Ang blood coagulation ay isang napaka-kumplikado at sa maraming paraan ay misteryoso pa rin ang biochemical na proseso na na-trigger kapag ang sistema ng sirkulasyon ay nasira at humahantong sa pagbabago ng plasma ng dugo sa isang gelatinous clot na sumasaklaw sa sugat at huminto sa pagdurugo. Ang mga kaguluhan sa sistemang ito ay lubhang mapanganib at maaaring humantong sa pagdurugo, trombosis o iba pang mga pathologies, na magkakasamang responsable para sa malaking bahagi ng dami ng namamatay at kapansanan sa modernong mundo. Dito ay titingnan natin ang istruktura ng sistemang ito at pag-uusapan ang mga pinakamodernong tagumpay sa pag-aaral nito.

Ang sinumang nakatanggap ng gasgas o sugat kahit isang beses sa kanilang buhay ay nakakuha ng magandang pagkakataon upang obserbahan ang pagbabago ng dugo mula sa isang likido tungo sa isang malapot na hindi dumadaloy na masa, na humahantong sa pagtigil ng pagdurugo. Ang prosesong ito ay tinatawag na blood coagulation at kinokontrol ng isang komplikadong sistema ng biochemical reactions.

Ang pagkakaroon ng ilang uri ng sistema upang ihinto ang pagdurugo ay talagang kinakailangan para sa anumang multicellular na organismo na may likidong panloob na kapaligiran. Ang pamumuo ng dugo ay mahalaga din para sa atin: ang mga mutasyon sa mga gene ng pangunahing mga protina ng pamumuo ay kadalasang nakamamatay. Sa kasamaang palad, sa maraming mga sistema ng ating katawan, ang mga kaguluhan sa paggana nito ay nagdudulot ng panganib sa kalusugan, ang pamumuo ng dugo ay tumatagal din ng ganap na unang lugar bilang pangunahing agarang sanhi ng kamatayan: nagkakasakit ang mga tao mula sa iba't ibang sakit, ngunit halos palaging namamatay sila dahil sa mga sakit sa pamumuo ng dugo. Kanser, sepsis, trauma, atherosclerosis, atake sa puso, stroke - para sa isang malawak na hanay ng mga sakit, ang direktang sanhi ng kamatayan ay ang kawalan ng kakayahan ng sistema ng coagulation na mapanatili ang balanse sa pagitan ng likido at solidong estado ng dugo sa katawan.

Kung alam ang dahilan, bakit hindi ito maipaglaban? Siyempre, posible at kinakailangan upang labanan: ang mga siyentipiko ay patuloy na lumilikha ng mga bagong pamamaraan para sa pag-diagnose at pagpapagamot ng mga sakit sa coagulation. Ngunit ang problema ay ang sistema ng coagulation ay napaka-kumplikado. At ang agham ng pag-regulate ng mga kumplikadong sistema ay nagtuturo na ang mga naturang sistema ay kailangang pangasiwaan sa isang espesyal na paraan. Ang kanilang reaksyon sa mga panlabas na impluwensya ay hindi linear at hindi mahuhulaan, at upang makamit ang ninanais na resulta, kailangan mong malaman kung saan ilalagay ang pagsisikap. Ang pinakasimpleng pagkakatulad: upang ilunsad ang isang papel na eroplano sa hangin, kailangan mo lamang itapon ito sa tamang direksyon; kasabay nito, para makaalis ang isang airliner, kakailanganin mong pindutin ang mga tamang button sa sabungan sa tamang oras at sa tamang pagkakasunod-sunod. Ngunit kung susubukan mong maglunsad ng isang airliner na may isang throw, tulad ng isang papel na eroplano, ito ay magtatapos nang masama. Ito ay pareho sa sistema ng coagulation: upang matagumpay na gamutin, kailangan mong malaman ang "mga control point".

Hanggang kamakailan lamang, matagumpay na nalabanan ng pamumuo ng dugo ang mga pagtatangka ng mga mananaliksik na maunawaan ang mga gawain nito, at sa mga nakalipas na taon lamang nagkaroon ng qualitative leap. Sa artikulong ito ay pag-uusapan natin ang kahanga-hangang sistemang ito: kung paano ito gumagana, kung bakit napakahirap pag-aralan, at - higit sa lahat - sasabihin namin sa iyo ang tungkol sa mga pinakabagong tuklas sa pag-unawa kung paano ito gumagana.

Paano gumagana ang pamumuo ng dugo?

Ang paghinto ng pagdurugo ay batay sa parehong ideya na ginagamit ng mga maybahay upang maghanda ng jellied meat - ang pagbabago ng likido sa isang gel (isang colloidal system kung saan nabuo ang isang network ng mga molekula, na may kakayahang humawak sa mga cell nito ng isang libong beses ang timbang nito dahil sa mga bono ng hydrogen. na may mga molekula ng tubig). Sa pamamagitan ng paraan, ang parehong ideya ay ginagamit sa disposable baby diapers, na naglalaman ng materyal na swells kapag basa. Mula sa isang pisikal na pananaw, ang parehong problema ay kailangang malutas doon tulad ng sa coagulation - paglaban sa mga paglabas na may kaunting pagsisikap.

Ang coagulation ng dugo ay nasa gitna hemostasis(itigil ang pagdurugo). Ang pangalawang link ng hemostasis ay mga espesyal na selula - mga platelet, - may kakayahang magkabit sa isa't isa at sa lugar ng pinsala upang lumikha ng isang plug na pumipigil sa dugo.

Ang isang pangkalahatang ideya ng biochemistry ng coagulation ay maaaring makuha mula sa Figure 1, sa ilalim kung saan ipinapakita ang reaksyon para sa conversion ng natutunaw na protina. fibrinogen V fibrin, na pagkatapos ay polymerized sa isang network. Ang reaksyong ito ay ang tanging bahagi ng kaskad na may direktang pisikal na kahulugan at nalulutas ang isang malinaw na pisikal na problema. Ang papel ng mga natitirang reaksyon ay eksklusibong regulasyon: upang matiyak ang pagbabago ng fibrinogen sa fibrin lamang sa tamang lugar at sa tamang oras.

Figure 1. Mga pangunahing reaksyon ng pamumuo ng dugo. Ang sistema ng coagulation ay isang kaskad - isang pagkakasunud-sunod ng mga reaksyon, kung saan ang produkto ng bawat reaksyon ay kumikilos bilang isang katalista para sa susunod. Ang pangunahing "pasukan" sa kaskad na ito ay nasa gitnang bahagi nito, sa antas ng mga kadahilanan IX at X: protina tissue factor(ipinahiwatig sa diagram bilang TF) ay nagbubuklod sa factor VIIa, at ang resultang enzymatic complex ay nagpapagana ng mga salik na IX at X. Ang resulta ng cascade ay ang protina na fibrin, na maaaring mag-polymerize at bumuo ng isang namuong (gel). Ang karamihan sa mga reaksyon ng activation ay mga reaksyon ng proteolysis, i.e. bahagyang pagkasira ng protina, pagtaas ng aktibidad nito. Halos bawat kadahilanan ng coagulation ay kinakailangang inhibited sa isang paraan o iba pa: kinakailangan ang feedback para sa matatag na operasyon ng system.

Mga pagtatalaga: Ang mga reaksyon para sa pag-convert ng mga kadahilanan ng coagulation sa mga aktibong anyo ay ipinapakita isang panig na manipis na itim na arrow. Kung saan mga kulot na pulang arrow ipakita sa ilalim ng impluwensya kung aling mga enzyme ang nangyayari. Ang pagkawala ng mga reaksyon sa aktibidad dahil sa pagsugpo ay ipinapakita manipis na berdeng mga arrow(para sa pagiging simple, ang mga arrow ay inilalarawan bilang simpleng "umaalis", ibig sabihin, hindi nito ipinapakita kung aling mga inhibitor ang nakatali). Ang mga nababalikang kumplikadong reaksyon ng pagbuo ay ipinapakita dalawang panig na manipis na itim na mga arrow. Ang mga coagulation protein ay itinalaga alinman sa pamamagitan ng mga pangalan, Roman numeral, o mga pagdadaglat ( TF- tissue factor, PC- protina C, APC- activated na protina C). Upang maiwasan ang labis na karga, ang diagram ay hindi nagpapakita ng: pagbubuklod ng thrombin sa thrombomodulin, activation at pagtatago ng mga platelet, contact activation ng coagulation.

Ang fibrinogen ay kahawig ng isang baras na 50 nm ang haba at 5 nm ang kapal (Larawan 2 A). Ang pag-activate ay nagpapahintulot sa mga molekula nito na magkadikit sa isang fibrin thread (Larawan 2 b), at pagkatapos ay sa isang hibla na may kakayahang sumanga at bumuo ng isang tatlong-dimensional na network (Larawan 2 V).

Larawan 2. Fibrin gel. A - Schematic na istraktura ng fibrinogen molecule. Ang batayan nito ay binubuo ng tatlong pares ng nakaayos na salamin na polypeptide chain α, β, γ. Sa gitna ng molekula maaari mong makita ang mga nagbubuklod na rehiyon na nagiging accessible kapag pinutol ng thrombin ang fibrinopeptides A at B (FPA at FPB sa figure). b - Mekanismo ng pagpupulong ng fibrin fiber: ang mga molekula ay nakakabit sa isa't isa "nagpapatong" ayon sa prinsipyo ng ulo-sa-gitna, na bumubuo ng isang double-stranded fiber. V - Electron micrograph ng gel: ang fibrin fibers ay maaaring magkadikit at mahati, na bumubuo ng isang kumplikadong three-dimensional na istraktura.

Figure 3. Three-dimensional na istraktura ng thrombin molecule. Ipinapakita ng diagram ang aktibong site at mga bahagi ng molekula na responsable para sa pagbubuklod ng thrombin sa mga substrate at cofactor. (Ang aktibong site ay ang bahagi ng molekula na direktang kumikilala sa lugar ng cleavage at nagsasagawa ng enzymatic catalysis.) Ang mga nakausli na bahagi ng molekula (exosite) ay nagpapahintulot sa molekula ng thrombin na "mapalitan," ginagawa itong isang multifunctional na protina na may kakayahang gumana. sa iba't ibang mga mode. Halimbawa, ang pagbubuklod ng thrombomodulin sa exosite I ay pisikal na humaharang sa pag-access ng procoagulant substrates (fibrinogen, factor V) sa thrombin at allosterically ay nagpapasigla sa aktibidad patungo sa protina C.

Ang fibrinogen activator thrombin (Fig. 3) ay kabilang sa pamilya ng serine proteinases - mga enzyme na may kakayahang mag-clear ng mga peptide bond sa mga protina. Ito ay may kaugnayan sa digestive enzymes na trypsin at chymotrypsin. Ang mga protina ay na-synthesize sa isang hindi aktibong anyo na tinatawag na zymogen. Upang maisaaktibo ang mga ito, kinakailangan na putulin ang peptide bond na humahawak sa bahagi ng protina na nagsasara sa aktibong site. Kaya, ang thrombin ay na-synthesize sa anyo ng prothrombin, na maaaring maisaaktibo. Tulad ng makikita mula sa Fig. 1 (kung saan ang prothrombin ay itinalagang kadahilanan II), ito ay na-catalyzed ng kadahilanan Xa.

Sa pangkalahatan, ang mga protina ng coagulation ay tinatawag na mga kadahilanan at binibilang ng mga Roman numeral sa pagkakasunud-sunod ng opisyal na pagtuklas. Ang subscript na "a" ay nagpapahiwatig ng aktibong anyo, at ang kawalan nito ay nagpapahiwatig ng hindi aktibong pasimula. Ginagamit din ang mga wastong pangalan para sa matagal nang natuklasang mga protina, tulad ng fibrin at thrombin. Ang ilang mga numero (III, IV, VI) ay hindi ginagamit para sa makasaysayang mga kadahilanan.

Ang clotting activator ay isang protina na tinatawag tissue factor, naroroon sa mga lamad ng cell ng lahat ng mga tisyu, maliban sa endothelium at dugo. Kaya, ang dugo ay nananatiling likido lamang dahil sa ang katunayan na ito ay karaniwang protektado ng isang manipis na proteksiyon na lamad ng endothelium. Sa kaso ng anumang paglabag sa integridad ng daluyan, ang tissue factor ay nagbubuklod sa factor VIIa mula sa plasma, at ang kanilang complex ay tinatawag panlabas na pananakit(tenase, o Xase, mula sa salita sampu- sampu, i.e. bilang ng activated factor) - pinapagana ang factor X.

Ang thrombin ay nag-aaktibo din sa mga kadahilanan V, VIII, XI, na humahantong sa isang pagbilis ng sarili nitong produksyon: ang factor XIa ay nag-activate ng factor IX, at ang mga kadahilanan ng VIIIa at Va ay nagbubuklod sa mga kadahilanan na IXa at Xa, ayon sa pagkakabanggit, na nagdaragdag ng kanilang aktibidad sa pamamagitan ng mga order ng magnitude (ang complex ng Ang mga kadahilanan IXa at VIIIa ay tinatawag panloob na pananakit). Ang kakulangan ng mga protina na ito ay humahantong sa mga malubhang karamdaman: halimbawa, ang kawalan ng mga kadahilanan VIII, IX o XI ay nagdudulot ng malubhang sakit hemophilia(ang sikat na "royal disease" na dinanas ni Tsarevich Alexei Romanov); at kakulangan ng mga kadahilanan X, VII, V o prothrombin ay hindi tugma sa buhay.

Ang ganitong uri ng sistema ay tinatawag na positibong feedback: Ang thrombin ay nagpapagana ng mga protina na nagpapabilis sa sarili nitong produksyon. At dito lumitaw ang isang kawili-wiling tanong: bakit kailangan sila? Bakit hindi kaagad magawang mabilis ang isang reaksyon? Bakit pinapabagal ito ng kalikasan sa simula, at pagkatapos ay gumawa ng paraan para mas mapabilis ito? Bakit may duplikasyon sa sistema ng coagulation? Halimbawa, ang factor X ay maaaring i-activate ng parehong VIIa-TF complex (extrinsic tenase) at ang IXa-VIIIa complex (intrinsic tenase); parang walang kabuluhan.

Ang mga inhibitor ng coagulation proteinase ay naroroon din sa dugo. Ang mga pangunahing ay antithrombin III at tissue factor pathway inhibitor. Bilang karagdagan, ang thrombin ay nakakapag-activate ng serine proteinase protina C, na sumisira sa mga salik ng coagulation na Va at VIIIa, na nagiging sanhi ng tuluyang pagkawala ng kanilang aktibidad.

Ang Protein C ay isang precursor sa isang serine proteinase, na halos kapareho sa mga kadahilanan IX, X, VII at prothrombin. Ito ay isinaaktibo ng thrombin, tulad ng factor XI. Gayunpaman, kapag isinaaktibo, ang nagreresultang serine proteinase ay gumagamit ng aktibidad na enzymatic nito hindi upang maisaaktibo ang iba pang mga protina, ngunit upang hindi aktibo ang mga ito. Ang activated protein C ay gumagawa ng ilang proteolytic cleavage sa coagulation factor na Va at VIIIa, na nagiging sanhi ng tuluyang pagkawala ng kanilang cofactor activity. Kaya, ang thrombin - isang produkto ng coagulation cascade - ay pumipigil sa sarili nitong produksyon: ito ay tinatawag negatibong feedback. At muli mayroon kaming isang katanungan sa regulasyon: bakit ang thrombin ay sabay-sabay na nagpapabilis at nagpapabagal sa sarili nitong pag-activate?

