch ng hematopoiesis, ay nagiging sanhi ng pagpapakilos ng mga hematopoietic stem cell mula sa bone marrow papunta sa bloodstream.
Talahanayan 2.32. Mga katangian ng colony-stimulating factors

Pangalan tion	Chromo soma	Molekular na timbang, kDa	Mga cell- mga producer	Mga cell- mga target	Recipe tori
GM-CSF	5q	22	Macrophages, T cells, NK cells, stromal cells, epithelial cells	Macrophages, neutrophils, eosinophils, T cells, dendritic cells, hematopoietic cells	GM- CSFR a/p
G-CSF	17q	18-22		Neutrophils, eosinophils, T cells, hematopoietic cells	G-CSFR (1 chain)
M-CSF	5q	45/70 (dimer)	Macrophages, stromal cells, epithelial cells	Macrophages, hematopoietic mga selula	c-Fms
Stem cell factor	12q	32	Stromal mga selula	Hematopoietic cells, B cells, mast cells	c-Kit
Flt-3- ligand	19q	26,4	Stromal mga selula	Hematopoietic cells, mast cells	Flt-3

Ang G-CSF, GM-CSF at IL-3 ay istruktural na nailalarawan bilang mga hematopoietin na naglalaman ng 4 na α-helical na domain. Ang kanilang mga receptor ay naglalaman ng 2 polypeptide chain at kabilang sa hematopoietin receptor family. Ang M-CSF ay iba sa ibang mga CSF. Ito ay isang dimeric na molekula at umiiral sa parehong natutunaw at may lamad na mga anyo. Ang receptor nito ay may extracellular Ig-like domains at isang intracellular domain na may tyrosine kinase activity (ang pangalan nitong proto-oncogene kinase - c-Fms - ay minsang inililipat sa buong receptor). Kapag ang M-CSF ay nagbubuklod sa mga receptor, nagdi-dimerize sila at nag-activate ng kinase.
Ang mga colony-stimulating factor ay ginawa ng mga endothelial cells at fibroblast pati na rin ng mga monocytes/macrophages. Ang GM-CSF at IL-3 ay na-synthesize din ng T lymphocytes. Sa ilalim ng impluwensya ng mga produktong bacterial (sa pamamagitan ng mga receptor ng pagkilala ng pattern) at mga pro-inflammatory cytokine, ang synthesis at pagtatago ng mga colony-stimulating factor ay tumataas nang malaki, na humahantong sa pagtaas ng myelopoiesis. Ang Granulocytopoiesis ay lalo na malakas na pinasigla, na sinamahan ng pinabilis na paglipat ng mga cell, kabilang ang mga wala pa sa gulang, sa paligid. Lumilikha ito ng isang larawan ng neutrophilic leukocytosis na may paglipat sa kanan, na napaka katangian ng pamamaga. Ang mga paghahanda batay sa GM- at G-CSF ay ginagamit sa klinikal na kasanayan upang pasiglahin ang granulocytopoiesis, pinahina ng mga cytotoxic effect (irradiation, chemotherapy sa paggamot ng mga sakit sa tumor, atbp.). Ang G-CSF ay ginagamit upang mapakilos ang mga hematopoietic stem cell, na sinusundan ng paggamit ng sapilitan na leukomass upang maibalik ang may kapansanan na hematopoiesis.
Ang stem cell factor (SCF - stem cell factor, c-kit ligand) ay tinatago ng bone marrow stromal cells (fibroblasts, endothelial cells), pati na rin ang iba't ibang uri ng mga cell sa panahon ng pag-unlad ng embryonic. Ang SCF ay umiiral bilang isang transmembrane at natutunaw na molekula (ang huli ay nabuo bilang isang resulta ng proteolytic cleavage ng extracellular na bahagi). Ang SCF ay nakita sa plasma ng dugo. Ang molekula nito ay may dalawang disulfide bond. Ang SCF receptor - c-Kk - ay may aktibidad na tyrosine kinase at structurally malapit sa Flt-3 at c-Fms (M-CSF receptor). Kapag nagbubuklod ang SCF, nangyayari ang dimerization ng receptor at phosphorylation. Nagaganap ang pagpapadala ng signal sa partisipasyon ng PI3K at ng MAP cascade.
Ang mga mutasyon ng SCF gene at ang receptor nito ay inilarawan sa mahabang panahon (mga mutation ng bakal); sa mga daga ang mga ito ay ipinakita sa pamamagitan ng mga pagbabago sa kulay ng amerikana at pagkagambala ng hematopoiesis. Ang mga mutasyon na nakakagambala sa synthesis ng membrane form ng factor ay nagdudulot ng malubhang depekto sa pag-unlad ng embryo. Kasama ng iba pang mga kadahilanan, ang SCF ay kasangkot sa pagpapanatili ng viability ng hematopoietic stem cells, tinitiyak ang kanilang paglaganap, at sinusuportahan ang mga unang yugto ng hematopoiesis. Ang SCF ay partikular na mahalaga para sa erythropoiesis at mast cell development at nagsisilbi rin bilang growth factor para sa thymocytes sa DN1 at DN2 stages.
Sa mga tuntunin ng istraktura at biological na aktibidad, ang Flt-3L-factor (Fms-like thyrosinkinase 3-ligand) ay may mga katangian na katulad ng SCF; kasama ng iba pang mga kadahilanan, sinusuportahan nito ang mga unang yugto ng myelopoiesis at ang pagbuo ng B-lymphocytes. Ang SCF ay gumaganap ng isang papel bilang isang kadahilanan ng paglago para sa mga leukemic myeloblast.
Ang mga chemokines, na kumakatawan sa isang mahalagang humoral factor sa pamamaga at likas na kaligtasan sa sakit, ay tinalakay sa itaas sa paglalarawan ng leukocyte chemotaxis (tingnan ang seksyon 2.3.2).

Narinig mo na ba ang mga cytokine? Ang terminong "cytokine" ay nagmula sa kumbinasyon ng dalawang salitang Griyego: "cyto" na nangangahulugang cell at "kinos" na nangangahulugang paggalaw. Ang mga anti-inflammatory cytokine ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa parehong kalusugan at sakit, lalo na pagdating sa mga nagpapaalab na kondisyon, mga sakit sa autoimmune, talamak at talamak na impeksyon, mga pinsala, mga problema sa paglilihi at pagbubuntis, at kahit na kanser ().

Ayon sa isang siyentipikong artikulo na nagha-highlight sa papel ng mga cytokine sa kalusugan ng kababaihan, kabilang ang preterm na kapanganakan at endometriosis, "ang mga pagsulong sa pag-unawa sa cytokine biology ay humantong sa isang pag-unawa sa kahalagahan ng mga cytokine sa lahat ng larangan ng medisina" ().

Kaya ano ang mga cytokine? Ang mga ito ay isang kategorya ng maliliit na protina na namamagitan sa komunikasyon sa pagitan ng mga selula. Mayroong ilang mga pamilya ng mga cytokine na ginawa nang iba, iba ang kilos, at may iba't ibang aktibidad sa katawan.

Sa kabilang banda, ang mga anti-inflammatory cytokine ay makakatulong sa atin na labanan ang mga impeksyon at magkaroon ng positibong epekto sa ating immune system at pamamaga. Gayunpaman, kapag ang ilang mga cytokine ay hindi kumikilos nang perpekto o labis na ginawa, maaari itong humantong sa sakit.

Maaaring mahirap ipaliwanag ang mga cytokine nang hindi masyadong siyentipiko, ngunit sa pamamagitan ng mas mahusay na pag-unawa sa makapangyarihang mga molekula na ito, mapapabuti o mapipigilan pa natin ang ilang karaniwan ngunit malubhang problema sa kalusugan, kabilang ang arthritis, cancer at higit pa.

Ano ang mga cytokine

Isang simpleng kahulugan ng mga cytokine: isang pangkat ng mga protina na nilikha ng immune system na kumikilos bilang mga mensaherong kemikal. Ang mga cytokine ay mga protina, peptide, o glycoprotein na itinago ng mga lymphocytes at monocytes na kumokontrol sa mga tugon ng immune, hematopoiesis, at pagbuo ng lymphocyte ().

Ang maliliit na protinang ito ay kumikilos bilang mga mensahero sa pagitan ng mga selula, at responsable sa pagpapadala ng mahahalagang impormasyon na nakakaapekto sa maraming bagay sa katawan, mula sa pag-unlad ng embryonic hanggang sa modulate na istraktura ng buto at pagpapanatili ng homeostasis (). Ang mga cytokine ay marahil pinakamahusay na kilala para sa kanilang mga pangunahing tungkulin bilang mga tagapamagitan at mga regulator ng mga nagpapasiklab na tugon. Talagang nagagawa nilang pasiglahin ang paggalaw ng mga selula sa mga lugar ng impeksyon, pinsala at pamamaga.

Ang mga cytokine ay tinatago ng iba pang mga uri ng cell sa matataas na konsentrasyon at maaaring makaapekto sa alinman sa cell ng pinagmulan (autocrine action), mga cell sa malapit (paracrine action), o malalayong mga cell (endocrine o systemic action) (). Sa pangkalahatan, ang mga cytokine ay maaaring kumilos nang synergistically (nagtutulungan) o antagonist (kumilos sa pagsalungat). Mayroong ilang iba't ibang grupo o pamilya ng mga cytokine na magkatulad sa istruktura ngunit may magkakaibang hanay ng mga function.

Pag-uuri ng mga cytokine

Mayroong ilang mga subcategory ng mga cytokine, na kinabibilangan ng parehong mga pro-inflammatory at anti-inflammatory cytokine.

Mga kaugnay na artikulo:

Ang mga proinflammatory cytokine ay pangunahing ginawa ng mga activated macrophage at kasangkot sa pag-activate ng mga nagpapasiklab na reaksyon.

Iniuugnay ng siyentipikong ebidensya ang mga pro-inflammatory protein na ito sa iba't ibang sakit gayundin sa proseso ng pathological pain. Samantala, ang mga anti-inflammatory cytokine ay mga molecule na tumutulong sa pag-regulate ng immune system at kontrolin ang pro-inflammatory cytokine response ().

Ayon sa pag-uuri ng mga cytokine, mayroong mga sumusunod na pangunahing pamilya ng mga cytokine at ang kanilang mga pangunahing katangian o pagkilos: (,)

• Mga Chemokine: direktang paglipat ng cell, pagdirikit at pag-activate
• Interferon: mga protina na antiviral
• Mga Interleukin: iba't ibang mga pagkilos na umaasa sa uri ng interleukin cell
• Monokines: makapangyarihang mga molekula, ginawa monocytes at macrophage, na tumutulong sa pagdirekta at pag-regulate ng mga immune response
• Lymphokines. Ang mga tagapamagitan ng protina ay karaniwang ginagawa ng mga lymphocyte (mga puting selula ng dugo) upang idirekta ang tugon ng immune system sa pamamagitan ng pagpapadala ng mga signal sa pagitan ng mga selula nito.
• Tumor necrosis factor: kinokontrol ang nagpapasiklab at immune reaksyon

Mayroon ding erythropoietin, na tinatawag ding hematopoietin, na isang cytokine hormone na kumokontrol sa paggawa ng mga pulang selula ng dugo (RBC).

Ari-arian mga cytokine

1. Regulasyon ng immune system

Ang mga cytokine ay may napakahalagang papel sa ating immune response. Ang dalawang pangunahing gumagawa ng mga cytokine ay T helper cells at macrophage. Ano ito? Ang mga T helper cell ay tumutulong sa iba pang mga cell sa immune response sa pamamagitan ng pagkilala sa mga dayuhang antigens at pagtatago ng mga cytokine, na pagkatapos ay nag-activate ng mga T at B na mga cell. Pinapalibutan at pinapatay ng mga macrophage ang mga mikroorganismo, nilamon ang mga dayuhang materyal, nag-aalis ng mga patay na selula, at nagpapahusay ng mga tugon sa immune.

Sa pamamagitan ng pag-impluwensya at pakikipag-ugnayan sa mga selula ng immune system, nagagawa ng mga cytokine na ayusin ang tugon ng katawan sa sakit at impeksyon. Ang mga cytokine ay nakakaimpluwensya sa ating likas at adaptive na immune response (). Ang pinakamainam na produksyon at pag-uugali ng ating mga cytokine ay susi sa kalusugan ng ating immune system.

Ang isang siyentipikong artikulo na inilathala noong 2014 ay tumingin sa epekto ng mga cytokine tulad ng interferon (INF) at interleukins (IL) sa mga impeksyong mycobacterial, partikular na ang tuberculosis. Ang mga mananaliksik ay nagtapos: "Sa pangkalahatan, ang IFN na pamilya ng mga cytokine ay mukhang kritikal para sa kinalabasan ng mycobacterial infection" at gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagpigil sa paglaki ng bakterya ().

3. Bawasan ang Sakit sa Arthritis

Dahil kinokontrol ng mga cytokine ang iba't ibang mga nagpapasiklab na tugon, hindi nakakagulat na ang pananaliksik ay nagpapakita ng mahalagang papel na ginagampanan ng mga protina na ito sa arthritis, isang nagpapaalab na sakit sa magkasanib na bahagi. Gaya ng nabanggit kanina, ang sobrang produksyon o hindi wastong produksyon ng ilang mga cytokine ng katawan ay maaaring humantong sa sakit.

Ayon sa isang siyentipikong artikulo na inilathala noong 2014 na pinamagatang "The Role of Inflammatory and Anti-Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Osteoarthritis," ang interleukin-1-beta at tumor necrosis factor-alpha ay pinaniniwalaan na pangunahing nagpapasiklab na cytokine na kasangkot sa osteoarthritis (OA ). Habang ang interleukin-15 ay nauugnay sa pathogenesis ng rheumatoid arthritis (RA) ().