Ebolusyonaryong pinagmulan ng pagtitiklop

Ang pagbuo ng mga sistema ng proteksiyon ng dugo ay nagsimula sa mga multicellular na organismo higit sa isang bilyong taon na ang nakalilipas - sa katunayan, tiyak na may kaugnayan sa hitsura ng dugo. Ang sistema ng coagulation mismo ay ang resulta ng pagtagumpayan ng isa pang makasaysayang milestone - ang paglitaw ng mga vertebrates mga limang daang milyong taon na ang nakalilipas. Malamang, ang sistemang ito ay bumangon mula sa immune system. Ang paglitaw ng isa pang immune response system na lumalaban sa bakterya sa pamamagitan ng pagbalot sa kanila sa fibrin gel ay nagkaroon ng hindi sinasadyang epekto ng paghinto ng pagdurugo nang mas mabilis. Ginawa nitong posible na madagdagan ang presyon at lakas ng mga daloy sa sistema ng sirkulasyon, at ang pagpapabuti ng sistema ng vascular, iyon ay, ang pagpapabuti ng transportasyon ng lahat ng mga sangkap, ay nagbukas ng mga bagong abot-tanaw ng pag-unlad. Sino ang nakakaalam kung ang pagdating ng pagtitiklop ay hindi ang kalamangan na nagpapahintulot sa mga vertebrate na kumuha ng kanilang kasalukuyang lugar sa biosphere ng Earth?

Sa isang bilang ng mga arthropod (tulad ng horseshoe crab), mayroon ding coagulation, ngunit ito ay bumangon nang nakapag-iisa at nanatili sa mga tungkuling immunological. Ang mga insekto, tulad ng iba pang mga invertebrates, ay kadalasang gumagawa ng mas mahina na bersyon ng sistema ng pagkontrol sa pagdurugo, batay sa pagsasama-sama ng mga platelet (mas tiyak, amoebocytes - malalayong kamag-anak ng mga platelet). Ang mekanismong ito ay lubos na gumagana, ngunit ito ay nagpapataw ng mga pangunahing limitasyon sa kahusayan ng vascular system, tulad ng ang tracheal form ng paghinga ay naglilimita sa maximum na posibleng laki ng isang insekto.

Sa kasamaang palad, ang mga nilalang na may mga intermediate na anyo ng sistema ng coagulation ay halos lahat ay nawala. Ang tanging pagbubukod ay ang walang panga na isda: ang pagsusuri ng genomic ng sistema ng coagulation ng lamprey ay nagpakita na naglalaman ito ng mas kaunting mga sangkap (iyon ay, ito ay mas simple). Mula sa jawed fish hanggang sa mga mammal, ang mga sistema ng coagulation ay halos magkapareho. Ang mga sistema ng cellular hemostasis ay gumagana din sa mga katulad na prinsipyo, sa kabila ng katotohanan na ang maliliit, anucleate na platelet ay katangian lamang ng mga mammal. Sa ibang vertebrates, ang mga platelet ay malalaking selula na may nucleus.

Upang ibuod, ang sistema ng coagulation ay pinag-aralan nang mabuti. Walang mga bagong protina o reaksyon ang natuklasan dito sa loob ng labinlimang taon, na isang walang hanggan para sa modernong biochemistry. Siyempre, ang posibilidad ng naturang pagtuklas ay hindi maaaring ganap na maalis, ngunit sa ngayon ay wala pang isang kababalaghan na hindi namin maipaliwanag sa tulong ng umiiral na impormasyon. Sa halip, sa kabaligtaran, ang sistema ay mukhang mas kumplikado kaysa sa kailangan nito: ipinapaalala namin sa iyo na mula sa buong (medyo masalimuot!) cascade, isang reaksyon lamang ang aktwal na kasangkot sa gelation, at lahat ng iba ay kailangan para sa ilan uri ng hindi maintindihang regulasyon.

Iyon ang dahilan kung bakit ngayon ang mga mananaliksik ng coagulology na nagtatrabaho sa iba't ibang larangan - mula sa clinical hemostasiology hanggang sa mathematical biophysics - ay aktibong lumilipat mula sa tanong "Paano gumagana ang coagulation?" sa mga tanong "Bakit ginagawa ang pagtitiklop sa ganitong paraan?", "Paano ito gumagana?" at sa wakas "Paano natin kailangang maimpluwensyahan ang coagulation upang makamit ang ninanais na epekto?". Ang unang bagay na kailangan mong gawin upang sagutin ay ang pag-aralan ang coagulation sa kabuuan, at hindi lamang ang mga indibidwal na reaksyon.

Paano mag-aral ng coagulation?

Upang pag-aralan ang coagulation, iba't ibang mga modelo ang nilikha - pang-eksperimentong at matematika. Ano ba talaga ang pinapayagan nilang makuha mo?

Sa isang banda, tila ang pinakamahusay na pagtatantya para sa pag-aaral ng isang bagay ay ang bagay mismo. Sa kasong ito - isang tao o isang hayop. Pinapayagan ka nitong isaalang-alang ang lahat ng mga kadahilanan, kabilang ang daloy ng dugo sa pamamagitan ng mga sisidlan, mga pakikipag-ugnayan sa mga dingding ng mga daluyan ng dugo at marami pa. Gayunpaman, sa kasong ito ang pagiging kumplikado ng problema ay lumampas sa mga makatwirang limitasyon. Ginagawang posible ng mga modelo ng convolution na gawing simple ang bagay ng pag-aaral nang hindi nawawala ang mga mahahalagang katangian nito.

Subukan nating makakuha ng ideya kung anong mga kinakailangan ang dapat matugunan ng mga modelong ito upang maipakita nang tama ang proseso ng coagulation sa vivo.

Ang pang-eksperimentong modelo ay dapat maglaman ng parehong biochemical reaksyon tulad ng sa katawan. Hindi lamang mga protina ng sistema ng coagulation ang dapat naroroon, kundi pati na rin ang iba pang mga kalahok sa proseso ng coagulation - mga selula ng dugo, endothelium at subendothelium. Dapat isaalang-alang ng system ang spatial heterogeneity ng coagulation sa vivo: pag-activate mula sa isang nasirang lugar ng endothelium, pamamahagi ng mga aktibong kadahilanan, pagkakaroon ng daloy ng dugo.

Natural na simulan ang pagsasaalang-alang ng mga modelo ng coagulation na may mga pamamaraan para sa pag-aaral ng coagulation. sa vivo. Ang batayan ng halos lahat ng mga pamamaraang ito na ginamit ay upang magdulot ng kinokontrol na pinsala sa eksperimental na hayop upang mapukaw ang isang hemostatic o thrombotic na tugon. Ang reaksyong ito ay pinag-aralan ng iba't ibang pamamaraan:

• pagsubaybay sa oras ng pagdurugo;
• pagsusuri ng plasma na kinuha mula sa isang hayop;
• autopsy ng isang euthanized na hayop at pagsusuri sa histological;
• Real-time na pagsubaybay sa thrombus gamit ang microscopy o nuclear magnetic resonance (Larawan 4).

Larawan 4. Pagbuo ng thrombus sa vivo sa isang laser-induced thrombosis model. Ang larawang ito ay muling ginawa mula sa isang makasaysayang gawain kung saan napagmasdan ng mga siyentipiko ang pagbuo ng isang namuong dugo na "live" sa unang pagkakataon. Upang gawin ito, ang isang concentrate ng fluorescently labeled antibodies sa coagulation proteins at platelets ay iniksyon sa dugo ng mouse, at, inilagay ang hayop sa ilalim ng lens ng confocal microscope (nagbibigay-daan para sa tatlong-dimensional na pag-scan), pumili sila ng arteriole sa ilalim ng balat. naa-access para sa optical observation at nasira ang endothelium gamit ang isang laser. Ang mga antibodies ay nagsimulang ilakip sa lumalaking clot, na ginagawang posible na obserbahan ito.

Klasikong setup ng isang eksperimento sa coagulation sa vitro ay binubuo sa katotohanan na ang plasma ng dugo (o buong dugo) ay halo-halong sa isang lalagyan na may isang activator, pagkatapos ay sinusubaybayan ang proseso ng coagulation. Ayon sa pamamaraan ng pagmamasid, ang mga eksperimentong pamamaraan ay maaaring nahahati sa mga sumusunod na uri:

• pagsubaybay sa proseso ng coagulation mismo;
• pagsubaybay sa mga pagbabago sa mga konsentrasyon ng mga kadahilanan ng coagulation sa paglipas ng panahon.

Ang pangalawang diskarte ay nagbibigay ng walang kapantay na karagdagang impormasyon. Sa teorya, ang pag-alam sa mga konsentrasyon ng lahat ng mga kadahilanan sa isang arbitrary na punto ng oras, ang isa ay makakakuha ng kumpletong impormasyon tungkol sa system. Sa pagsasagawa, ang pag-aaral ng kahit na dalawang protina nang sabay-sabay ay mahal at nagsasangkot ng malalaking teknikal na paghihirap.

Sa wakas, ang coagulation sa katawan ay heterogenous. Ang pagbuo ng isang namuong dugo ay nagsisimula sa nasirang pader, kumakalat kasama ang paglahok ng mga aktibong platelet sa dami ng plasma, at huminto sa tulong ng vascular endothelium. Imposibleng sapat na pag-aralan ang mga prosesong ito gamit ang mga klasikal na pamamaraan. Ang pangalawang mahalagang kadahilanan ay ang pagkakaroon ng daloy ng dugo sa mga sisidlan.

Ang kamalayan sa mga problemang ito ay humantong sa paglitaw, mula noong 1970s, ng iba't ibang mga sistema ng eksperimentong daloy. sa vitro. Kinailangan pa ng kaunting oras upang maunawaan ang mga spatial na aspeto ng problema. Noong 1990s lamang nagsimulang lumitaw ang mga pamamaraan na isinasaalang-alang ang spatial heterogeneity at diffusion ng coagulation factor, at nitong huling dekada lamang nagsimula silang aktibong magamit sa mga siyentipikong laboratoryo (Fig. 5).

Figure 5. Spatial na paglaki ng fibrin clot sa normal at pathological na mga kondisyon. Ang coagulation sa isang manipis na layer ng plasma ng dugo ay isinaaktibo ng tissue factor na hindi kumikilos sa dingding. Sa mga litrato ay matatagpuan ang activator umalis. Gray na lumalawak na guhit- lumalagong fibrin clot.

Kasama ng mga pang-eksperimentong diskarte, ginagamit din ang mga modelo ng matematika upang pag-aralan ang hemostasis at trombosis (ang pamamaraan ng pananaliksik na ito ay madalas na tinatawag na sa silico). Ang pagmomodelo ng matematika sa biology ay ginagawang posible na magtatag ng malalim at kumplikadong mga ugnayan sa pagitan ng biyolohikal na teorya at karanasan. Ang pagsasagawa ng isang eksperimento ay may ilang mga hangganan at nauugnay sa ilang mga paghihirap. Bilang karagdagan, ang ilang mga teoretikal na posibleng eksperimento ay hindi magagawa o napakamahal dahil sa mga limitasyon sa teknolohiyang pang-eksperimento. Pinapasimple ng simulation ang mga eksperimento, dahil maaari mong piliin nang maaga ang mga kinakailangang kundisyon para sa mga eksperimento sa vitro At sa vivo, kung saan mapapansin ang epekto ng interes.

Regulasyon ng sistema ng coagulation

Figure 6. Kontribusyon ng extrinsic at intrinsic tenase sa fibrin clot formation sa espasyo. Gumamit kami ng isang mathematical model upang siyasatin kung gaano kalayo ang impluwensya ng isang clotting activator (tissue factor) ay maaaring pahabain sa espasyo. Upang gawin ito, kinakalkula namin ang pamamahagi ng factor Xa (na tumutukoy sa pamamahagi ng thrombin, na tumutukoy sa pamamahagi ng fibrin). Ipinapakita ng animation ang pamamahagi ng factor Xa, ginawa ng panlabas na tenase(VIIa–TF complex) o panloob na pananakit(complex IXa–VIIIa), pati na rin ang kabuuang halaga ng factor Xa (shaded area). (Ang inset ay nagpapakita ng parehong bagay sa isang mas malaking antas ng konsentrasyon.) Makikita na ang activator-produced factor Xa ay hindi maaaring maglakbay nang malayo mula sa activator dahil sa mataas na rate ng pagsugpo sa plasma. Sa kabaligtaran, ang IXa-VIIIa complex ay gumagana nang malayo sa activator (dahil ang factor IXa ay pinipigilan nang mas mabagal at samakatuwid ay may mas malawak na epektibong diffusion distance mula sa activator), at tinitiyak ang pamamahagi ng factor Xa sa espasyo.

Gawin natin ang susunod na lohikal na hakbang at subukang sagutin ang tanong - paano gumagana ang sistemang inilarawan sa itaas?

Cascade device ng coagulation system

Magsimula tayo sa isang kaskad - isang kadena ng mga enzyme na nagpapagana sa isa't isa. Ang isang enzyme na nagpapatakbo sa isang pare-pareho ang bilis ay gumagawa ng isang linear na pag-asa ng konsentrasyon ng produkto sa oras. Sa kaskad ng N enzymes, ang pag-asa na ito ay magkakaroon ng anyo t N, Saan t- oras. Para sa epektibong operasyon ng system, mahalaga na ang tugon ay tiyak na ganitong "pasabog", dahil pinapaliit nito ang panahon kung kailan ang fibrin clot ay marupok pa rin.

Pag-trigger ng coagulation at ang papel ng mga positibong feedback

Gaya ng nabanggit sa unang bahagi ng artikulo, mabagal ang maraming clotting reactions. Kaya, ang mga salik na IXa at Xa mismo ay napakahinang mga enzyme at nangangailangan ng mga cofactor (mga salik na VIIIa at Va, ayon sa pagkakabanggit) upang gumana nang epektibo. Ang mga cofactor na ito ay isinaaktibo ng thrombin, isang aparato kung saan pinapagana ng enzyme ang sarili nitong produksyon ay tinatawag na positive feedback loop.

Tulad ng ipinakita namin sa eksperimento at teoretikal, ang positibong feedback ng factor V activation sa pamamagitan ng thrombin ay bumubuo ng activation threshold - ang pag-aari ng system na hindi tumugon sa maliit na activation, ngunit upang mabilis na tumugon kapag lumitaw ang isang malaki. Ang kakayahang lumipat ay tila napakahalaga para sa pagtiklop: nakakatulong itong maiwasan ang "mga maling positibo" ng system.

Ang papel ng intrinsic pathway sa spatial dynamics ng folding

Ang isa sa mga nakakaintriga na misteryo na pinagmumultuhan ng mga biochemist sa loob ng maraming taon pagkatapos ng pagtuklas ng mahahalagang protina ng coagulation ay ang papel ng factor XII sa hemostasis. Ang kakulangan nito ay nakita sa mga simpleng pagsusuri ng clotting, na nagpapataas ng oras na kinakailangan para sa pagbuo ng clot, ngunit, hindi katulad ng kakulangan sa factor XI, ay hindi sinamahan ng mga karamdaman sa coagulation.