Bagaman malinaw na ang mga pro-inflammatory cytokine ay nasa mataas na antas sa mga pasyenteng may arthritis, ang mga anti-inflammatory variant ay natagpuan din sa synovium at synovial fluid ng mga pasyenteng may RA. Sa ngayon, ang mga siyentipikong pag-aaral sa mga modelo ng hayop ay nagpakita ng kakayahan ng mga anti-inflammatory cytokine na bawasan ang sakit na nagreresulta mula sa arthritis. Gayunpaman, hindi nila pinipigilan ang pinsala sa magkasanib na bahagi. Ang mga klinikal na pagsubok ng tao ay nagpapatuloy at umaasa kaming makakita ng ilang kapaki-pakinabang na resulta para sa mga pasyente ng arthritis sa lalong madaling panahon ().

4. Bawasan ang pamamaga

Ang mga anti-inflammatory cytokine ay kilala sa kanilang kakayahang bawasan ang pamamaga sa katawan. At alam natin na ang pamamaga ang sanhi ng karamihan sa mga sakit (). Ayon sa isang siyentipikong artikulo na pinamagatang "Cytokines, pamamaga at sakit" na inilathala sa journal Mga International Anesthesiology Clinic Sa lahat ng mga anti-inflammatory cytokine, ang interleukin 10 (IL-10) ay may ilan sa mga pinakamakapangyarihang katangian ng nagpapasiklab at nagagawa nitong pigilan ang pagpapahayag ng mga pro-inflammatory cytokine tulad ng interleukin 6 (IL-6), interleukin 1 (IL- 1) at tumor necrosis factor alpha (TNF).-α).

May kakayahan din ang IL-10 na pigilan ang mga pro-inflammatory cytokine receptors, kaya nagagawa nitong bawasan ang produksyon pati na rin ang function ng pro-inflammatory cytokine molecules sa maraming antas. Ayon sa artikulong ito, ang pangangasiwa ng IL-10 na protina ay nagpakita ng lunas sa pananakit sa iba't ibang kondisyon gaya ng peripheral neuritis, excitotoxic spinal cord injury, at peripheral nerve injury.

Bukod pa rito, iminumungkahi ng mga kamakailang klinikal na pag-aaral na ang mababang antas ng dugo ng IL-10 at interleukin 4 (isa ring anti-inflammatory cytokine) ay maaaring mahalagang mga salik pagdating sa talamak na pananakit. Dahil ang mga pasyente na nakikipagpunyagi sa talamak na laganap na sakit ay natagpuan na may mababang konsentrasyon ng dalawang cytokine na ito ().

4. Antitumor aktibidad

Ang ilang partikular na cytokine ay kasalukuyang ginagamit sa cancer immunotherapy, kabilang ang paggamot ng leukemia, lymphoma, melanoma, kanser sa pantog, at kanser sa bato. Ang ating mga katawan ay natural na gumagawa ng mga cytokine. Ngunit kapag ginamit ang mga ito sa natural na paggamot sa kanser, ang mga protina na ito ay nilikha sa isang laboratoryo at pagkatapos ay ibinibigay sa mas malalaking dosis kaysa sa karaniwang ginagawa ng katawan sa sarili nitong.

Ayon sa National Cancer Institute, ang interleukin-2 ang unang cytokine na may therapeutic effect sa cancer. Noong 1976, ipinakita ni Robert Gallo, MD, at Frances Ruschetti, PhD, na ang cytokine na ito ay maaaring "makabuluhang pasiglahin ang paglaki ng mga selulang T at mga natural na killer cell, na isang mahalagang bahagi ng tugon ng immune ng tao."

Pagkalipas ng halos 10 taon, isa pang grupo ng mga mananaliksik na pinamumunuan ni Steven Rosenberg, MD, ang naiulat na matagumpay na nagamot ang ilang mga pasyente na may advanced na metastatic renal cell carcinoma (isang uri ng kanser sa bato) at melanoma sa pamamagitan ng pagbibigay sa kanila ng interleukin-2. Ang Interleukin-2 ay ang unang cancer immunotherapy na inaprubahan ng FDA sa Estados Unidos. Sa ngayon, ginagamit pa rin ito upang gamutin ang metastatic melanoma at kanser sa bato ().

Maaaring kabilang sa mga side effect ng interleukin-2 ang panginginig, lagnat, pagkapagod, pagtaas ng timbang, pagduduwal, pagsusuka, pagtatae, at mababang presyon ng dugo. Bihirang, ang mga abnormal na ritmo ng puso, pananakit ng dibdib at iba pang mga problema sa puso ay naobserbahan din. Ang iba pang mga interleukin ay patuloy na pinag-aaralan bilang posibleng paggamot sa kanser ().

Paano Tiyakin ang Isang Malusog na Balanse sa Cytokine

Ang mga cytokine ay isang mahalagang paksa ng siyentipikong pananaliksik na nagpapatuloy hanggang ngayon. Ngunit pinaniniwalaan pa rin na ang isang malusog na diyeta na mayaman sa mga kapaki-pakinabang na sustansya, ehersisyo at pagbabawas ng stress ay maaaring makatulong na mapanatili ang isang malusog na balanse ng mga cytokine sa katawan.

Ipinapalagay na ang estado ng mga cytokine ay nakasalalay sa katayuan sa nutrisyon. Ang mga talamak na kakulangan sa nutrisyon ay negatibong nakakaapekto sa ating immune response, na kinabibilangan ng pagbaba ng produksyon at aktibidad ng mga cytokine (). Samakatuwid, ang pagkain ng buong pagkain at mga anti-inflammatory na pagkain ay isang pangunahing paraan upang mapataas ang cytokine status sa ating katawan.

Ipinakita din ng mga pag-aaral sa vitro na ang katas ng cinnamon ay nagdaragdag ng mga antas ng interleukin-10 habang pinipigilan ang mga pro-inflammatory cytokine sa mga eksperimentong modelo ng sapilitan na nagpapaalab na sakit sa bituka ().

Ang isang herbal na produkto na nagpapababa ng mga pro-inflammatory cytokine ay ang langis ng abaka. Magbasa pa tungkol dito sa aming website.

Mayroon ding mga pagkain na dapat iwasan. Una sa lahat, ito ay:

• pinong asukal
• mga produkto ng pagawaan ng gatas.

Tulad ng itinuturo ng Arthritis Foundation USA, ipinakita ng pananaliksik na ang mga naprosesong asukal ay nagpapalitaw ng pagpapalabas ng mga nagpapaalab na cytokine ().

Sa isang pag-aaral na inilathala sa Journal ng Physiology, Ang epekto ng pangmatagalang pisikal na ehersisyo sa mga pro-inflammatory at anti-inflammatory cytokine ay pinag-aralan. Natuklasan ng mga mananaliksik na habang ang ehersisyo ay nadagdagan ang ilang mga pro-inflammatory cytokine, ang mga antas ng plasma ng anti-inflammatory interleukin-10 ay nagpakita ng 27-tiklop na pagtaas kaagad pagkatapos ng ehersisyo, at ang mga cytokine inhibitors ay inilabas din. Kaya sa pangkalahatan, ang pag-aaral ay nagmumungkahi na ang pag-eehersisyo ay maaaring magpapataas ng mga anti-inflammatory cytokine, na nakakatulong na mabawasan ang nagpapaalab na tugon na maaaring magresulta mula sa matagal na nakakapagod na aktibidad ().