Ang isa sa mga pinaka-makatwirang opsyon para sa pag-alis ng papel ng panloob na landas ay iminungkahi namin gamit ang spatially inhomogeneous na mga eksperimentong sistema. Ang mga positibong feedback ay natagpuan na partikular na mahalaga para sa pagpapalaganap ng coagulation. Ang mabisang pag-activate ng factor X sa pamamagitan ng panlabas na tenase sa activator ay hindi makakatulong sa pagbuo ng isang namuong dugo palayo sa activator, dahil ang factor Xa ay mabilis na hinahadlangan sa plasma at hindi makagalaw nang malayo sa activator. Ngunit ang factor IXa, na pinipigilan ang isang order ng magnitude na mas mabagal, ay lubos na may kakayahang ito (at tinutulungan ng factor VIIIa, na isinaaktibo ng thrombin). At kung saan mahirap para sa kanya na maabot, ang factor XI, na isinaaktibo din ng thrombin, ay nagsisimulang gumana. Kaya, ang pagkakaroon ng mga positibong feedback loop ay nakakatulong na lumikha ng three-dimensional na istraktura ng clot.

Ang landas ng protina C bilang isang posibleng mekanismo ng lokalisasyon para sa pagbuo ng thrombus

Ang pag-activate ng protina C ng thrombin mismo ay mabagal, ngunit mabilis na nagpapabilis kapag ang thrombin ay nagbubuklod sa transmembrane protein thrombomodulin, na na-synthesize ng mga endothelial cells. Ang activated protein C ay may kakayahang sirain ang mga salik ng Va at VIIIa, na nagpapabagal sa sistema ng coagulation sa pamamagitan ng mga order ng magnitude. Ang susi sa pag-unawa sa papel ng reaksyong ito ay spatially inhomogeneous experimental approaches. Iminungkahi ng aming mga eksperimento na ihinto nito ang spatial na paglaki ng thrombus, na nililimitahan ang laki nito.

Pagbubuod

Sa mga nagdaang taon, ang pagiging kumplikado ng sistema ng coagulation ay unti-unting naging hindi gaanong misteryoso. Ang pagtuklas ng lahat ng mahahalagang bahagi ng system, ang pagbuo ng mga modelo ng matematika at ang paggamit ng mga bagong pang-eksperimentong diskarte ay naging posible upang iangat ang belo ng lihim. Ang istraktura ng coagulation cascade ay natukoy, at ngayon, tulad ng nakita natin sa itaas, para sa halos bawat makabuluhang bahagi ng system, ang papel na ginagampanan nito sa regulasyon ng buong proseso ay natukoy o iminungkahi.

Ipinapakita ng Figure 7 ang pinakabagong pagtatangka na muling isaalang-alang ang istraktura ng sistema ng coagulation. Ito ay ang parehong diagram tulad ng sa Fig. 1, kung saan ang mga bahagi ng system na responsable para sa iba't ibang mga gawain ay naka-highlight na may maraming kulay na pagtatabing, tulad ng tinalakay sa itaas. Hindi lahat ng bagay sa scheme na ito ay ligtas na naitatag. Halimbawa, ang aming teoretikal na hula na ang pag-activate ng factor VII sa pamamagitan ng factor Xa ay nagbibigay-daan sa clotting na tumugon sa isang threshold na paraan sa daloy ng rate ay nananatiling hindi pa nasusubukan sa eksperimento.

Kasunod nito, sa ilalim ng impluwensya ng mga kadahilanan ng platelet, contraction ng fibrin strands (retraction), na nagreresulta sa compaction ng clot at paglabas ng serum.

Dahil dito, ang serum ng dugo ay naiiba sa komposisyon mula sa plasma sa kawalan ng fibrinogen at ilang iba pang mga sangkap na kasangkot sa proseso ng coagulation ng dugo.

Ang dugo kung saan tinanggal ang fibrin ay tinatawag defibrinated. Binubuo ito ng mga nabuong elemento at suwero.

Ang mga inhibitor ng hemocoagulation ay pumipigil sa intravascular coagulation o nagpapabagal sa prosesong ito. Ang pinakamalakas na inhibitor ng pamumuo ng dugo ay heparin.

Heparin- isang natural na anticoagulant na may malawak na spectrum ng pagkilos, na nabuo sa mga mast cell (mast cells) at basophilic leukocytes. Pinipigilan ng Heparin ang lahat ng mga yugto ng proseso ng pamumuo ng dugo.

Dugo na umaalis sa vascular bed clots at sa gayon ay nililimitahan ang pagkawala ng dugo. Sa vascular bed, ang dugo ay likido, kaya naman ginagawa nito ang lahat ng mga function nito. Ito ay dahil sa tatlong pangunahing dahilan:

· ang mga kadahilanan ng sistema ng coagulation ng dugo sa vascular bed ay nasa isang hindi aktibong estado;

· presensya sa dugo, nabuo na mga elemento at mga tisyu ng anticoagulants (inhibitors) na pumipigil sa pagbuo ng thrombin;

· ang pagkakaroon ng buo (hindi nasisira) vascular endothelium.

Ang antipode ng hemocoagulation system ay ang fibrinolytic system, ang pangunahing pag-andar nito ay ang paghahati ng mga fibrin thread sa mga natutunaw na sangkap. Naglalaman ito ng enzyme plasmin (fibrinolysin), na nasa dugo sa isang hindi aktibong estado, sa anyo ng plasminogen (fibrinolysin), mga activator at mga inhibitor ng fibrinolysis. Pinasisigla ng mga activator ang conversion ng plasminogen sa plasmin, pinipigilan ng mga inhibitor ang prosesong ito.

Ang proseso ng fibrinolysis ay dapat isaalang-alang kasabay ng proseso ng coagulation ng dugo. Ang isang pagbabago sa pagganap na estado ng isa sa mga ito ay sinamahan ng mga compensatory na pagbabago sa aktibidad ng isa pa. Ang paglabag sa mga functional na relasyon sa pagitan ng hemocoagulation at fibrinolysis system ay maaaring humantong sa malubhang pathological na kondisyon ng katawan, alinman sa pagtaas ng pagdurugo o sa intravascular thrombus formation.

Ang mga salik na nagpapabilis sa proseso ng pamumuo ng dugo ay kinabibilangan ng: 1) init, dahil ang pamumuo ng dugo ay isang prosesong enzymatic; 2) mga ion ng calcium, dahil nakikilahok sila sa lahat ng mga yugto ng hemocoagulation; 3) contact ng dugo na may isang magaspang na ibabaw (vascular pinsala sa pamamagitan ng atherosclerosis, vascular sutures sa operasyon); 4) mga impluwensyang mekanikal (presyon, pagkapira-piraso ng tissue, pag-alog ng mga lalagyan na may dugo, dahil humahantong ito sa pagkasira ng mga selula ng dugo at pagpapalabas ng mga salik na kasangkot sa pamumuo ng dugo).

Ang mga salik na nagpapabagal at pumipigil sa hemocoagulation ay kinabibilangan ng: 1) pagbaba sa temperatura; 2) sodium citrate at oxalate (bind calcium ions); 3) heparin (pinipigilan ang lahat ng mga yugto ng hemocoagulation); 4) makinis na ibabaw (makinis na tahi kapag tinatahi ang mga sisidlan sa operasyon, silicone coating o waxing ng cannulas at mga lalagyan para sa donor blood).

Hangga't ang dugo ay dumadaloy sa mga buo na daluyan ng dugo, ito ay nananatiling likido. Ngunit sa sandaling nasugatan ang sisidlan, mabilis na nabubuo ang isang namuong dugo. Ang isang namuong dugo (thrombus), tulad ng isang plug, ay sumasaklaw sa sugat, humihinto ang pagdurugo, at ang sugat ay unti-unting gumagaling. Kung ang dugo ay hindi namuo, ang isang tao ay maaaring mamatay mula sa pinakamaliit na gasgas.

Ang dugo ng tao na inilabas mula sa isang daluyan ng dugo ay namumuo sa loob ng 3-4 minuto.

Ang pamumuo ng dugo ay isang mahalagang proteksiyon na reaksyon ng katawan, na pumipigil sa pagkawala ng dugo at sa gayon ay nagpapanatili ng patuloy na dami ng nagpapalipat-lipat na dugo.

Ang coagulation ng dugo ay batay sa isang pagbabago sa physicochemical state ng protina na natunaw sa plasma ng dugo fibrinogen. Ang fibrinogen ay nagiging hindi matutunaw sa panahon ng pamumuo ng dugo fibrin. Ang fibrin ay nahuhulog sa anyo ng mga manipis na mga thread. Ang mga fibrin thread ay bumubuo ng isang siksik, pinong-mesh na network kung saan pinananatili ang mga nabuong elemento. Nabubuo ang clot o thrombus. Unti-unting lumalapot ang namuong dugo. Sa pamamagitan ng siksik, hinihigpitan nito ang mga gilid ng sugat at sa gayon ay nagtataguyod ng paggaling nito. Kapag ang clot ay siksik, isang malinaw na madilaw-dilaw na likido ay pinipiga mula dito - suwero. Ang serum ay plasma ng dugo kung saan tinanggal ang protina na fibrinogen. Sa compaction ng isang clot, isang mahalagang papel ang ginagampanan ng mga platelet, na naglalaman ng isang substance na tumutulong sa pag-compress ng clot.

Ang pamumuo ng dugo ay isang kumplikadong proseso. Kabilang dito ang mga calcium salt na matatagpuan sa plasma ng dugo. Ang isang kinakailangan para sa pamumuo ng dugo ay ang pagkasira ng mga platelet ng dugo (mga platelet).

Ayon sa mga modernong konsepto, ang conversion ng fibrinogen protein na natunaw sa plasma ng dugo sa hindi matutunaw na fibrin protein ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng enzyme. thrombin. Mayroong hindi aktibong anyo ng thrombin sa dugo - prothrombin, na nabuo sa atay. Ang prothrombin ay na-convert sa aktibong thrombin sa ilalim ng impluwensya ng thromboplastin sa pagkakaroon ng mga calcium salt. May mga calcium salt sa plasma ng dugo, ngunit walang thromboplastin sa nagpapalipat-lipat na dugo. Nabubuo ito kapag nasira ang mga platelet o nasira ang ibang mga selula sa katawan. Edukasyon thromboplastin isa ring kumplikadong proseso. Bilang karagdagan sa mga platelet, ang ilang iba pang mga protina ng plasma ng dugo ay nakikibahagi sa pagbuo ng thromboplastin. Ang kawalan ng ilang mga protina sa dugo ay may malaking epekto sa proseso ng pamumuo ng dugo. Kung ang isa sa mga globulin (malaking molekular na protina) ay nawawala sa plasma ng dugo, ang sakit na hemophilia, o pagdurugo, ay nangyayari. Sa mga taong nagdurusa sa hemophilia, ang pamumuo ng dugo ay nabawasan nang husto. Kahit na ang isang maliit na pinsala ay maaaring maging sanhi ng mga ito sa mapanganib na pagdurugo.

Ang mga lalaki ay mas madalas na apektado ng hemophilia. Ang sakit na ito ay namamana.

Ang proseso ng pamumuo ng dugo ay kinokontrol ng sistema ng nerbiyos at mga hormone ng mga glandula ng endocrine. Maaari itong pabilisin at pabagalin.

Kung sa panahon ng pagdurugo ay mahalaga na ang dugo ay namumuo, kung gayon ito ay pantay na mahalaga na, habang nagpapalipat-lipat sa sistema ng sirkulasyon, ito ay nananatiling likido at hindi namumuo.

Ang katawan ay gumagawa ng mga sangkap na pumipigil sa pamumuo ng dugo. May mga ganitong katangian heparin, na matatagpuan sa mga selula ng baga at atay. Nakita ang protina sa serum ng dugo fibrinolysin- isang enzyme na tumutunaw sa nabuong fibrin. Kaya, mayroong dalawang sistema sa dugo sa parehong oras: coagulation at anticoagulation. Sa isang tiyak na equilibrium ng mga sistemang ito, ang dugo sa loob ng mga sisidlan ay hindi namumuo. Sa mga pinsala at ilang mga sakit, ang balanse ay nabalisa, na humahantong sa pamumuo ng dugo. Ang mga asin ng sitriko at oxalic acid ay pumipigil sa pamumuo ng dugo, na nagpapalabas ng mga calcium salt na kinakailangan para sa clotting. Gumagawa ang mga cervical glandula ng mga panggamot na linta hirudin, na may malakas na anticoagulant effect. Ang mga anticoagulants ay malawakang ginagamit sa gamot.

• Panimula

  Ang mga modernong ideya tungkol sa sistema ng regulasyon ng pinagsama-samang estado ng dugo ay nagpapahintulot sa amin na makilala ang mga pangunahing mekanismo ng aktibidad nito:

  • Ang mga mekanismo ng hemostasis (may ilan sa mga ito) ay nagsisiguro na huminto ang pagdurugo.
  • Ang mga mekanismo ng anti-clotting ay nagpapanatili ng likido ng dugo.
  • Tinitiyak ng mga mekanismo ng fibrinolysis ang paglusaw ng isang thrombus (blood clot) at pagpapanumbalik ng lumen ng daluyan (recanalization).

  Sa normal na estado, ang mga mekanismo ng anticoagulant ay bahagyang nangingibabaw, ngunit kapag kinakailangan upang maiwasan ang pagkawala ng dugo, ang balanse ng physiological ay mabilis na lumilipat patungo sa mga procoagulants. Kung hindi ito mangyayari, ang pagtaas ng pagdurugo ay bubuo (hemorrhagic diathesis), ang pamamayani ng procoagulant na aktibidad ng dugo ay puno ng pag-unlad ng trombosis at embolism. Ang namumukod-tanging German pathologist na si Rudolf Virchow ay nakilala ang tatlong grupo ng mga sanhi na humahantong sa pag-unlad ng thrombosis (virchow's classic triad):

  • Pinsala sa vascular wall.
  • Mga pagbabago sa komposisyon ng dugo.
  • Ang pagbagal ng daloy ng dugo (stasis).

  Sa istraktura ng arterial thrombosis, ang unang sanhi (atherosclerosis) ay nangingibabaw; Ang mas mabagal na daloy ng dugo at ang pamamayani ng mga procoagulant na kadahilanan ay ang mga pangunahing sanhi ng venous thrombosis.

  Mayroong dalawang mekanismo ng hemostasis:

  • Vascular-platelet (microcirculatory, pangunahin).
  • Coagulation (pangalawang, pamumuo ng dugo).

  Ang mekanismo ng vascular-platelet ng hemostasis ay nagsisiguro na huminto ang pagdurugo sa pinakamaliit na mga sisidlan (sa mga sisidlan ng microvasculature), kung saan mayroong mababang presyon ng dugo at maliit na lumen ng mga sisidlan (hanggang sa 100 microns). Sa kanila, ang pagdurugo ay maaaring ihinto dahil sa:

  • Pag-urong ng mga dingding ng mga daluyan ng dugo.
  • Ang pagbuo ng isang platelet plug.
  • Mga kumbinasyon ng pareho.

  Ang coagulation hemostasis ay humihinto sa pagdurugo sa mas malalaking sisidlan (mga arterya at ugat). Sa kanila, huminto ang pagdurugo dahil sa pamumuo ng dugo (hemocoagulation).

  Ang buong hemostatic function ay posible lamang kung mayroong malapit na pakikipag-ugnayan sa pagitan ng vascular-platelet at hemocoagulation na mekanismo ng hemostasis. Ang mga kadahilanan ng platelet ay aktibong bahagi sa coagulation hemostasis at nagbibigay ng pangwakas na yugto ng pagbuo ng isang kumpletong hemostatic plug - pagbawi ng namuong dugo. Kasabay nito, ang mga kadahilanan ng plasma ay direktang nakakaapekto sa pagsasama-sama ng platelet. Kapag ang parehong maliliit at malalaking sisidlan ay nasugatan, ang isang platelet plug ay nabuo, na sinusundan ng coagulation ng dugo, ang organisasyon ng isang fibrin clot, at pagkatapos ay pagpapanumbalik ng lumen ng mga sisidlan (recanalization sa pamamagitan ng fibrinolysis).