Ipinakita ng pananaliksik na ang stress ay maaaring unang magdulot ng downregulation ng mga inflammatory cytokine at upregulation ng mga anti-inflammatory cytokine. Gayunpaman, ang pangmatagalang talamak na stress ay higit na nagpapataas ng mga pro-inflammatory cytokine, na humahantong sa mga nagpapasiklab na tugon at maaaring magdulot ng iba't ibang sakit (). Kaya ito ay isa pang dahilan upang magsanay ng meditation, mainit o contrast shower araw-araw bilang natural na paraan upang mapawi ang stress.

Kabilang sa mga pangunahing anti-inflammatory cytokine ang IL-4, IL-10, IL-13, GTR at RAIL-1. Gayunpaman, ang iba pang mga cytokine na bahagi ng pamilya na kumokontrol sa isang partikular na immune response o aktibong kasangkot sa regulasyon ng myelomonocytopoiesis at lymphopoiesis.

Narito ang isang maikling buod ng pangunahing mga anti-inflammatory cytokine.

IL-4 ginawa ng Th2, Th3, mast cells, basophils, B lymphocytes at bone marrow stromal cells. Lumilitaw ang template na RNAIL-4 4 na oras pagkatapos ng stimulation na may Th 2 at Th 3. Kasabay nito, ang unang minimum na konsentrasyon ng IL-4 sa daluyan ng dugo ay tinutukoy. Ang produksyon ng IL-4 ay umabot sa pinakamataas na halaga nito 48 oras pagkatapos ng pagsisimula ng T-helper stimulation.

Ang IL-4 ay may napakalawak na spectrum ng pagkilos. Nabatid na mayroong receptor para sa lymphokine na ito sa iba't ibang mga selula ng katawan na maaaring mag-react sa mga cytokine tulad ng IL-1and, IL-13, Ifand, TNF, lymphotoxins (Lt)and , dahil kung saan lumilitaw ang mga mapagkumpitensyang relasyon sa pagitan ng mga pro- at anti-inflammatory cytokine.

Ang IL-4 ay nagdudulot ng pag-activate, paglaganap at pagkakaiba-iba ng T at B lymphocytes. Sa ilalim ng impluwensya nito, nangyayari ang paglipat ng mga precursor cell sa CTL. Ito ay isang pangunahing molekula ng regulasyon na nagpapalitaw sa mga proseso ng paglaki at pagkakaiba-iba ng mga B lymphocytes sa mga gumagawa ng immunoglobulin. Sa ilalim ng impluwensya nito, ang pagtatago ng IgG1 at IgE ay piling pinasigla. Ang IL-4 ay nakikilahok sa pag-activate ng mga mast cell at, bilang karagdagan, pinipigilan ang oxidative burst sa mga macrophage. Pinahuhusay ng lymphokine na ito ang chemotaxis at malagkit na mga katangian ng leukocytes, pati na rin ang synthesis at pagtatago ng G-CSF at M-CSF ng mga monocytes at macrophage. Nakakaimpluwensya ito sa paggawa ng pangunahing chemotaxin para sa mga eosinophil, na tinatawag na eotaxin, ng mga fibroblast ng balat. Ang pagkakaroon ng IL-4 ay nagdudulot ng "oxygen burst" sa mga puting selula ng dugo. Pinasisigla din nito ang cytotoxic (cytostatic) na epekto ng mga selulang ito.

Kasabay nito, pinipigilan ng IL-4 ang mga pag-andar ng monocytes, macrophage at NK lymphocytes, na humaharang sa parehong kusang at stimulated na produksyon ng mga proinflammatory cytokine - IL-1, IL-6, TNF at If. Sa ilalim ng impluwensya nito, ang impluwensya ng TNFα sa kakayahan ng mga macrophage na gumawa ng nitric oxide synthase ay inhibited.

Pinipigilan ng IL-4 ang pagpapadala ng mga signal na dulot ng Ifα, ngunit hindi nakakaapekto sa synergistic na epekto ng herpes virus at TNFα.

Sa mga nagdaang taon, ang interes sa IL-4 ay tumaas nang malaki, dahil ang binibigkas na antitumor effect nito ay natuklasan. Gayunpaman, ang mekanismo ng hindi pangkaraniwang bagay na ito ay nangangailangan pa rin ng karagdagang maingat na pag-aaral.

IL-10 ay isang homodimer na may molecular weight na 35 hanggang 40 kDa. Ito ay ginawa ng CD8+, Th1 at Th2. Bilang karagdagan, ang IL-10 ay maaaring gawin sa maliit na dami ng mga macrophage at B lymphocytes. Sa ilalim ng impluwensya ng IL-2 sa kultura, ang produksyon ng IL-10 ay pinahusay ng parehong mga resting T cells at T cells na pinasigla ng CD3 Ab. Dahil dito, pinahuhusay ng IL-2 ang produksyon ng IL-10, na pinipigilan naman ang pagtatago nito. Ang synthesis ng IL-10 ay pinasigla din ng IL-4, IL-7 at IL-15.

Ang IL-10 ay nagpapahiwatig ng paglaganap at pagkita ng kaibahan ng T at B lymphocytes at pinipigilan ang aktibidad ng Th1. Sa ilalim ng impluwensya nito, ang antigen-presenting function ng macrophage ay pinigilan, dahil ang pagpapahayag ng MHC class 2 sa kanila ay nabawasan. Ang kakayahan ng IL-10 na pigilan ang paggawa ng IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF, TNF, IF at If ay nauugnay sa suppressive effect nito sa synthesis ng IL -12.

Ang IL-10 ay isang potent inhibitor ng antitumor cytotoxicity ng nagpapalipat-lipat na mga monocytes ng tao at alveolar macrophage.

Kapag pinasigla, ang mga macrophage sa simula ay naglalabas ng mga proinflammatory cytokine, kabilang ang IL-12, at pagkatapos ay medyo maliit na halaga ng IL-10. Gayunpaman, kapag ang mga macrophage ay nalantad sa mga immune complex, ang produksyon ng IL-10 ay maaaring tumaas nang husto, na humahantong sa isang pagbawas sa proteksyon laban sa infective at pag-unlad ng mga malalang impeksiyon.

In vitro eksperimento ay itinatag na IL-10 inhibits ang antimycobacterial aktibidad ng macrophage, inhibits ang produksyon ng If at nagtataguyod ng intracellular kaligtasan ng buhay ng mycobacteria. Ipinakita na ang epektong ito ay maaaring nauugnay sa pagpapalambing ng CD80 (B7-1) na expression, na nagreresulta sa walang signal na ipinadala sa CD28 T cell cluster.

Sa mga nagdaang taon, nakuha ang ebidensya na nagmumungkahi na ang endogenous at exogenous IL-10 ay nagpapahusay sa pagtatago ng NO sa pamamagitan ng mga stimulated macrophage.

Ang IL-10 ay isang immunosuppressant. Pinipigilan din nito ang aktibidad ng cytotoxic, na nauugnay sa pagsugpo sa costimulatory function ng APC. Kasabay nito, pinahuhusay ng IL-10 ang paglago ng activated CD8+. Samakatuwid, ang IL-10 ay nakakaapekto sa mga selulang T sa iba't ibang paraan depende sa kung anong estado sila ay nasa (na-activate o hindi na-activate).

Sa ilalim ng impluwensya ng IL-10, ang produksyon ng IgG at IgA ng mga activated B cells ay pinahusay.

IL-13 ay isang polypeptide na binubuo ng 112 amino acids. Ito ay itinago ng activated Th2, CTL (CD8+), basophils at mast cells. Ang pagtatago ng IL-13 ay sensitibo sa protina kinase C inhibitor. Ang cytokine na ito, tulad ng maraming iba pang interleukin, ay may malinaw na pleiotropic effect.

Ang IL-13 ay kahawig ng IL-4 sa mekanismo ng pagkilos nito. Ito ay nagpapahiwatig ng pagpapahayag ng class 2 HLA antigens, pati na rin ang CD23, CD71, CD72, sa B lymphocytes. Sa ilalim ng impluwensya nito, ang pagpapahayag ng HLA-2 antigens ay nangyayari sa mga monocytes. Pinasisigla ng IL-13 ang antigen-presenting function ng macrophage at pinatataas ang pagdirikit at kaligtasan ng mga monocytes. Bilang karagdagan, ito ay isang kadahilanan ng paglago para sa mga B lymphocytes at nagtataguyod ng paglipat ng synthesis mula sa IgM patungo sa IgG4 o IgE. Tulad ng IL-4 at IL-10, hinaharangan nito ang paggawa ng mga proinflammatory cytokine ng macrophage - IL-1, IL-6 , IL-8 at mga anti-inflammatory cytokine na IL-10 ,TNF, G-CSF, GM-CSF.

Ang IL-13 ay nag-uudyok sa synthesis ng IF ng NK lymphocytes, ngunit pinipigilan ang pagtugon ng mga NK cells sa pagkilos ng IL-2. Ito rin ay isang eosinophil activator at bilang karagdagan ay nagpapataas ng produksyon ng IgE. Salamat sa pagkilos ng IL-13, ang kaligtasan ng graft ay pinahaba at, dahil dito, ang aktibidad ng CTL ay naharang.

TGF (transforming growth factor) ay ang pinakamahalagang anti-inflammatory cytokine. Kaya, ang mga daga na may artipisyal na depekto sa produksyon ng TGF ay mabilis na namamatay kapag nangyari ang pangkalahatang pamamaga at tissue necrosis, dahil ang anti-inflammatory effect ng cytokine na ito ay hindi nagpapakita mismo.

Ang TGF ay ginawa ng maraming mga cell, kabilang ang mga monocytes, macrophage, eosinophils, at activated T at B lymphocytes. Ang mga pangunahing pag-andar nito ay nabawasan sa pakikilahok sa mga nagpapasiklab na reaksyon. Ang cytokine na ito ay may mahalagang papel sa proseso ng pag-aayos ng tissue. Pinahuhusay nito ang paglaki ng fibroblast at synthesis ng collagen, ngunit isang inhibitor ng pagkita ng kaibhan at paghahati ng cell ng T at B lymphocytes, pati na rin ang mga NK cells. Sa pamamagitan ng pagsugpo sa paggana ng maraming mga cell, kabilang ang Th1, CTL, NK lymphocytes, lymphokine-activated killer cells (ang tinatawag na LAK cells), ang TGF ay humahantong sa pagsugpo sa immune response. Pinipigilan ng cytokine na ito ang pagtatago ng IgG, pinahuhusay ang paggawa ng IgA ng mga selula ng plasma.

Ang produksyon ng TGF ay tumaas ng IL-3 at IL-5, ngunit bumaba ng IL-4. Iminungkahi na ang IL-4 ay maaaring kumilos bilang isang physiological modular switch para sa TGF expression sa eosinophils sa panahon ng pagpapagaling ng sugat o carcinogenesis.

Ang mga cytokine ay humigit-kumulang 100 kumplikadong protina na kasangkot sa maraming immune at nagpapasiklab na proseso sa katawan ng tao. Hindi sila naiipon sa mga selula na gumagawa ng mga ito at mabilis na na-synthesize at naitago.

Ang maayos na gumaganang mga cytokine ay nagsisiguro ng maayos at mahusay na paggana ng immune system. Ang kanilang tampok na katangian ay ang versatility ng aksyon. Sa karamihan ng mga kaso, nagpapakita sila ng isang cascade effect, na batay sa mutual independent synthesis ng iba pang mga cytokine. Ang pagbuo ng proseso ng pamamaga ay kinokontrol ng magkakaugnay na proinflammatory cytokine.

Ano ang mga cytokine

Ang mga cytokine ay isang malaking grupo ng mga regulatory protein na ang molecular weight ay mula 15 hanggang 25 kDa (ang kilodalton ay isang atomic unit of mass). Gumaganap sila bilang mga intercellular signaling intermediary. Ang kanilang tampok na katangian ay ang paglipat ng impormasyon sa pagitan ng mga cell sa maikling distansya. Sila ay kasangkot sa kontrol ng mga pangunahing proseso ng buhay ng katawan. Sila ang may pananagutan sa simula paglaganap, ibig sabihin. ang proseso ng pagpaparami ng cell, na sinusundan ng kanilang pagkakaiba-iba, paglaki, aktibidad at apoptosis. Tinutukoy ng mga cytokine ang humoral at cellular phase ng immune response.

Ang mga cytokine ay maaaring ituring bilang isang uri ng mga hormone ng immune system. Kasama sa iba pang mga katangian ng mga protina na ito, sa partikular, ang kakayahang maimpluwensyahan ang balanse ng enerhiya ng katawan sa pamamagitan ng mga pagbabago sa gana at metabolic rate, mga epekto sa mood, sa mga pag-andar at istruktura ng cardiovascular system at pagtaas ng pag-aantok.

Ang partikular na atensyon ay dapat bayaran sa pro-inflammatory at anti-inflammatory cytokines. Ang pamamayani ng dating ay humahantong sa isang nagpapasiklab na reaksyon na may lagnat, pagtaas ng rate ng paghinga at leukocytosis. Ang iba ay may kalamangan sa pagbuo ng isang anti-inflammatory response.