  Ang tugon sa pinsala sa vascular ay nakasalalay sa iba't ibang mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng vascular wall, circulating platelets, coagulation factor, kanilang mga inhibitor, at fibrinolytic system. Ang proseso ng hemostatic ay binago ng positibo at negatibong feedback, na nagpapanatili ng pagpapasigla ng vascular constriction at pagbuo ng platelet-fibrin complexes, pati na rin ang fibrin dissolution at vascular relaxation, na nagpapahintulot sa isang pagbabalik sa normal.

  Upang ang daloy ng dugo sa normal na estado ay hindi maabala, at kung kinakailangan, ang epektibong coagulation ng dugo ay nangyayari, kinakailangan upang mapanatili ang balanse sa pagitan ng mga kadahilanan ng plasma, platelet at mga tisyu na nagtataguyod ng coagulation at pinipigilan ito. Kung ang balanse na ito ay nabalisa, ang alinman sa pagdurugo ay nangyayari (hemorrhagic diathesis) o pagtaas ng pagbuo ng namuong dugo (thrombosis).

• Vascular-platelet hemostasis

  Sa isang malusog na tao, ang pagdurugo mula sa maliliit na sisidlan kapag sila ay nasugatan ay humihinto sa loob ng 1-3 minuto (ang tinatawag na oras ng pagdurugo). Ang pangunahing hemostasis na ito ay halos ganap na dahil sa vasoconstriction at mekanikal na occlusion ng platelet aggregates - ang "white thrombus" (Fig. 1).

  Figure 1. Vascular-platelet hemostasis. 1 - pinsala sa endothelial; 2 – pagdirikit ng platelet; 3 - pag-activate ng mga platelet, pagpapalabas ng mga biologically active substance mula sa kanilang mga butil at pagbuo ng mga mediator - derivatives ng arachidonic acid; 4 - pagbabago sa hugis ng platelet; 5 - hindi maibabalik na pagsasama-sama ng platelet na may kasunod na pagbuo ng thrombus. VWF – von Willebrand factor, TGF – platelet-derived growth factor, TXA 2 – thromboxane A 2, ADP – adenosine diphosphate, PAF – platelet activating factor. Mga paliwanag sa teksto.

  Ang mga platelet (mga platelet ng dugo, ang normal na nilalaman sa dugo ay 170-400x10 9 / l) ay flat, anucleate na mga cell ng hindi regular na bilog na hugis na may diameter na 1-4 microns. Ang mga plate ng dugo ay nabuo sa pulang buto ng utak sa pamamagitan ng paghahati ng mga seksyon ng cytoplasm mula sa mga higanteng selula - megakaryocytes; Ang bawat naturang cell ay maaaring makagawa ng hanggang 1000 platelets. Ang mga platelet ay umiikot sa dugo sa loob ng 5-11 araw at pagkatapos ay nawasak sa pali.

  Sa dugo, ang mga platelet ay nasa isang hindi aktibo na estado. Ang kanilang pag-activate ay nangyayari bilang isang resulta ng pakikipag-ugnay sa ibabaw ng pag-activate at ang pagkilos ng ilang mga kadahilanan ng coagulation. Ang mga aktibong platelet ay naglalabas ng ilang mga sangkap na kinakailangan para sa hemostasis.

  • Klinikal na kahalagahan ng mga karamdaman sa vascular-platelet hemostasis

    Kapag ang bilang ng mga platelet ay bumaba (thrombocytopenia) o ang kanilang istraktura ay nagambala (thrombocytopathy), maaaring magkaroon ng hemorrhagic syndrome na may petechial-spotted na uri ng pagdurugo. Ang thrombocytosis (nadagdagang bilang ng platelet) ay nagdudulot ng hypercoagulability at trombosis. Ang mga pamamaraan para sa pagtatasa ng estado ng vascular-platelet hemostasis ay kinabibilangan ng pagtukoy ng paglaban (pagkarupok) ng mga capillary (Rumpel-Leede-Konchalovsky cuff test, sintomas ng tourniquet at pinch), oras ng pagdurugo, pagbibilang ng bilang ng mga platelet, pagtatasa ng pagbawi ng namuong dugo, pagtukoy ng platelet retention (adhesiveness), pagsusuri sa platelet aggregation.

    Ang mga depekto sa endothelial lining ng mga daluyan ng dugo ay maaaring humantong sa pagsasama-sama ng platelet, kahit na walang panlabas na pinsala. Upang maiwasan ang trombosis, inireseta ang mga gamot na pumipigil sa pagsasama-sama ng platelet - mga ahente ng antiplatelet. Ang acetylsalicylic acid (aspirin) ay pinipili at hindi maibabalik na acetylates ang enzyme cyclooxygenase (COX), na catalyzes ang unang yugto ng biosynthesis ng prostanoids mula sa arachidonic acid. Sa mababang dosis, ang gamot ay higit na nakakaapekto sa COX-1 isoform. Bilang resulta, ang pagbuo ng thromboxane A2, na may proaggregant at vasoconstrictor effect, ay humihinto sa mga platelet na nagpapalipat-lipat sa dugo. Ang mga metabolite ng thienopyridine derivatives (clopidogrel, ticlopidine) ay hindi maibabalik na nagbabago ng 2PY 12 na mga receptor sa platelet membrane, bilang isang resulta, ang koneksyon ng ADP kasama ang receptor nito sa platelet membrane ay naharang, na humahantong sa pagsugpo sa pagsasama-sama ng platelet. Pinipigilan ng Dipyridamole ang phosphodiesterase enzyme sa mga platelet, na humahantong sa akumulasyon ng cAMP, na may epekto na antiplatelet, sa mga platelet. Ang mga blocker ng platelet glycoproteins IIb/IIIa (abciximab, tirofiban at eptifibatide) ay kumikilos sa huling yugto ng pagsasama-sama, hinaharangan ang site ng pakikipag-ugnayan ng glycoproteins IIb/IIIa sa ibabaw ng mga platelet na may fibrinogen at iba pang mga molekula ng pandikit.

    Ang mga bagong antiplatelet agent (ticagrelor, prasugrel) ay kasalukuyang sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok.

    Ang isang hemostatic collagen sponge ay ginagamit bilang isang lokal na hemostatic agent, na nagpapahusay sa adhesion at activation ng mga platelet, pati na rin ang pag-trigger ng coagulation hemostasis sa kahabaan ng internal pathway.

• Coagulation hemostasis
  • Pangkalahatang probisyon

    Kapag nabuo na ang platelet clot, bumababa ang antas ng superficial vasoconstriction, na maaaring humantong sa pag-washout ng clot at muling pagdurugo. Gayunpaman, sa oras na ito, ang mga proseso ng coagulation ng fibrin ay nakakuha na ng sapat na lakas sa panahon ng pangalawang hemostasis, na tinitiyak ang mahigpit na pagbara ng mga nasirang vessel na may thrombus ("red thrombus") na naglalaman ng hindi lamang mga platelet, kundi pati na rin ang iba pang mga selula ng dugo, sa partikular na mga erythrocytes (Fig. 9).

    Figure 9. Red thrombus - pulang selula ng dugo sa isang three-dimensional na fibrin network. (pinagmulan – website www.britannica.com).

    Ang isang permanenteng hemostatic plug ay nabuo kapag ang thrombin ay nabuo sa pamamagitan ng activation ng blood clotting. Ang thrombin ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa paglitaw, paglago at lokalisasyon ng hemostatic plug. Nagiging sanhi ito ng hindi maibabalik na pagsasama-sama ng platelet (isang hindi maihihiwalay na koneksyon sa pagitan ng coagulation at vascular-platelet na mga bahagi ng hemostasis) (Fig. 8) at pag-deposito ng fibrin sa mga pinagsama-samang platelet na nabuo sa lugar ng pinsala sa vascular. Ang fibrin-platelet mesh ay isang structural barrier na pumipigil sa karagdagang pagtagas ng dugo mula sa daluyan at nagpasimula ng proseso ng pag-aayos ng tissue.

    Ang sistema ng coagulation ng dugo ay talagang ilang magkakaugnay na reaksyon na nagaganap sa pakikilahok ng mga proteolytic enzymes. Sa bawat yugto ng biological na prosesong ito, ang proenzyme (hindi aktibong anyo ng enzyme, precursor, zymogen) ay na-convert sa kaukulang serine protease. Ang mga serine protease ay nag-hydrolyze ng mga peptide bond sa aktibong site, na batay sa amino acid serine. Labintatlo sa mga protina na ito (mga kadahilanan ng pamumuo ng dugo) ay bumubuo sa sistema ng coagulation (Talahanayan 1; karaniwang itinalaga sila ng mga Roman numeral (halimbawa, FVII - factor VII), ang activated form ay ipinahiwatig sa pamamagitan ng pagdaragdag ng index na "a" (FVIIa - activated factor VIII). Sa mga ito, pito ang na-activate sa serine protease (factor XII, XI, IX, X, II, VII at prekallikrein), tatlo ang cofactor ng mga reaksyong ito (factor V, VIII at high molecular weight kininogen BMC), ang isa ay isang cofactor/receptor (tissue factor, factor III), isa pa – transglutaminase (factor XIII) at, sa wakas, fibrinogen (factor I) ang substrate para sa pagbuo ng fibrin, ang huling produkto ng mga reaksyon ng coagulation ng dugo (Talahanayan 1) .

    Para sa post-tribosomal carboxylation ng terminal glutamic acid residues ng coagulation factor II, VII, IX, X (bitamina K-dependent factor), pati na rin ang dalawang coagulation inhibitors (proteins C (Ci) at S), kinakailangan ang bitamina K. Sa kawalan ng bitamina K (o sa pagkakaroon ng hindi direktang anticoagulants, halimbawa, warfarin), ang atay ay naglalaman lamang ng biologically inactive protein precursors ng mga nakalistang coagulation factor. Ang bitamina K ay isang mahalagang cofactor ng microsomal enzyme system na nagpapagana sa mga precursor na ito sa pamamagitan ng pag-convert ng kanilang maramihang N-terminal glutamic acid residues sa γ-carboxyglutamic acid residues. Ang hitsura ng huli sa molekula ng protina ay magbibigay ito ng kakayahang magbigkis ng mga ion ng calcium at makipag-ugnayan sa mga phospholipid ng lamad, na kinakailangan para sa pag-activate ng mga salik na ito. Ang aktibong anyo ng bitamina K ay binawasan ang hydroquinone, na sa pagkakaroon ng O 2, CO 2 at microsomal carboxylase ay na-convert sa 2,3-epoxide na may sabay-sabay na γ-carboxylation ng mga protina. Upang ipagpatuloy ang mga reaksyon ng γ-carboxylation at ang synthesis ng mga biologically active na protina, ang bitamina K ay dapat muling bawasan sa hydroquinone. Sa ilalim ng pagkilos ng bitamina K epoxide reductase (na pinipigilan ng mga therapeutic doses ng warfarin), ang hydroquinone form ng bitamina K ay muling nabuo mula sa 2,3-epoxide (Fig. 13).

    Upang magsagawa ng maraming reaksyon ng coagulation hemostasis, kinakailangan ang mga calcium ions (Ca ++, coagulation factor IV, Fig. 10). Upang maiwasan ang maagang pamumuo ng dugo sa vitro, bilang paghahanda para sa isang serye ng mga pagsusuri sa coagulation, ang mga sangkap na nagbubuklod ng calcium (sodium, potassium o ammonium oxalates, sodium citrate, chelating compound ethylenediaminetetraacetate (EDTA)) ay idinagdag sa dugo.

    Talahanayan 1. Mga kadahilanan ng pamumuo ng dugo (a - aktibong anyo).

    Salik	Pangalan	Ang pinakamahalagang lugar ng edukasyon	T ½ (kalahating buhay)	Average na konsentrasyon sa plasma, µmol/ml	Mga Katangian at Pag-andar	Syndrome ng kakulangan
    						Pangalan	Mga sanhi
    ako	Fibrinogen	Atay	4-5 araw	8,8	Natutunaw na protina, fibrinogen precursor	Afibrinogenemia, kakulangan sa fibrinogen	Autosomal recessive inheritance (chromosome 4); pagkonsumo ng coagulopathy, pinsala sa hepatic parenchyma.
    II	Prothrombin		3 araw	1,4	α 1 -globulin, thrombin proenzyme (protease)	Hypoprothrombinemia	Autosomal recessive inheritance (chromosome 11); pinsala sa atay, kakulangan sa bitamina K, pagkonsumo ng coagulopathy.
    III	Tissue thromboplastin (tissue factor)	Mga selula ng tissue			Phospholiproprotein; aktibo sa extrinsic coagulation system
    IV	Kaltsyum (Ca++)			2500	Kinakailangan para sa pag-activate ng karamihan sa mga kadahilanan ng coagulation
    V	Proaccelerin, AK-globulin	Atay	12-15 h.	0,03	Natutunaw na b-globulin, nagbubuklod sa lamad ng platelet; isinaaktibo ng factor IIa at Ca++; Ang Va ay nagsisilbing bahagi ng prothrombin activator	Parahemophilia, hypoproaccelerinemia	Autosomal recessive inheritance (chromosome 1); pinsala sa atay.
    VI	Inalis mula sa pag-uuri (aktibong salik V)
    VII	Proconvertin	Atay (vitamin K-dependent synthesis)	4-7 oras	0,03	α 1 -globulin, proenzyme (protease); Ang factor VIIa, kasama ang factor III at Ca++, ay nagpapagana ng factor X sa panlabas na sistema	Hypoproconvertinemia	Autosomal recessive inheritance (chromosome 13); kakulangan sa bitamina K.
    VIII	Antihemophilic globulin	Iba't ibang tela, kasama. atay sinusoid endothelium	8-10 oras		b 2 -globulin, bumubuo ng isang complex na may von Willebrand factor; isinaaktibo ng factor IIa at Ca++; Ang factor VIIIa ay nagsisilbing cofactor sa conversion ng factor X sa factor Xa	Hemophilia A (classical hemophilia); von Willebrand syndrome	Recessive inheritance, linkage sa X chromosome (sekswal); Karaniwang autosomal dominant ang mana.
    IX	Christmas factor		24 na oras	0,09	α 1 -globulin, contact-sensitive proenzyme (protease); Ang factor IXa, kasama ang lamina factor 3, factor VIIIa at Ca++, ay nagpapagana ng factor X dj sa internal system	Hemophilia B	Recessive inheritance na naka-link sa X chromosome (sexual).
    X	Stewart-Prower factor	Atay Atay (bitamina K-dependent synthesis)	2 araw	0,2	α 1 -globulin, proenzyme (protease); Ang factor Xa ay nagsisilbing bahagi ng prothrombin activator	Kakulangan ng Factor X	Autosomal recessive inheritance (chromosome 13)
    XI	Plasma precursor tromboplastin (PPT)	Atay	2-3 araw	0,03	γ-globulin, contact-sensitive proenzyme (protease); Ang factor XIa kasama ang Ca++ ay nagpapagana ng factor IX	Kakulangan ng PPT	Autosomal recessive inheritance (chromosome 4); pagkonsumo ng coagulopathy.
    XII	Hageman factor	Atay	1 araw	0,45	b-globulin, contact-sensitive proenzyme (protease) (nagbabago ng hugis kapag nadikit sa ibabaw); isinaaktibo ng kallikrein, collagen, atbp.; ina-activate ang PC, VMC, factor XI	Hageman syndrome (karaniwang hindi nakikita sa klinika)	Ang pamana ay karaniwang autosomal recessive (chromosome 5).
    XIII	Fibrin-stabilizing factor	Atay, mga platelet	8 araw	0,1	b-globulin, proenzyme (transamidase); Ang kadahilanan XIIIa ay nagiging sanhi ng pagkakaugnay ng mga hibla ng fibrin	Kakulangan ng Factor XIII	Autosomal recessive inheritance (chromosome 6, 1); pagkonsumo ng coagulopathy.
    	Prekallikrein (PC), Fletcher's factor	Atay		0,34	b-globulin, proenzyme (protease); isinaaktibo ng kadahilanan XIIa; Ang kallikrein ay nagtataguyod ng pag-activate ng mga kadahilanan XII at XI		Pamana (chromosome 4)
    	High molecular weight kininogen (HMK) (Fitzgerald factor, Williams factor, Flozhek factor)	Atay		0,5	α 1 -globulin; nagtataguyod ng contact activation ng mga kadahilanan XII at XI	Karaniwang hindi nakikita sa klinika	Pamana (chromosome 3)