Mga tampok ng cytokine

Mga pangunahing katangian ng mga cytokine:

• kalabisan- kakayahang makagawa ng parehong epekto
• pliotropy– ang kakayahang maimpluwensyahan ang iba't ibang uri ng mga selula at magdulot ng iba't ibang pagkilos sa kanila
• synergy- pakikipag-ugnayan
• pagtatalaga sa tungkulin positibo at negatibong feedback cascades
• antagonismo– kapwa pagharang ng mga epekto ng pagkilos

Ang mga cytokine at ang kanilang impluwensya sa iba pang mga cell

Ang mga cytokine ay kumikilos, sa partikular, sa:

• B lymphocytes ay mga cell ng immune system na responsable para sa humoral immune tugon, i.e. produksyon ng antibody;
• Ang T lymphocytes ay mga selula ng immune system na responsable para sa cellular immune response; gumagawa sila, sa partikular, Th1 at Th2 lymphocytes, sa pagitan ng kung saan ang antagonism ay sinusunod; Th1 support cell response at Th2 humoral response; Ang mga th1 cytokine ay negatibong nakakaapekto sa pagbuo ng Th2, at kabaliktaran;
• Ang mga selula ng NK ay isang pangkat ng mga selula ng immune system na responsable para sa mga phenomena ng natural na cytotoxicity (nakakalason na epekto sa mga cytokine na hindi nangangailangan ng pagpapasigla ng mga partikular na mekanismo sa anyo ng mga antibodies);
• Ang mga monocytes ay mga morphological na elemento ng dugo, tinatawag silang mga puting selula ng dugo;
• Ang mga macrophage ay isang populasyon ng mga selula sa immune system na nagmula sa mga precursor ng monocyte ng dugo; kumilos sila pareho sa mga proseso ng likas na kaligtasan sa sakit at nakuha (adaptive);
• Ang mga granulocytes ay isang uri ng mga puting selula ng dugo na nagpapakita ng mga katangian ng mga phagocytes, na dapat na maunawaan bilang kakayahang sumipsip at magwasak ng bakterya, mga patay na selula, at ilang mga virus.

Mga pro-inflammatory cytokine

Mga pro-inflammatory cytokine lumahok sa regulasyon ng immune response at hematopoiesis (ang proseso ng produksyon at pagkita ng kaibhan ng mga elemento ng morphotic na dugo) at simulan ang pagbuo ng nagpapasiklab na tugon. Sila ay madalas na tinatawag na immunotransmitters.

Ang mga pangunahing pro-inflammatory cytokine ay kinabibilangan ng:

• TNF o tumor necrosis factor, dating tinatawag na kekqing. Sa ilalim ng pangalang ito mayroong isang pangkat ng mga protina na tumutukoy sa aktibidad ng mga lymphocytes. Maaari silang maging sanhi ng apoptosis, ang natural na proseso ng naka-program na pagkamatay ng mga selula ng kanser. Ang TNF-α at TNF-β ay nakahiwalay.
• IL-1, ibig sabihin. interleukin 1. Ito ay isa sa mga pangunahing regulator ng nagpapaalab na tugon ng immune. Partikular na aktibo sa mga reaksiyong nagpapasiklab sa bituka. Kabilang sa 10 varieties nito, ang IL-1α, IL-1β, IL-1γ ay nakikilala. Ito ay kasalukuyang inilalarawan bilang interleukin 18.
• IL-6, ibig sabihin, interleukin 6, na may pleiotropic o multidirectional effect. Ang konsentrasyon nito ay nadagdagan sa serum ng mga pasyente na may ulcerative colitis. Pinasisigla nito ang hematopoiesis, na nagpapakita ng synergy sa interleukin 3. Pinasisigla ang pagkakaiba-iba ng B lymphocytes sa mga selula ng plasma.

Mga anti-inflammatory cytokine

Binabawasan ng mga anti-inflammatory cytokine ang inflammatory response sa pamamagitan ng pagsugpo sa produksyon ng mga pro-inflammatory cytokine ng mga monocytes at macrophage, lalo na ang IL-1, IL-6, IL-8.

Kabilang sa mga pangunahing anti-inflammatory cytokine, binanggit, sa partikular, ang IL-10, iyon ay, interleukin 10 (isang kadahilanan na pumipigil sa synthesis ng mga cytokine), IL 13, IL 4, na, bilang resulta ng pag-uudyok sa Ang pagtatago ng mga cytokine na nakakaapekto sa hematopoiesis, ay may positibong epekto sa paggawa ng mga selula ng dugo.

Cytokines - pag-uuri, papel sa katawan, paggamot (cytokine therapy), mga review, presyo

Salamat

Nagbibigay ang site ng impormasyon ng sanggunian para sa mga layuning pang-impormasyon lamang. Ang diagnosis at paggamot ng mga sakit ay dapat isagawa sa ilalim ng pangangasiwa ng isang espesyalista. Ang lahat ng mga gamot ay may mga kontraindiksyon. Kinakailangan ang konsultasyon sa isang espesyalista!

Ano ang mga cytokine?

Mga cytokine- Ito ay mga partikular na protina na tulad ng hormone na na-synthesize ng iba't ibang mga selula sa katawan: mga selula ng immune system, mga selula ng dugo, pali, thymus, connective tissue at iba pang uri ng mga selula. Ang karamihan ng mga cytokine ay ginawa ng mga lymphocytes.

Ang mga cytokine ay mga mababang molekular na natutunaw na protina na namamagitan sa paghahatid ng signal sa pagitan ng mga cell. Ang synthesized cytokine ay inilabas sa ibabaw ng cell at nakikipag-ugnayan sa mga receptor ng kalapit na mga cell. Sa ganitong paraan, ang signal ay ipinapadala mula sa cell patungo sa cell.

Ang pagbuo at pagpapalabas ng mga cytokine ay tumatagal ng maikling panahon at malinaw na kinokontrol. Ang parehong cytokine ay maaaring gawin ng iba't ibang mga cell at magkaroon ng epekto sa iba't ibang mga cell (target). Maaaring mapahusay ng mga cytokine ang epekto ng iba pang mga cytokine, ngunit maaari rin nilang i-neutralize o pahinain ito.

Ang mga cytokine ay aktibo sa napakaliit na konsentrasyon. Naglalaro sila ng mahalagang papel sa pagbuo ng mga proseso ng physiological at pathological. Sa kasalukuyan, ang mga cytokine ay ginagamit sa pagsusuri ng maraming sakit at ginagamit bilang mga therapeutic agent para sa tumor, autoimmune, infectious at psychiatric na sakit.

Mga pag-andar ng mga cytokine sa katawan

Ang mga function ng cytokines sa katawan ay multifaceted. Sa pangkalahatan, ang kanilang aktibidad ay maaaring mailalarawan bilang pagtiyak ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga cell at system:

• regulasyon ng tagal at intensity ng immune reactions (antitumor at antiviral defense ng katawan);
• regulasyon ng mga nagpapasiklab na reaksyon;
• pakikilahok sa pagbuo ng mga reaksyon ng autoimmune;
• pagpapasiya ng kaligtasan ng cell;
• pakikilahok sa mekanismo ng mga reaksiyong alerdyi;
• pagpapasigla o pagsugpo sa paglaki ng cell;
• pakikilahok sa proseso ng hematopoiesis;
• pagtiyak ng functional na aktibidad o nakakalason na epekto sa cell;
• pagkakapare-pareho ng mga reaksyon ng endocrine, immune at nervous system;
• pagpapanatili ng homeostasis (dynamic constancy) ng katawan.

Napag-alaman na ngayon na ang mga cytokine ay mga regulator ng hindi lamang immune response ng katawan. Sa pinakamababa, ang kanilang kahalagahan ay may mga sumusunod na pangunahing bahagi:

• regulasyon ng proseso ng pagpapabunga, pagbuo ng organ (kabilang ang immune system) at ang kanilang pag-unlad;
• regulasyon ng normal na nagaganap (physiological) function ng katawan;
• regulasyon ng cellular at humoral immunity (lokal at systemic na proteksiyon na mga reaksyon);
• regulasyon ng mga proseso ng pagpapanumbalik (regeneration) ng mga nasira na tisyu.

Pag-uuri ng mga cytokine

Sa kasalukuyan, higit sa 200 mga cytokine ay kilala na, at higit pa sa mga ito ang natutuklasan bawat taon. Mayroong ilang mga klasipikasyon ng mga cytokine.

Pag-uuri ng mga cytokine ayon sa mekanismo ng biological action:
1. Mga cytokine na kumokontrol sa mga nagpapasiklab na tugon:

• pro-inflammatory (interleukins 1, 2, 6, 8, interferon at iba pa);
• anti-inflammatory (interleukins 4, 10, at iba pa).

2. Mga cytokine na kumokontrol sa cellular immunity: interleukin-1 (IL-1 o IL-1), IL-12 (IL-12), IFN-gamma (IFN-gamma), TRF-beta at iba pa).
3. Mga cytokine na kumokontrol sa humoral immunity (IL-4, IL-5, IFN-gamma, TRF-beta at iba pa).

Ang isa pang pag-uuri ay naghahati sa mga cytokine sa mga grupo sa pamamagitan ng likas na katangian ng pagkilos:

• Ang Interleukins (IL-1 - IL-18) ay mga regulator ng immune system (sinisiguro nila ang interaksyon sa loob ng system mismo at ang mga koneksyon nito sa ibang mga system).
• Ang mga interferon (IFN-alpha, beta, gamma) ay mga antiviral immunoregulator.
• Tumor necrosis factor (TNF-alpha, TNF-beta) – may regulasyon at nakakalason na epekto sa mga selula.
• Chemokines (MCP-1, RANTES, MIP-2, PF-4) – tiyakin ang aktibong paggalaw ng iba't ibang uri ng leukocytes at iba pang mga selula.
• Mga kadahilanan ng paglaki (EGF, FGF, TGF-beta) – ibigay at kinokontrol ang paglaki, pagkita ng kaibhan at functional na aktibidad ng mga cell.
• Colony-stimulating factors (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) – pasiglahin ang pagkakaiba-iba, paglaki at pagpaparami ng hematopoietic sprouts (hematopoietic cells).

Ang mga interleukin mula 1 hanggang 29 ay hindi maaaring pagsamahin sa isang grupo batay sa kanilang karaniwang paggana, dahil kasama sa mga ito ang mga pro-inflammatory cytokine, pagkakaiba-iba ng mga cytokine para sa mga lymphocytes, paglaki at ilang mga regulatory.

Mga cytokine at pamamaga

Ang pag-activate ng mga selula sa nagpapasiklab na zone ay ipinahayag sa katotohanan na ang mga selula ay nagsisimulang mag-synthesize at mag-secrete ng maraming mga cytokine na nakakaapekto sa mga kalapit na selula at mga selula ng malalayong organo. Sa lahat ng mga cytokine na ito, mayroong mga nagsusulong (pro-inflammatory) at mga pumipigil sa pag-unlad ng proseso ng pamamaga (anti-inflammatory). Ang mga cytokine ay nagdudulot ng mga epekto na katulad ng mga pagpapakita ng talamak at talamak na mga nakakahawang sakit.

Mga pro-inflammatory cytokine

90% ng mga lymphocytes (isang uri ng white blood cell) at 60% ng tissue macrophage (mga cell na may kakayahang kumuha at tumunaw ng bacteria) ay may kakayahang mag-secret ng mga pro-inflammatory cytokine. Ang mga stimulator ng produksyon ng cytokine ay mga pathogens at mga cytokine mismo (o iba pang mga inflammatory factor).

Ang lokal na pagpapalabas ng mga proinflammatory cytokine ay nagiging sanhi ng pagbuo ng isang focus ng pamamaga. Sa tulong ng mga partikular na receptor, ang mga pro-inflammatory cytokine ay nagbubuklod at nagsasangkot ng iba pang mga uri ng mga selula sa proseso: balat, nag-uugnay na tisyu, panloob na mga dingding ng mga daluyan ng dugo, mga epithelial cells. Ang lahat ng mga cell na ito ay nagsisimula ring gumawa ng mga pro-inflammatory cytokine.

Ang pinakamahalagang proinflammatory cytokine ay IL-1 (interleukin-1) at TNF-alpha (tumor necrosis factor-alpha). Nagdudulot sila ng pagbuo ng foci ng adhesion (pagdidikit) sa panloob na lining ng vascular wall: una, ang mga leukocytes ay sumunod sa endothelium at pagkatapos ay tumagos sa vascular wall.

Ang mga pro-inflammatory cytokine na ito ay pinasisigla ang synthesis at pagpapalabas ng iba pang pro-inflammatory cytokine (IL-8 at iba pa) ng mga leukocytes at endothelial cells at sa gayo'y pinapagana ang mga selula upang makagawa ng mga nagpapaalab na mediator (leukotrienes, histamine, prostaglandin, nitric oxide at iba pa).

Kapag ang isang impeksyon ay pumasok sa katawan, ang paggawa at pagpapalabas ng IL-1, IL-8, IL-6, TNF-alpha ay nagsisimula sa lugar ng pagpapakilala ng microorganism (sa mga selula ng mucous membrane, balat, rehiyonal na lymph node. ) - iyon ay, ang mga cytokine ay nagpapagana ng mga lokal na reaksyong proteksiyon.

Ang parehong TNF-alpha at IL-1, bilang karagdagan sa mga lokal na epekto, ay mayroon ding isang sistematikong epekto: pinapagana nila ang immune system, endocrine, nervous at hematopoietic system. Ang mga proinflammatory cytokine ay maaaring magdulot ng humigit-kumulang 50 iba't ibang biological effect. Halos lahat ng tissue at organ ay maaaring maging target nila.

Kinokontrol din ng mga cytokine ang tiyak na immune response ng katawan sa pagpapakilala ng isang pathogen. Kung nabigo ang mga lokal na reaksyon ng proteksiyon, ang mga cytokine ay kumikilos sa antas ng sistema, ibig sabihin, nakakaapekto ang mga ito sa lahat ng mga sistema at organo na kasangkot sa pagpapanatili ng homeostasis.

Kapag naiimpluwensyahan nila ang gitnang sistema ng nerbiyos, nagbabago ang buong kumplikadong mga reaksyon sa pag-uugali, ang synthesis ng karamihan sa mga hormone, synthesis ng protina at komposisyon ng plasma ay nagbabago. Ngunit ang lahat ng mga pagbabagong nagaganap ay hindi random: ang mga ito ay kinakailangan upang madagdagan ang mga proteksiyon na reaksyon, o mag-ambag sa paglipat ng enerhiya ng katawan upang labanan ang mga pathogenic effect.