    
    

    Ang mga pundasyon ng modernong enzyme theory ng blood coagulation ay inilatag sa katapusan ng ika-19 - simula ng ika-20 siglo ng propesor ng Tartu (Dorpt) University Alexander-Adolf Schmidt (1877) at isang katutubong ng St. Petersburg Paul Moravitz (1904). ), pati na rin sa gawain ni S. Murashev sa pagtitiyak ng pagkilos ng fibrin enzymes (1904). Ang mga pangunahing yugto ng coagulation ng dugo na ibinigay sa pamamaraan ni Moravitz ay tama pa rin ngayon. Sa labas ng katawan, namumuo ang dugo sa loob ng ilang minuto. Sa ilalim ng impluwensya ng "prothrombin activator" (thrombokinase), ang plasma protein prothrombin ay na-convert sa thrombin. Ang huli ay nagiging sanhi ng pagkasira ng fibrinogen na natunaw sa plasma na may pagbuo ng fibrin, ang mga hibla na bumubuo sa batayan ng namuong dugo. Bilang isang resulta, ang dugo ay lumiliko mula sa isang likido sa isang gelatinous mass. Sa paglipas ng panahon, parami nang parami ang mga bagong salik ng coagulation ay natuklasan, at noong 1964, dalawang independiyenteng grupo ng mga siyentipiko (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) ang nagmungkahi ng ngayon ay klasikong modelo ng coagulation cascade (waterfall), na ipinakita sa lahat ng mga modernong aklat-aralin at mga manwal. Ang teoryang ito ay detalyado sa ibaba. Ang paggamit ng ganitong uri ng blood coagulation scheme ay naging maginhawa para sa tamang interpretasyon ng isang set ng mga laboratory test (tulad ng APTT, PT) na ginamit sa pagsusuri ng iba't ibang hemorrhagic diathesis ng coagulation genesis (halimbawa, hemophilia A at B ). Gayunpaman, ang modelo ng cascade ay walang mga kakulangan nito, na nagbunga ng pagbuo ng isang alternatibong teorya (Hoffman M, Monroe DM) - ang cellular na modelo ng coagulation ng dugo (tingnan ang kaukulang seksyon).

  • Modelo ng coagulation cascade (waterfall).

    Ang mga mekanismo ng pagsisimula ng pamumuo ng dugo ay nahahati sa panlabas at panloob. Ang dibisyong ito ay artipisyal dahil hindi ito nangyayari sa vivo, ngunit ginagawang mas madali ng diskarteng ito ang pagbibigay-kahulugan sa mga pagsubok sa laboratoryo sa vitro.

    Karamihan sa mga clotting factor ay umiikot sa dugo sa isang hindi aktibong anyo. Ang hitsura ng isang coagulation stimulator (trigger) ay humahantong sa paglulunsad ng isang kaskad ng mga reaksyon na nagtatapos sa pagbuo ng fibrin (Larawan 10). Ang trigger ay maaaring endogenous (sa loob ng sisidlan) o exogenous (nanggagaling sa mga tisyu). Ang intrinsic pathway ng activation ng blood coagulation ay tinukoy bilang coagulation na pinasimulan ng mga sangkap na ganap na matatagpuan sa loob ng vascular system. Kapag nagsimula ang proseso ng coagulation sa ilalim ng impluwensya ng mga phospholipoprotein na inilabas mula sa mga selula ng mga nasirang vessel o connective tissue, pinag-uusapan natin ang isang panlabas na sistema ng coagulation ng dugo. Bilang resulta ng paglulunsad ng mga reaksyon ng hemostatic system, anuman ang pinagmulan ng activation, nabuo ang factor Xa, na nagsisiguro sa conversion ng prothrombin sa thrombin, at ang huli ay nag-catalyze sa pagbuo ng fibrin mula sa fibrinogen. Kaya, ang parehong panlabas at panloob na mga landas ay sarado sa isang solong - karaniwang landas ng coagulation ng dugo.

    • Intrinsic na landas para sa pag-activate ng coagulation ng dugo

      Ang mga bahagi ng panloob na landas ay mga kadahilanan XII, XI, IX, XIII, cofactors - mataas na molekular na timbang kininogen (HMK) at prekallikrein (PK), pati na rin ang kanilang mga inhibitor.

      Ang panloob na landas (Larawan 10, talata 2) ay na-trigger kapag ang endothelium ay nasira, kapag ang isang negatibong sisingilin na ibabaw (halimbawa, collagen) sa loob ng vascular wall ay nakalantad. Sa pakikipag-ugnay sa naturang ibabaw, ang ΦXII ay isinaaktibo (ΦXIIa ay nabuo). Ang Factor XIIa ay nag-activate ng FXI at nagko-convert ng prekallikrein (PK) sa kallikrein, na nagpapagana ng factor XII (positive feedback loop). Ang mekanismo ng mutual activation ng FXII at PC ay mas mabilis kaysa sa self-activation mechanism ng FXII, na nagsisiguro ng maramihang pagpapalakas ng activation system. Ang Factor XI at PC ay nagbubuklod sa activating surface sa pamamagitan ng high molecular weight kininogen (HMK). Kung walang IUD, hindi mangyayari ang pag-activate ng parehong proenzymes. Ang Bound ICH ay maaaring i-cleaved ng kallikrein (K) o surface-bound FXIIa at simulan ang mutual activation ng PC-FXII system.

      Ang Factor XIa ay nagpapagana ng factor IX. Ang Factor IX ay maaari ding i-activate ng FVIIa/FIII complex (crosstalk na may extrinsic pathway cascade), at ito ay naisip na nangingibabaw na mekanismo sa vivo. Ang activated FIXa ay nangangailangan ng pagkakaroon ng calcium at isang cofactor (FVIII) upang ilakip sa platelet phospholipid (platelet factor 3 - tingnan ang seksyon sa vascular platelet hemostasis) at i-convert ang factor X sa factor Xa (transition mula sa intrinsic patungo sa common pathway). Ang Factor VIII ay gumaganap bilang isang malakas na accelerator ng panghuling reaksyon ng enzymatic.

      Ang Factor VIII, na tinatawag ding antihemophilic factor, ay naka-encode ng isang malaking gene na matatagpuan sa dulo ng X chromosome. Ito ay isinaaktibo ng thrombin (ang pangunahing activator), pati na rin ang mga kadahilanan na IXa at Xa. Ang FVIII ay umiikot sa dugo, na nakagapos sa von Willebrand factor (VWF), isang malaking glycoprotein na ginawa ng mga endothelial cells at megakaryocytes (tingnan din ang seksyon sa vascular platelet hemostasis). Ang VWF ay nagsisilbing intravascular carrier protein para sa FVIII. Ang pagbubuklod ng VWF sa FVIII ay nagpapatatag sa molekula ng FVIII, pinatataas ang kalahating buhay nito sa loob ng sisidlan at itinataguyod ang pagdadala nito sa lugar ng pinsala. Gayunpaman, para maipakita ng activated factor VIII ang aktibidad ng cofactor nito, dapat itong humiwalay sa VWF. Ang epekto ng thrombin sa FVIII/VWF complex ay nagreresulta sa paghihiwalay ng FVIII mula sa carrier protein at cleavage sa FVIII heavy at light chain, na mahalaga para sa coagulant activity ng FVIII.

    • Pangkalahatang landas ng coagulation ng dugo (pagbuo ng thrombin at fibrin)

      Ang panlabas at panloob na mga landas ng coagulation ng dugo ay sarado sa pag-activate ng FX; ang karaniwang landas ay nagsisimula sa pagbuo ng FXa (Larawan 10, talata 3). Ang Factor Xa ay nag-activate ng FV. Ang kumplikado ng mga kadahilanan Xa, Va, IV (Ca 2+) sa isang phospholipid matrix (pangunahin ang platelet factor 3 - tingnan ang vascular platelet hemostasis) ay isang prothrombinase na nagpapagana ng prothrombin (pagbabago ng FII sa FIIa).

      Ang Thrombin (FIIa) ay isang peptidase na partikular na epektibo sa pag-clear ng mga arginyl bond. Sa ilalim ng impluwensya ng thrombin, nangyayari ang bahagyang proteolysis ng molekula ng fibrinogen. Gayunpaman, ang mga function ng thrombin ay hindi limitado sa epekto sa fibrin at fibrinogen. Pinasisigla nito ang pagsasama-sama ng platelet, pinapagana ang mga kadahilanan V, VII, XI at XIII (positibong feedback), at sinisira din ang mga kadahilanan V, VIII at XI (negatibong feedback loop), pinapagana ang fibrinolytic system, pinasisigla ang mga endothelial cells at leukocytes. Nagdudulot din ito ng paglipat ng mga leukocytes at kinokontrol ang tono ng vascular. Sa wakas, sa pamamagitan ng pagpapasigla sa paglaki ng cell, itinataguyod nito ang pag-aayos ng tissue.

      Ang thrombin ay nagiging sanhi ng hydrolysis ng fibrinogen sa fibrin. Ang Fibrinogen (factor I) ay isang kumplikadong glycoprotein na binubuo ng tatlong pares ng hindi magkatulad na polypeptide chain. Pangunahing pinuputol ng thrombin ang arginine-glycine bond ng fibrinogen upang bumuo ng dalawang peptides (fibrinopeptide A at fibrinopeptide B) at fibrin monomer. Ang mga monomer na ito ay bumubuo ng isang polimer sa pamamagitan ng pagdugtong ng magkatabi (fibrin I) at pinagsasama-sama ng mga hydrogen bond (mga natutunaw na fibrin-monomer complex - SFMC). Ang kasunod na hydrolysis ng mga complex na ito sa ilalim ng pagkilos ng thrombin ay humahantong sa pagpapakawala ng fibrinopeptide B. Bilang karagdagan, ang thrombin ay nagpapagana ng FXIII, na, sa pagkakaroon ng mga calcium ions, ay nagbubuklod sa mga side chain ng polymers (lysine na may glutamine residues) na may isopeptide covalent bonds. . Maraming mga cross-link ang nangyayari sa pagitan ng mga monomer, na lumilikha ng isang network ng mga nakikipag-ugnayan na fibrin fibers (fibrin II), na napakalakas at may kakayahang hawakan ang masa ng platelet sa lugar ng pinsala.

      Gayunpaman, sa yugtong ito, medyo maluwag pa rin ang three-dimensional na network ng mga fibrin fibers na nagtataglay ng malalaking dami ng mga selula ng dugo at platelet. Kinukuha nito ang pangwakas na anyo pagkatapos ng pagbawi: pagkatapos ng ilang oras, ang mga fibrin fibers ay na-compress at ang isang likido ay pinipiga dito - serum, i.e. fibrinogen-deprived plasma. Sa site ng clot, ang isang siksik na pulang thrombus ay nananatili, na binubuo ng isang network ng mga fibrin fibers na may mga selula ng dugo na nakuha nito. Ang mga platelet ay kasangkot sa prosesong ito. Naglalaman ang mga ito ng thrombostenin, isang protina na katulad ng actomyosin na maaaring magkontrata gamit ang enerhiya ng ATP. Salamat sa pagbawi, ang clot ay nagiging mas siksik at humihigpit sa mga gilid ng sugat, na nagpapadali sa pagsasara nito sa pamamagitan ng mga selula ng connective tissue.

  • Regulasyon ng sistema ng coagulation ng dugo

    Ang pag-activate ng coagulation ng dugo sa vivo ay binago ng isang bilang ng mga mekanismo ng regulasyon na naglilimita sa mga reaksyon sa lugar ng pinsala at pinipigilan ang paglitaw ng napakalaking intravascular thrombosis. Ang mga kadahilanan sa regulasyon ay kinabibilangan ng: daloy ng dugo at hemodilution, clearance ng atay at reticuloendothelial system (RES), proteolytic action ng thrombin (negative feedback mechanism), serine protease inhibitors.

    Sa mabilis na daloy ng dugo, ang mga aktibong serine protease ay natunaw at dinadala sa atay para itapon. Bilang karagdagan, ang mga peripheral platelet ay nakakalat at humiwalay sa mga pinagsama-samang platelet, na naglilimita sa laki ng lumalaking hemostatic plug.

    Ang mga natutunaw na aktibong serine protease ay hindi aktibo at inalis mula sa sirkulasyon ng mga hepatocytes at reticuloendothelial cells ng atay (Kupffer cells) at iba pang mga organo.

    Ang thrombin, bilang isang kadahilanan na naglilimita sa coagulation, ay sumisira sa mga kadahilanan XI, V, VIII, at sinimulan din ang pag-activate ng fibrinolytic system sa pamamagitan ng protina C, na humahantong sa paglusaw ng fibrin, kabilang ang dahil sa pagpapasigla ng mga leukocytes (cellular fibrinolysis - tingnan ang seksyong "fibrinolysis ”).

    • Mga inhibitor ng serine protease

      Ang proseso ng pamumuo ng dugo ay mahigpit na kinokontrol ng mga protina (inhibitors) na nasa plasma, na naglilimita sa kalubhaan ng mga reaksyon ng proteolytic at nagbibigay ng proteksyon laban sa pagbuo ng thrombus (Fig. 11). Ang mga pangunahing inhibitor ng blood coagulation factor ay antithrombin III (AT III, heparin cofactor I), heparin cofactor II (HC II), protina "c" (PC) at protina "es" (PS), tissue factor pathway inhibitor (IFTP) , protease nexin-1 (PN-1), C1-inhibitor, α 1 -antitrypsin (α 1 -AT) at α 2 -macroglobulin (α 2 -M). Karamihan sa mga inhibitor na ito, maliban sa IPTP at α 2 -M, ay nabibilang sa mga serpin (SERin Protease INHIBITORS).

      Ang Antithrombin III (AT III) ay isang serpin at ang pangunahing inhibitor ng thrombin, FXa at FIXa, inactivate din nito ang FXIa at FXIIa (Fig. 11). Ang Antithrombin III ay neutralisahin ang thrombin at iba pang serine protease sa pamamagitan ng covalent binding. Ang rate ng neutralisasyon ng serine protease ng antithrombin III sa kawalan ng heparin (anticoagulant) ay mababa at makabuluhang tumataas sa presensya nito (1000 - 100,000 beses). Ang Heparin ay isang pinaghalong polysulfated glycosaminoglycan esters; ito ay na-synthesize ng mga mast cell at granulocytes, at lalo na sagana sa atay, baga, puso at kalamnan, gayundin sa mga mast cell at basophils. Para sa mga layuning panterapeutika, ang synthetic heparin (unfractionated heparin, low molecular weight heparins) ay ibinibigay. Ang Heparin ay bumubuo ng isang kumplikadong may AT III, na tinatawag na antithrombin II (AT II), sa gayon ay pinapataas ang pagiging epektibo ng AT III at pinipigilan ang pagbuo at pagkilos ng thrombin. Bilang karagdagan, ang heparin ay nagsisilbing isang activator ng fibrinolysis at samakatuwid ay nagtataguyod ng paglusaw ng mga clots ng dugo. Ang kahalagahan ng AT III bilang pangunahing modulator ng hemostasis ay nakumpirma ng pagkakaroon ng isang ugali sa pagbuo ng thrombus sa mga indibidwal na may congenital o nakuha na kakulangan sa AT III.

      Ang Protein C (PC) ay isang protina na umaasa sa bitamina K na na-synthesize ng mga hepatocytes. Umiikot sa dugo sa isang hindi aktibong anyo. Na-activate ng isang maliit na halaga ng thrombin. Ang reaksyong ito ay makabuluhang pinabilis ng thrombomodulin (TM), isang endothelial cell surface protein na nagbubuklod sa thrombin. Ang thrombin sa kumbinasyon ng thrombomodulin ay nagiging isang anticoagulant na protina na maaaring mag-activate ng serine protease - PC (negative feedback loop). Ang na-activate na PC, sa pagkakaroon ng cofactor nito, protina S (PS), ay nag-cleave at inactivate ang FVa at FVIIIa (Fig. 11). Ang PC at PS ay mahalagang mga modulator ng coagulation activation, at ang kanilang congenital deficiency ay nauugnay sa isang pagkamaramdamin sa malubhang thrombotic disorder. Ang klinikal na kahalagahan ng PC ay ipinakita sa pamamagitan ng pagtaas ng pagbuo ng thrombus (thrombophilia) sa mga indibidwal na may congenital FV pathology (Leiden mutation - pagpapalit ng guanine na may 1691 adenine, na humahantong sa pagpapalit ng arginine na may glutamine sa posisyon 506 ng amino acid sequence ng protina). Ang FV pathology na ito ay nag-aalis ng site kung saan ang cleavage ay nangyayari sa pamamagitan ng activated protein C, na nakakasagabal sa inactivation ng factor V at nag-aambag sa paglitaw ng trombosis.

      Ang na-activate na PC, sa pamamagitan ng mekanismo ng feedback, ay pinipigilan ang produksyon ng plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) ng mga endothelial cells, na iniiwan ang tissue plasminogen activator (tPA) na hindi makontrol - tingnan ang fibrinolysis. Ito ay hindi direktang pinasisigla ang fibrinolytic system at pinahuhusay ang aktibidad ng anticoagulant ng activated PC.

      Ang α 1 -antitrypsin (α 1 -AT) ay nagne-neutralize sa FXIa at naka-activate na PC.

      Ang C1-inhibitor (C1-I) ay isa ring serpin at ang pangunahing inhibitor ng serine enzymes ng contact system. Ito ay neutralisahin ang 95% ng FXIIa at higit sa 50% ng lahat ng kallikrein na nabuo sa dugo. Sa kakulangan ng C1-I, nangyayari ang angioedema. Ang FXIa ay hindi aktibo pangunahin ng α1-antitrypsin at AT III.

      Ang Heparin cofactor II (HC II) ay isang serpin na pumipigil lamang sa thrombin sa pagkakaroon ng heparin o dermatan sulfate. Ang GK II ay matatagpuan nakararami sa extravascular space, kung saan ang dermatan sulfate ay naisalokal, at narito na maaari itong maglaro ng isang mapagpasyang papel sa pagsugpo sa thrombin. Nagagawa ng thrombin na pasiglahin ang paglaganap ng mga fibroblast at iba pang mga selula, ang chemotaxis ng mga monocytes, pinadali ang pagdirikit ng mga neutrophil sa mga endothelial cells, at nililimitahan ang pinsala sa mga selula ng nerbiyos. Ang kakayahan ng GC II na harangan ang aktibidad ng thrombin na ito ay gumaganap ng isang papel sa pag-regulate ng paggaling ng sugat, pamamaga, o pag-unlad ng nervous tissue.

      Ang Protease nexin-1 (PN-1) ay isang serpin, isa pang pangalawang inhibitor ng thrombin na pumipigil sa pagbubuklod nito sa ibabaw ng cell.

      Ang tissue factor pathway inhibitor (TFPI) ay isang cunin coagulation inhibitor (ang mga cunin ay homologous sa pancreatic trypsin inhibitor, aprotinin). Ito ay na-synthesize pangunahin ng mga endothelial cells at sa mas mababang lawak ng mga mononuclear cells at hepatocytes. Ang IPTP ay nagbubuklod sa FXa, inactivate ito, at pagkatapos ay inactivate ng IPTP-FXa complex ang TF-FVIIa complex (Fig. 11). Ang unfractionated heparin at mga low molecular weight na heparin ay nagpapasigla sa pagpapalabas ng IPTP at pinapahusay ang aktibidad na anticoagulant nito.

      Larawan 11. Epekto ng mga inhibitor ng coagulation. PL - phospholipids. Mga paliwanag sa teksto.

  • Fibrinolysis

    Ang huling yugto sa proseso ng reparative pagkatapos ng pinsala sa isang daluyan ng dugo ay nangyayari dahil sa pag-activate ng fibrinolytic system (fibrinolysis), na humahantong sa paglusaw ng fibrin plug at ang simula ng pagpapanumbalik ng vascular wall.

    Ang pagkatunaw ng isang namuong dugo ay kasing kumplikado ng proseso ng pagbuo nito. Ngayon ay pinaniniwalaan na kahit na sa kawalan ng pinsala sa vascular, ang maliit na halaga ng fibrinogen ay patuloy na na-convert sa fibrin. Ang pagbabagong ito ay balanse sa pamamagitan ng patuloy na nagaganap na fibrinolysis. Tanging kapag ang sistema ng coagulation ay higit na pinasigla bilang isang resulta ng pagkasira ng tissue, ang produksyon ng fibrin sa lugar ng pinsala ay nagsisimulang mangibabaw at nangyayari ang lokal na coagulation.

    Mayroong dalawang pangunahing bahagi ng fibrinolysis: plasma fibrinolytic activity at cellular fibrinolysis.

    • Plasma fibrinolytic system

      Ang plasma fibrinolytic system (Larawan 12) ay binubuo ng plasminogen (proenzyme), plasmin (enzyme), plasminogen activators at kaukulang mga inhibitor. Ang pag-activate ng fibrinolytic system ay humahantong sa pagbuo ng plasmin, isang malakas na proteolytic enzyme na may magkakaibang epekto sa vivo.

      Ang precursor ng plasmin (fibrinolysin) - plasminogen (fibrinolysin) ay isang glycoprotein na ginawa ng atay, eosinophils at bato. Ang pag-activate ng plasmin ay sinisiguro ng mga mekanismo na katulad ng mga extrinsic at intrinsic coagulation system. Ang Plasmin ay isang serine protease. Ang thrombolytic effect ng plasmin ay dahil sa pagkakaugnay nito sa fibrin. Hinahati ng Plasmin ang mga natutunaw na peptide mula sa fibrin sa pamamagitan ng hydrolysis, na pumipigil sa pagkilos ng thrombin (Fig. 11) at sa gayon ay pumipigil sa karagdagang pagbuo ng fibrin. Binabagsak din ng Plasmin ang iba pang mga kadahilanan ng coagulation: fibrinogen, mga kadahilanan V, VII, VIII, IX, X, XI at XII, von Willebrand factor at platelet glycoproteins. Salamat sa ito, hindi lamang ito ay may thrombolytic effect, ngunit binabawasan din ang pamumuo ng dugo. Ina-activate din nito ang mga bahagi ng complement cascade (C1, C3a, C3d, C5).

      Ang conversion ng plasminogen sa plasmin ay na-catalyzed ng plasminogen activators at mahigpit na kinokontrol ng iba't ibang mga inhibitor. Ang huli ay inactivate ang parehong plasmin at plasminogen activators.

      Ang mga plasminogen activator ay nabuo alinman sa pamamagitan ng vascular wall (internal activation) o sa pamamagitan ng tissues (external activation). Kasama sa internal activation pathway ang pag-activate ng contact phase proteins: FXII, XI, PC, VMC at kallikrein. Ito ay isang mahalagang landas para sa pag-activate ng plasminogen, ngunit ang pangunahing isa ay sa pamamagitan ng mga tisyu (panlabas na pag-activate); ito ay nangyayari bilang resulta ng pagkilos ng tissue plasminogen activator (tPA), na itinago ng mga endothelial cells. Ang TPA ay ginawa din ng iba pang mga cell: monocytes, megakaryocytes at mesothelial cells.

      Ang TPA ay isang serine protease na umiikot sa dugo na bumubuo ng isang complex kasama ang inhibitor nito at may mataas na kaugnayan sa fibrin. Ang pag-asa ng tPA sa fibrin ay naglilimita sa pagbuo ng plasmin sa zone ng akumulasyon ng fibrin. Sa sandaling ang isang maliit na halaga ng tPA at plasminogen ay pinagsama sa fibrin, ang catalytic na epekto ng tPA sa plasminogen ay lubos na pinahusay. Ang resultang plasmin pagkatapos ay nagpapababa ng fibrin, na naglalantad ng mga bagong lysine residues kung saan ang isa pang plasminogen activator (single-chain urokinase) ay nagbubuklod. Pinapalitan ng Plasmin ang urokinase na ito sa ibang anyo - aktibong double-chain, na nagdudulot ng karagdagang pagbabago ng plasminogen sa plasmin at pagkalusaw ng fibrin.

      Ang single-chain urokinase ay nakikita sa malalaking dami sa ihi. Tulad ng tPA, ito ay isang serine protease. Ang pangunahing pag-andar ng enzyme na ito ay nangyayari sa mga tisyu at sirain ang extracellular matrix, na nagtataguyod ng paglipat ng cell. Ang Urokinase ay ginawa ng mga fibroblast, monocytes/macrophages at endothelial cells. Hindi tulad ng tPA, umiikot ito sa isang form na hindi nauugnay sa IAP. Pinapalakas nito ang pagkilos ng tPA kapag pinangangasiwaan pagkatapos (ngunit hindi bago) ng tPA.

      Parehong tPA at urokinase ay kasalukuyang na-synthesize gamit ang mga recombinant na pamamaraan ng DNA at ginagamit bilang mga gamot (recombinant tissue plasminogen activator, urokinase). Ang iba pang plasminogen activators (non-physiological) ay streptokinase (produced by hemolytic streptococcus), antistreptlase (complex of human plasminogen at bacterial streptokinase) at staphylokinase (produced by Staphylococcus aureus) (Fig. 12). Ang mga sangkap na ito ay ginagamit bilang mga pharmacological thrombolytic agent at ginagamit upang gamutin ang acute thrombosis (halimbawa, acute coronary syndrome, PE).

      Plasmin cleavage ng peptide bond sa fibrin at fibrinogen ay humahantong sa pagbuo ng iba't ibang mga derivatives na may mas mababang molekular na timbang, lalo na ang mga produkto ng pagkasira ng fibrin (fibrinogen) - PDF. Ang pinakamalaking derivative ay tinatawag na fragment X (X), na nagpapanatili pa rin ng arginine-glycine bond para sa karagdagang aksyon na isinasagawa ng thrombin. Ang Fragment Y (antithrombin) ay mas maliit kaysa sa X at inaantala ang fibrin polymerization, na kumikilos bilang isang mapagkumpitensyang inhibitor ng thrombin (Fig. 11). Dalawang iba pang mas maliliit na fragment, D at E, ang pumipigil sa pagsasama-sama ng platelet.

      Ang Plasmin sa daloy ng dugo (sa likidong bahagi) ay mabilis na na-inactivate ng mga natural na nagaganap na mga inhibitor, ngunit ang plasmin sa fibrin clot (gel phase) ay protektado mula sa pagkilos ng mga inhibitor at lyses fibrin lokal. Kaya, sa ilalim ng mga kondisyon ng physiological, ang fibrinolysis ay limitado sa fibrinoobvasonium zone (gel phase), iyon ay, ang hemostatic plug. Gayunpaman, sa ilalim ng mga kondisyon ng pathological, ang fibrinolysis ay maaaring maging pangkalahatan, na sumasaklaw sa parehong mga yugto ng pagbuo ng plasmin (likido at gel), na humahantong sa isang estado ng lytic (fibrinolytic state, aktibong fibrinolysis). Ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagbuo ng isang labis na halaga ng PDP sa dugo, pati na rin ang clinically manifested dumudugo.

    • Ang klinikal na kahalagahan ng mga karamdaman sa bahagi ng coagulation ng hemostasis at ang fibrinolytic system

      Congenital (tingnan ang Talahanayan 1) o nakuhang pagbaba sa nilalaman o aktibidad ng plasma coagulation factor ay maaaring sinamahan ng pagtaas ng pagdurugo (hemorrhagic diathesis na may hematoma na uri ng pagdurugo, halimbawa hemophilia A, hemophilia B, afibrinogenemia, hypocoagulation stage ng disseminated intravascular coagulation syndrome - DIC, hepatocellular deficiency, atbp.; von Willebrand factor deficiency ay humahantong sa pagbuo ng hemorrhagic syndrome na may magkahalong uri ng pagdurugo, dahil ang VWF ay kasangkot sa parehong vascular-platelet at coagulation hemostasis). Labis na pag-activate ng coagulation hemostasis (halimbawa, sa hypercoagulable phase ng disseminated intravascular coagulation), paglaban ng mga coagulation factor sa mga kaukulang inhibitor (halimbawa, Leiden mutation ng factor V) o kakulangan ng mga inhibitor (halimbawa, AT III deficiency, PC deficiency ) humahantong sa pagbuo ng trombosis (namamana at nakuhang thrombophilias) .

      Ang labis na pag-activate ng fibrinolytic system (halimbawa, na may namamana na kakulangan ng α 2 -antiplasmin) ay sinamahan ng pagtaas ng pagdurugo, habang ang kakulangan nito (halimbawa, na may pagtaas ng antas ng PAI-1) ay sinamahan ng trombosis.

      Ang mga sumusunod na gamot ay ginagamit bilang anticoagulants sa klinikal na kasanayan: heparins (unfractionated heparin - UFH at low molecular weight heparins - LMWH), fondaparinux (nakikipag-ugnayan sa AT III at piling pinipigilan ang FXa), warfarin. Inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA) ang paggamit (para sa mga espesyal na indikasyon (halimbawa, para sa paggamot ng heparin-induced thrombocytopenic purpura) mga intravenous na gamot - mga direktang thrombin inhibitor: liperudin, argatroban, bivalirudin. Ang mga oral factor IIa inhibitors ay sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok (dabigatran) at factor Xa (rivaroxaban, apixaban).

      Ang collagen hemostatic sponge ay nagtataguyod ng lokal na hemostasis sa pamamagitan ng pag-activate ng mga platelet at contact phase coagulation factor (intrinsic pathway ng hemostasis activation).