Ito ay mga cytokine, na nakikipag-ugnayan sa pagitan ng endocrine, nervous, hematopoietic at immune system, na kinasasangkutan ng lahat ng mga sistemang ito sa pagbuo ng isang kumplikadong proteksiyon na reaksyon ng katawan sa pagpapakilala ng isang pathogenic agent.

Nilalamon ng Macrophage ang bacteria at naglalabas ng mga cytokine (modelo ng 3D) - video

Pagsusuri ng polymorphism ng cytokine gene

Ang pagsusuri sa polymorphism ng gene ng cytokine ay isang genetic na pag-aaral sa antas ng molekular. Ang ganitong mga pag-aaral ay nagbibigay ng isang malawak na hanay ng impormasyon na ginagawang posible upang matukoy ang pagkakaroon ng mga polymorphic genes (pro-inflammatory variant) sa taong sinusuri, hulaan ang predisposisyon sa iba't ibang sakit, bumuo ng isang programa para sa pag-iwas sa mga naturang sakit para sa partikular na taong ito. , atbp.

Sa kaibahan sa mga single (sporadic) mutations, ang polymorphic genes ay matatagpuan sa humigit-kumulang 10% ng populasyon. Ang mga carrier ng naturang polymorphic genes ay nagpapataas ng aktibidad ng immune system sa panahon ng mga surgical intervention, mga nakakahawang sakit, at mga mekanikal na epekto sa tissue. Ang immunogram ng naturang mga indibidwal ay madalas na nagpapakita ng mataas na konsentrasyon ng mga cytotoxic cells (killer cells). Ang ganitong mga pasyente ay mas madalas na nakakaranas ng septic, purulent na komplikasyon ng mga sakit.

Ngunit sa ilang mga sitwasyon, ang naturang pagtaas ng aktibidad ng immune system ay maaaring makagambala: halimbawa, sa panahon ng in vitro fertilization at paglilipat ng embryo. At ang kumbinasyon ng mga pro-inflammatory genes na interleukin-1 o IL-1 (IL-1), receptor antagonist ng interleukin-1 (RAIL-1), tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) ay isang predisposing factor para sa miscarriage habang pagbubuntis. Kung ang pagsusuri ay nagpapakita ng pagkakaroon ng mga pro-inflammatory cytokine genes, kung gayon ang espesyal na paghahanda para sa pagbubuntis o IVF (in vitro fertilization) ay kinakailangan.

Kasama sa pagsusuri sa profile ng cytokine ang pagtuklas ng 4 na variant ng polymorphic gene:

• interleukin 1-beta (IL-beta);
• interleukin-1 receptor antagonist (ILRA-1);
• interleukin-4 (IL-4);
• tumor-necrotic factor-alpha (TNF-alpha).

Walang kinakailangang espesyal na paghahanda para sa pagsusulit. Ang materyal para sa pag-aaral ay isang pag-scrape mula sa buccal mucosa.

Ipinakita ng mga modernong pag-aaral na sa paulit-ulit na pagkakuha, ang mga genetic na kadahilanan ng thrombophilia (isang ugali na bumuo ng mga clots ng dugo) ay madalas na matatagpuan sa mga katawan ng kababaihan. Ang mga gene na ito ay maaaring humantong hindi lamang sa pagkakuha, kundi pati na rin sa placental insufficiency, fetal growth retardation, at late toxicosis.

Sa ilang mga kaso, ang polymorphism ng thrombophilia genes sa fetus ay mas malinaw kaysa sa ina, dahil ang fetus ay tumatanggap din ng mga gene mula sa ama. Ang mga mutasyon ng prothrombin gene ay humantong sa halos isang daang porsyento na intrauterine fetal death. Samakatuwid, lalo na ang mga kumplikadong kaso ng pagkakuha ay nangangailangan ng pagsusuri at ang asawa.

Ang isang immunological na pagsusuri ng asawa ay hindi lamang makakatulong na matukoy ang pagbabala ng pagbubuntis, ngunit matutukoy din ang mga kadahilanan ng panganib para sa kanyang kalusugan at ang posibilidad ng paggamit ng mga hakbang sa pag-iwas. Kung ang mga kadahilanan ng panganib ay natukoy sa ina, ipinapayong pagkatapos ay magsagawa ng pagsusuri sa bata - makakatulong ito sa pagbuo ng isang indibidwal na programa para sa pag-iwas sa mga sakit sa bata.

Ang regimen ng cytokine therapy ay inireseta sa bawat pasyente nang paisa-isa. Ang parehong mga gamot ay nagpapakita ng halos walang toxicity (hindi katulad ng mga chemotherapy na gamot), walang mga side effect at mahusay na disimulado ng mga pasyente, walang epekto sa pagbabawal sa hematopoiesis, at nagpapataas ng antitumor specific na kaligtasan sa sakit.

Paggamot ng schizophrenia

Napag-alaman ng pananaliksik na ang mga cytokine ay kasangkot sa mga reaksyon ng psychoneuroimmune at tinitiyak ang pinagsamang paggana ng mga nervous at immune system. Ang balanse ng mga cytokine ay kumokontrol sa proseso ng pagbabagong-buhay ng mga may sira o nasirang neuron. Ito ang batayan para sa paggamit ng mga bagong paraan ng paggamot sa schizophrenia - cytokine therapy: ang paggamit ng mga immunotropic cytokine na naglalaman ng mga gamot.

Ang isang paraan ay ang paggamit ng anti-TNF-alpha at anti-IFN-gamma antibodies (anti-tumor necrosis factor-alpha at anti-interferon-gamma antibodies). Ang gamot ay pinangangasiwaan ng intramuscularly para sa 5 araw, 2 beses sa isang araw. sa isang araw.

Mayroon ding pamamaraan para sa paggamit ng pinagsama-samang solusyon ng mga cytokine. Ito ay ibinibigay sa anyo ng mga paglanghap gamit ang isang nebulizer, 10 ml bawat 1 iniksyon. Depende sa kondisyon ng pasyente, ang gamot ay ibinibigay tuwing 8 oras sa unang 3-5 araw, pagkatapos ay para sa 5-10 araw - 1-2 r./araw at pagkatapos ay bawasan ang dosis sa 1 r. sa loob ng 3 araw sa mahabang panahon (hanggang 3 buwan) na may kumpletong pag-aalis ng mga psychotropic na gamot.

Ang intranasal na paggamit ng isang cytokine solution (naglalaman ng IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1beta, IFN-gamma, TNF-alpha, erythropoietin) ay nakakatulong upang mapataas ang pagiging epektibo ng paggamot sa mga pasyenteng may schizophrenia (kabilang ang una atake ng sakit), mas mahaba at matatag na pagpapatawad. Ang mga pamamaraang ito ay ginagamit sa mga klinika sa Israel at Russia.