      Ang klinika ay gumagamit ng mga sumusunod na pangunahing pamamaraan para sa pag-aaral ng coagulation hemostasis system at pagsubaybay sa anticoagulant therapy: thromboelastography, pagtukoy ng oras ng coagulation ng dugo, plasma recalcification time, activated partial thromboplastin time (aPTT o APTT), prothrombin time (PT), prothrombin index, international normalized ratio (INR), thrombin time, plasma anti-factor Xa activity, . tranexamic acid (cyclocaprone). Ang Aprotinin (Gordox, Contrical, Trasylol) ay isang natural na protease inhibitor na nakuha mula sa mga baga ng baka. Pinipigilan nito ang pagkilos ng maraming sangkap na kasangkot sa pamamaga, fibrinolysis, at pagbuo ng thrombin. Kasama sa mga sangkap na ito ang kallikrein at plasmin.

  • Bibliograpiya
    1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Color Atlas of Physiology 5th edition, ganap na binago at pinalawak. Thieme. Stuttgart - New York. 2003.
    2. Pisyolohiya ng tao: sa 3 volume. T. 2. Per. mula sa English/Ed. R. Schmidt at G. Tevs. – 3rd ed. – M.: Mir, 2005. – 314 p., may sakit.
    3. Shiffman F. J. Pathophysiology ng dugo. Per. mula sa Ingles – M. – St. Petersburg: “BINOM Publishing House” - “Nevsky Dialect”, 2000. – 448 p., ill.
    4. Pisyolohiya ng tao: Textbook / Under. ed. V. M. Smirnova. – M.: Medisina, 2002. – 608 p.: may sakit.
    5. Pisyolohiya ng tao: Teksbuk / Sa dalawang tomo. T. I./ V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko, V. I. Kobrin at iba pa; Sa ilalim. ed. V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko. – M.: Medisina, 1997. – 448 p.: may sakit.
    6. Roytberg G. E., Strutynsky A. V. Laboratory at instrumental na pagsusuri ng mga sakit ng mga panloob na organo - M.: ZAO "Publishing House BINOM", 1999 - 622 pp.: may sakit.
    7. Gabay sa Cardiology: Textbook sa 3 volume / Ed. G. I. Storozhakova, A. A. Gorbanchenkova. – M.: Geotar-Media, 2008. – T. 3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. Isang Komprehensibong Modelo para sa Humoral Coagulation Network sa mga Tao. Clinical pharmacology & Therapeutic s, VOLUME 86, NUMBER 3, SETYEMBRE 2009., p. 290-298.
    9. Gregory Romney at Michael Glick. Isang Na-update na Konsepto ng Coagulation na May Mga Klinikal na Implikasyon. J Am Dent Assoc 2009;140;567-574.
    10. D.Berde. Coagulation cascade. Hemodialysis International 2006; 10:S2–S4.
    11. Clinical pharmacology ayon kina Goodman at Gilman. Sa ilalim ng pangkalahatang editorship. A. G. Gilman. Per. mula sa Ingles sa ilalim ng pangkalahatang pag-edit Ph.D. N. N. Alipova. M., "Pagsasanay", 2006.
    12. Bauer K.A. Bagong Anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Bagong oral anticoagulants: wala pa doon. Pol Arch Med Wewn. 2009 Ene-Peb;119(1-2):53-8.
    14. Gabay sa hematology sa 3 volume. T. 3. Ed. A. I. Vorobyova. ika-3 ed. Reworked at karagdagang M.: Newdiamed: 2005. 416 p. na may sakit.
    15. Andrew K. Vine. Mga kamakailang pagsulong sa hemostasis at trombosis. RETINA, THE JOURNAL OF RETINAL AND VITREOUS DISEASES, 2009, VOLUME 29, NUMBER 1.
    16. Papayan L.P. Modernong modelo ng hemostasis at ang mekanismo ng pagkilos ng gamot na Novo-Seven // Mga problema sa hematology at pagsasalin ng dugo. Moscow, 2004, No. 1. - Kasama. 11-17.

Ang kakanyahan at kahalagahan ng coagulation ng dugo.

Kung ang dugo na inilabas mula sa daluyan ng dugo ay naiwan sa loob ng ilang oras, pagkatapos ay mula sa likido ito ay unang nagiging halaya, at pagkatapos ay isang mas marami o mas kaunting siksik na namuong dugo ay naayos sa dugo, na, sa pamamagitan ng pagkontrata, ay pinipiga ang isang likido na tinatawag na serum ng dugo. . Ito ay plasma na walang fibrin. Ang inilarawan na proseso ay tinatawag na pamumuo ng dugo (sa pamamagitan ng hemocoagulation). Ang kakanyahan nito ay nakasalalay sa katotohanan na ang fibrinogen na protina na natunaw sa plasma sa ilalim ng ilang mga kundisyon ay nagiging hindi matutunaw at namuo sa anyo ng mahabang filament ng fibrin. Sa mga cell ng mga thread na ito, tulad ng sa isang mesh, ang mga cell ay natigil at ang colloidal na estado ng dugo sa kabuuan ay nagbabago. Ang kahalagahan ng prosesong ito ay ang coagulated na dugo ay hindi umaagos palabas ng sugatang sisidlan, na pumipigil sa katawan na mamatay mula sa pagkawala ng dugo.

Sistema ng coagulation ng dugo. Enzymatic theory ng coagulation.

Ang unang teorya na nagpapaliwanag sa proseso ng pamumuo ng dugo sa pamamagitan ng gawain ng mga espesyal na enzyme ay binuo noong 1902 ng Russian scientist na si Schmidt. Naniniwala siya na ang coagulation ay nangyayari sa dalawang yugto. Una, isa sa mga protina ng plasma prothrombin sa ilalim ng impluwensya ng mga enzyme na inilabas mula sa mga selula ng dugo na nawasak sa panahon ng pinsala, lalo na ang mga platelet ( thrombokinase) At Ca ion napupunta sa enzyme thrombin. Sa ikalawang yugto, sa ilalim ng impluwensya ng enzyme thrombin, ang fibrinogen na natunaw sa dugo ay na-convert sa hindi matutunaw. fibrin, na nagiging sanhi ng pamumuo ng dugo. Sa mga huling taon ng kanyang buhay, sinimulan ni Schmidt na makilala ang 3 mga yugto sa proseso ng hemocoagulation: 1- pagbuo ng thrombokinase, 2- pagbuo ng thrombin. 3- pagbuo ng fibrin.

Ang karagdagang pag-aaral ng mga mekanismo ng coagulation ay nagpakita na ang representasyong ito ay napaka-eskematiko at hindi ganap na sumasalamin sa buong proseso. Ang pangunahing bagay ay walang aktibong thrombokinase sa katawan, i.e. isang enzyme na may kakayahang mag-convert ng prothrombin sa thrombin (ayon sa bagong nomenclature ng mga enzyme, dapat itong tawaging prothrombinase). Ito ay naging napaka kumplikado ng proseso ng pagbuo ng prothrombinase, isang bilang ng mga tinatawag na protina ang kasangkot dito. thrombogenic enzyme proteins, o thrombogenic factor, na kung saan, nakikipag-ugnayan sa isang proseso ng kaskad, ay lahat ay kinakailangan para sa normal na pamumuo ng dugo. Bilang karagdagan, natuklasan na ang proseso ng coagulation ay hindi nagtatapos sa pagbuo ng fibrin, dahil ang pagkasira nito ay nagsisimula sa parehong oras. Kaya, ang modernong blood coagulation scheme ay mas kumplikado kaysa sa Schmidt.

Ang modernong pamamaraan ng coagulation ng dugo ay may kasamang 5 mga yugto, na sunud-sunod na pinapalitan ang bawat isa. Ang mga yugtong ito ay ang mga sumusunod:

1. Pagbuo ng prothrombinase.

2. Pagbuo ng thrombin.

3. Pagbuo ng fibrin.

4. Fibrin polymerization at clot organization.

5. Fibrinolysis.

Sa nakalipas na 50 taon, maraming mga sangkap na kasangkot sa pamumuo ng dugo ang natuklasan, mga protina, ang kawalan nito sa katawan ay humahantong sa hemophilia (kawalan ng kakayahang mamuo ng dugo). Sa pagsasaalang-alang sa lahat ng mga sangkap na ito, ang internasyonal na kumperensya ng mga hemocoagulologist ay nagpasya na italaga ang lahat ng plasma coagulation factor sa Roman numeral, at cellular coagulation factor sa Arabic numeral. Ginawa ito upang maalis ang kalituhan sa mga pangalan. At ngayon sa anumang bansa, pagkatapos ng pangkalahatang tinatanggap na pangalan ng kadahilanan (maaari silang magkakaiba), ang bilang ng kadahilanan na ito ayon sa internasyonal na katawagan ay dapat ipahiwatig. Upang higit nating isaalang-alang ang folding pattern, magbigay muna tayo ng maikling paglalarawan ng mga salik na ito.

A. Mga kadahilanan ng pamumuo ng plasma .

ako. Fibrin at fibrinogen . Ang Fibrin ay ang huling produkto ng reaksyon ng pamumuo ng dugo. Ang coagulation ng fibrinogen, na siyang biological na tampok nito, ay nangyayari hindi lamang sa ilalim ng impluwensya ng isang tiyak na enzyme - thrombin, ngunit maaaring sanhi ng mga lason ng ilang mga ahas, papain at iba pang mga kemikal. Ang plasma ay naglalaman ng 2-4 g/l. Lugar ng pagbuo: reticuloendothelial system, atay, utak ng buto.

akoako. Thrombin at prothrombin . Ang mga bakas lamang ng thrombin ang karaniwang matatagpuan sa nagpapalipat-lipat na dugo. Ang molecular weight nito ay kalahati ng molecular weight ng prothrombin at katumbas ng 30 thousand. Ang hindi aktibong precursor ng thrombin - prothrombin - ay palaging naroroon sa nagpapalipat-lipat na dugo. Ito ay isang glycoprotein na binubuo ng 18 amino acids. Ang ilang mga mananaliksik ay naniniwala na ang prothrombin ay isang kumplikadong tambalan ng thrombin at heparin. Ang buong dugo ay naglalaman ng 15-20 mg% prothrombin. Ang labis na nilalamang ito ay sapat na upang i-convert ang lahat ng fibrinogen sa dugo sa fibrin.

Ang antas ng prothrombin sa dugo ay medyo pare-pareho ang halaga. Kabilang sa mga salik na nagiging sanhi ng pagbabagu-bago sa antas na ito, ang regla (pagtaas) at acidosis (pagbaba) ay dapat na ituro. Ang pag-inom ng 40% na alkohol ay nagpapataas ng prothrombin content ng 65-175% pagkatapos ng 0.5-1 na oras, na nagpapaliwanag ng pagkahilig sa trombosis sa mga taong regular na umiinom ng alak.

Sa katawan, ang prothrombin ay patuloy na ginagamit at synthesize sa parehong oras. Ang antihemorrhagic vitamin K ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagbuo nito sa atay. Pinasisigla nito ang aktibidad ng mga selula ng atay na nag-synthesize ng prothrombin.

III. Thromboplastin . Ang kadahilanan na ito ay hindi naroroon sa aktibong anyo sa dugo. Ito ay nabuo kapag ang mga selula ng dugo at mga tisyu ay nasira at maaaring, ayon sa pagkakabanggit, dugo, tissue, erythrocyte, platelet. Ang istraktura nito ay isang phospholipid, katulad ng mga phospholipid ng mga lamad ng cell. Ayon sa aktibidad ng thromboplastic, ang mga tisyu ng iba't ibang mga organo ay nakaayos sa pababang pagkakasunud-sunod: mga baga, kalamnan, puso, bato, pali, utak, atay. Ang pinagmumulan ng thromboplastin ay gatas din ng tao at amniotic fluid. Ang thromboplastin ay kasangkot bilang isang mahalagang bahagi sa unang yugto ng coagulation ng dugo.

IV. Ionized calcium, Ca++. Ang papel ng calcium sa proseso ng pamumuo ng dugo ay kilala ni Schmidt. Noon sila ay inalok ng sodium citrate bilang isang pang-imbak ng dugo - isang solusyon na nagbubuklod sa mga Ca++ ion sa dugo at pinipigilan ang pamumuo nito. Ang kaltsyum ay kinakailangan hindi lamang para sa conversion ng prothrombin sa thrombin, ngunit para sa iba pang mga intermediate na yugto ng hemostasis, sa lahat ng mga yugto ng coagulation. Ang nilalaman ng mga calcium ions sa dugo ay 9-12 mg%.

V at VI. Proaccelerin at accelerin (AS-globulin ). Nabuo sa atay. Nakikilahok sa una at ikalawang yugto ng coagulation, habang ang halaga ng proaccelerin ay bumababa at ang accelerin ay tumataas. Mahalagang ang V ay isang pasimula sa salik na VI. Na-activate ng thrombin at Ca++. Ito ay isang accelerator ng maraming mga reaksyon ng coagulation ng enzymatic.

VII. Proconvertin at convertin . Ang factor na ito ay isang protina na matatagpuan sa beta globulin fraction ng normal na plasma o serum. I-activate ang tissue prothrombinase. Ang bitamina K ay kinakailangan para sa synthesis ng proconvertin sa atay. Ang enzyme mismo ay nagiging aktibo kapag nadikit sa mga nasirang tissue.

VIII. Antihemophilic globulin A (AGG-A). Nakikilahok sa pagbuo ng prothrombinase ng dugo. May kakayahang magbigay ng pamumuo ng dugo na walang kontak sa mga tisyu. Ang kawalan ng protina na ito sa dugo ay nagiging sanhi ng pag-unlad ng genetically determined hemophilia. Nakuha na ito ngayon sa dry form at ginagamit sa klinika para sa paggamot nito.

IX. Antihemophilic globulin B (AGG-B, Christmas factor , bahagi ng plasma ng thromboplastin). Nakikilahok sa proseso ng coagulation bilang isang katalista, at bahagi din ng blood thromboplastic complex. Itinataguyod ang pag-activate ng X factor.

X. Koller factor, Steward-Prower factor . Ang biological na papel ay nabawasan sa pakikilahok sa pagbuo ng prothrombinase, dahil ito ang pangunahing bahagi nito. Kapag nirolyo ito ay itatapon. Pinangalanan (tulad ng lahat ng iba pang mga kadahilanan) pagkatapos ng mga pangalan ng mga pasyente kung saan unang natuklasan ang isang anyo ng hemophilia, na nauugnay sa kawalan ng tinukoy na kadahilanan sa kanilang dugo.

XI. Rosenthal factor, plasma thromboplastin precursor (PPT) ). Nakikilahok bilang isang accelerator sa pagbuo ng aktibong prothrombinase. Tumutukoy sa mga beta globulin sa dugo. Tumutugon sa mga unang yugto ng phase 1. Nabuo sa atay na may pakikilahok ng bitamina K.

XII. Contact factor, Hageman factor . Ginagampanan ang papel ng isang trigger sa pamumuo ng dugo. Ang pakikipag-ugnay sa globulin na ito na may isang dayuhang ibabaw (pagkagaspang ng pader ng sisidlan, mga nasirang selula, atbp.) ay humahantong sa pag-activate ng kadahilanan at nagsisimula sa buong kadena ng mga proseso ng coagulation. Ang kadahilanan mismo ay na-adsorbed sa nasira na ibabaw at hindi pumapasok sa daluyan ng dugo, sa gayon pinipigilan ang pangkalahatan ng proseso ng coagulation. Sa ilalim ng impluwensya ng adrenaline (sa ilalim ng stress), ito ay bahagyang naisaaktibo nang direkta sa daluyan ng dugo.

XIII. Fibrin stabilizer Lucky-Loranda . Kinakailangan para sa pagbuo ng terminally insoluble fibrin. Ito ay isang transpeptidase na nag-cross-link ng mga indibidwal na fibrin strands na may mga peptide bond, na nagtataguyod ng polymerization nito. Na-activate ng thrombin at Ca++. Bilang karagdagan sa plasma, ito ay matatagpuan sa mga nabuong elemento at tisyu.

Ang 13 salik na inilarawan ay ang karaniwang tinatanggap na mga pangunahing sangkap na kinakailangan para sa normal na proseso ng pamumuo ng dugo. Ang iba't ibang anyo ng pagdurugo na dulot ng kanilang kawalan ay nabibilang sa iba't ibang uri ng hemophilia.

B. Cellular coagulation factor.

Kasama ng mga kadahilanan ng plasma, ang mga cellular factor na inilabas mula sa mga selula ng dugo ay gumaganap din ng pangunahing papel sa coagulation ng dugo. Karamihan sa kanila ay matatagpuan sa mga platelet, ngunit sila ay matatagpuan din sa ibang mga selula. Sa panahon lamang ng hemocoagulation, ang mga platelet ay nawasak sa mas maraming dami kaysa sa, sabihin nating, erythrocytes o leukocytes, kaya ang mga platelet factor ay pinakamahalaga sa coagulation. Kabilang dito ang:

1f. AC platelet globulin . Katulad ng mga kadahilanan ng dugo ng V-VI, gumaganap ng parehong mga pag-andar, pinabilis ang pagbuo ng prothrombinase.

2f. Thrombin accelerator . Pinabilis ang pagkilos ng thrombin.

3f. Thromboplastic o phospholipid factor . Ito ay matatagpuan sa mga butil sa isang hindi aktibong estado at magagamit lamang pagkatapos masira ang mga platelet. Na-activate sa pakikipag-ugnay sa dugo, kinakailangan para sa pagbuo ng prothrombinase.

4f. Antiheparin factor . Binibigkisan ang heparin at inaantala ang epekto ng anticoagulant nito.

5f. Platelet fibrinogen . Kinakailangan para sa pagsasama-sama ng mga platelet ng dugo, ang kanilang malapot na metamorphosis at ang pagsasama-sama ng platelet plug. Natagpuan sa loob at labas ng platelet. nagtataguyod ng kanilang gluing.

6f. Retractozyme . Nagbibigay ng compaction ng namuong dugo. Maraming mga sangkap ang tinutukoy sa komposisyon nito, halimbawa thrombostenin + ATP + glucose.

7f. Antifibronosilin . Pinipigilan ang fibrinolysis.

8f. Serotonin . Vasoconstrictor. Exogenous factor, 90% ay synthesize sa gastrointestinal mucosa, ang natitirang 10% sa mga platelet at sa central nervous system. Inilabas mula sa mga selula kapag sila ay nawasak, ito ay nagtataguyod ng spasm ng mga maliliit na sisidlan, sa gayon ay nakakatulong upang maiwasan ang pagdurugo.

Sa kabuuan, hanggang 14 na mga kadahilanan ang matatagpuan sa mga platelet, tulad ng antithromboplastin, fibrinase, plasminogen activator, AC globulin stabilizer, platelet aggregation factor, atbp.

Ang iba pang mga selula ng dugo ay naglalaman ng mga parehong salik, ngunit karaniwan ay hindi sila gumaganap ng isang mahalagang papel sa hemocoagulation.

SA. Mga kadahilanan ng coagulation ng tissue

Makilahok sa lahat ng mga yugto. Kabilang dito ang mga aktibong thromboplastic na kadahilanan tulad ng plasma factor III, VII, IX, XII, at XIII. Ang mga tissue ay naglalaman ng mga activator ng mga kadahilanan V at VI. Mayroong maraming heparin, lalo na sa baga, prostate gland, at bato. Mayroon ding mga sangkap na antiheparin. Sa nagpapaalab at kanser na mga sakit, ang kanilang aktibidad ay tumataas. Mayroong maraming mga activator (kinin) at mga inhibitor ng fibrinolysis sa mga tisyu. Ang mga sangkap na nakapaloob sa vascular wall ay lalong mahalaga. Ang lahat ng mga compound na ito ay patuloy na dumadaloy mula sa mga dingding ng mga daluyan ng dugo patungo sa dugo at kinokontrol ang coagulation. Tinitiyak din ng mga tisyu ang pag-alis ng mga produkto ng coagulation mula sa mga sisidlan.

Modernong pamamaraan ng hemostasis.

Subukan natin ngayon na pagsamahin ang lahat ng mga kadahilanan ng coagulation sa isang karaniwang sistema at pag-aralan ang modernong pamamaraan ng hemostasis.

Ang chain reaction ng blood coagulation ay nagsisimula mula sa sandaling nadikit ang dugo sa magaspang na ibabaw ng isang sugatang sisidlan o tissue. Ito ay nagiging sanhi ng pag-activate ng plasma thromboplastic na mga kadahilanan at pagkatapos ay ang unti-unting pagbuo ng dalawang prothrombinases, malinaw na naiiba sa kanilang mga katangian - dugo at tissue - ay nangyayari.

Gayunpaman, bago matapos ang chain reaction ng prothrombinase formation, ang mga prosesong nauugnay sa partisipasyon ng mga platelet (ang tinatawag na vascular-platelet hemostasis). Dahil sa kanilang kakayahang magdikit, ang mga platelet ay dumidikit sa nasirang lugar ng sisidlan, dumidikit sa isa't isa, dumidikit sa platelet fibrinogen. Ang lahat ng ito ay humahantong sa pagbuo ng tinatawag na. lamellar thrombus ("Gayem's platelet hemostatic nail"). Ang platelet adhesion ay nangyayari dahil sa ADP na inilabas mula sa endothelium at erythrocytes. Ang prosesong ito ay isinaaktibo ng wall collagen, serotonin, factor XIII at mga contact activation na produkto. Sa una (sa loob ng 1-2 minuto) dumadaan pa rin ang dugo sa maluwag na plug na ito, ngunit pagkatapos ay ang tinatawag na viscose degeneration ng blood clot, lumalapot ito at humihinto ang pagdurugo. Malinaw na ang gayong pagwawakas sa mga kaganapan ay posible lamang kapag ang mga maliliit na sisidlan ay nasugatan, kung saan ang presyon ng dugo ay hindi magagawang pisilin ang "kuko" na ito.

1st coagulation phase . Sa unang yugto ng coagulation, yugto ng edukasyon prothrombinase, mayroong dalawang proseso na nagaganap sa magkaibang bilis at may magkaibang kahulugan. Ito ang proseso ng pagbuo ng prothrombinase ng dugo, at ang proseso ng pagbuo ng tissue prothrombinase. Ang tagal ng phase 1 ay 3-4 minuto. gayunpaman, ang pagbuo ng tissue prothrombinase ay tumatagal lamang ng 3-6 na segundo. Ang dami ng tissue prothrombinase na ginawa ay napakaliit, hindi sapat na i-convert ang prothrombin sa thrombin, gayunpaman, ang tissue prothrombinase ay gumaganap bilang isang activator ng isang bilang ng mga kadahilanan na kinakailangan para sa mabilis na pagbuo ng prothrombinase ng dugo. Sa partikular, ang tissue prothrombinase ay humahantong sa pagbuo ng isang maliit na halaga ng thrombin, na nagpapalit ng panloob na mga kadahilanan ng coagulation V at VIII sa isang aktibong estado. Isang kaskad ng mga reaksyon na nagtatapos sa pagbuo ng tissue prothrombinase ( panlabas na mekanismo ng hemocoagulation), tulad ng sumusunod:

1. Pakikipag-ugnay sa mga nawasak na tisyu na may dugo at pag-activate ng kadahilanan III - thromboplastin.

2. III salik nagsasalin VII hanggang VIIa(proconvertin sa convertin).

3. Nabubuo ang isang complex (Ca++ + III + VIIIa)

4. Ang complex na ito ay nagpapagana ng maliit na halaga ng X factor - Pumunta si X kay Ha.

5. (Ha + III + Va + Ca) ay bumubuo ng isang complex na mayroong lahat ng mga katangian ng tissue prothrombinase. Ang pagkakaroon ng Va (VI) ay dahil sa ang katunayan na palaging may mga bakas ng thrombin sa dugo, na nagpapa-aktibo. V factor.

6. Ang nagreresultang maliit na halaga ng tissue prothrombinase ay nagpapalit ng kaunting prothrombin sa thrombin.

7. Ang thrombin ay nagpapagana ng sapat na dami ng V at VIII na mga kadahilanan na kinakailangan para sa pagbuo ng prothrombinase ng dugo.

Kung ang kaskad na ito ay naka-off (halimbawa, kung, sa lahat ng pag-iingat gamit ang mga karayom ​​ng paraffin, kukuha ka ng dugo mula sa isang ugat, na pinipigilan ang pagdikit nito sa mga tisyu at may magaspang na ibabaw, at ilagay ito sa isang paraffin tube), ang dugo ay namumuo nang husto. dahan-dahan, sa loob ng 20-25 minuto o mas matagal pa.

Well, karaniwan, kasabay ng proseso na inilarawan na, isa pang kaskad ng mga reaksyon na nauugnay sa pagkilos ng mga kadahilanan ng plasma ay inilunsad, na nagtatapos sa pagbuo ng prothrombinase ng dugo sa isang halaga na sapat upang mai-convert ang isang malaking halaga ng prothrombin mula sa thrombin. Ang mga reaksyong ito ay ang mga sumusunod ( panloob mekanismo ng hemocoagulation):

1. Ang pakikipag-ugnay sa isang magaspang o dayuhang ibabaw ay humahantong sa pag-activate ng factor XII: XII - XIIa. Kasabay nito, ang isang Gayem hemostatic nail ay nagsisimulang mabuo (vascular-platelet hemostasis).

2. Ang aktibong salik XII ay nagpapalit ng salik XI sa isang aktibong estado at isang bagong kumplikado ay nabuo XIIa + Ca++ + XIa+ III(f3)

3. Sa ilalim ng impluwensya ng tinukoy na kumplikado, ang kadahilanan IX ay isinaaktibo at isang kumplikado ay nabuo IXa + Va + Ca++ +III(f3).

4. Sa ilalim ng impluwensya ng kumplikadong ito, isang makabuluhang halaga ng X factor ang naisaaktibo, pagkatapos nito ang huling kumplikadong mga kadahilanan ay nabuo sa malalaking dami: Xa + Va + Ca++ + III(ph3), na tinatawag na blood prothrombinase.

Ang buong prosesong ito ay karaniwang tumatagal ng humigit-kumulang 4-5 minuto, pagkatapos nito ang coagulation ay lumipat sa susunod na yugto.

2 yugto ng coagulation - yugto ng pagbuo ng thrombin ay nakasalalay sa katotohanan na sa ilalim ng impluwensya ng enzyme prothrombinase, ang factor II (prothrombin) ay napupunta sa isang aktibong estado (IIa). Ito ay isang proseso ng proteolytic, ang molekula ng prothrombin ay nahahati sa dalawang halves. Ang nagreresultang thrombin ay napupunta sa pagpapatupad ng susunod na yugto, at ginagamit din sa dugo upang i-activate ang higit pa at mas maraming accelerin (V at VI factor). Ito ay isang halimbawa ng isang positibong sistema ng feedback. Ang yugto ng pagbuo ng thrombin ay tumatagal ng ilang segundo.

3rd phase ng coagulation - yugto ng pagbuo ng fibrin- din ng isang enzymatic na proseso, bilang isang resulta kung saan ang isang piraso ng ilang mga amino acid ay nahati mula sa fibrinogen dahil sa pagkilos ng proteolytic enzyme thrombin, at ang natitira ay tinatawag na fibrin monomer, na sa mga katangian nito ay naiiba nang husto mula sa fibrinogen. Sa partikular, ito ay may kakayahang polimerisasyon. Ang koneksyon na ito ay itinalaga bilang Im.

4 na yugto ng coagulation- fibrin polymerization at clot organization. Mayroon din itong ilang yugto. Sa una, sa ilang segundo, sa ilalim ng impluwensya ng pH ng dugo, temperatura, at ionic na komposisyon ng plasma, ang mahahabang fibrin polymer filament ay nabuo. Ay na, gayunpaman, ay hindi pa masyadong matatag, dahil maaari itong matunaw sa mga solusyon sa urea. Samakatuwid, sa susunod na yugto, sa ilalim ng impluwensya ng fibrin stabilizer Lucky-Loranda ( XIII factor) ang fibrin ay sa wakas ay nagpapatatag at na-convert sa fibrin Ij. Nahuhulog ito sa solusyon sa anyo ng mahabang mga thread na bumubuo ng isang network sa dugo, sa mga selula kung saan ang mga cell ay natigil. Ang dugo ay nagbabago mula sa isang likidong estado patungo sa isang mala-jelly na estado (coagulates). Ang susunod na yugto ng yugtong ito ay ang pagbawi (compaction) ng clot, na tumatagal ng medyo mahabang panahon (ilang minuto), na nangyayari dahil sa pag-urong ng mga fibrin thread sa ilalim ng impluwensya ng retractozyme (thrombostenin). Bilang isang resulta, ang clot ay nagiging siksik, ang serum ay pinipiga dito, at ang clot mismo ay nagiging isang siksik na plug na humaharang sa sisidlan - isang thrombus.

5 yugto ng coagulation- fibrinolysis. Bagaman hindi ito aktwal na nauugnay sa pagbuo ng isang namuong dugo, ito ay itinuturing na huling yugto ng hemocoagulation, dahil sa yugtong ito ang thrombus ay limitado lamang sa lugar kung saan ito ay talagang kinakailangan. Kung ang thrombus ay ganap na isinara ang lumen ng sisidlan, pagkatapos sa yugtong ito ang lumen na ito ay naibalik (mayroong muling pagbabalik ng thrombus). Sa pagsasagawa, ang fibrinolysis ay palaging nangyayari kasabay ng pagbuo ng fibrin, na pumipigil sa pangkalahatan ng coagulation at nililimitahan ang proseso. Ang paglusaw ng fibrin ay sinisiguro ng isang proteolytic enzyme plasmin (fibrinolysin) na nakapaloob sa plasma sa isang hindi aktibong estado sa anyo plasminogen (profibrinolysine). Ang paglipat ng plasminogen sa aktibong estado ay isinasagawa ng isang espesyal activator, na kung saan ay nabuo mula sa mga hindi aktibong precursor ( mga proactivator), na inilabas mula sa mga tisyu, mga pader ng daluyan, mga selula ng dugo, lalo na ang mga platelet. Sa mga proseso ng paglilipat ng mga proactivator at plasminogen activator sa isang aktibong estado, ang acid at alkaline na mga phosphatases ng dugo, cell trypsin, tissue lysokinases, kinins, reaksyon sa kapaligiran, at factor XII ay may mahalagang papel. Binabagsak ng Plasmin ang fibrin sa mga indibidwal na polypeptides, na pagkatapos ay ginagamit ng katawan.

Karaniwan, ang dugo ng isang tao ay nagsisimulang mamuo sa loob ng 3-4 minuto pagkatapos umalis sa katawan. Pagkatapos ng 5-6 minuto, ito ay ganap na nagiging mala-jelly na namuong dugo. Matututuhan mo kung paano matukoy ang oras ng pagdurugo, rate ng pamumuo ng dugo at oras ng prothrombin sa mga praktikal na klase. Lahat ng mga ito ay may mahalagang klinikal na kahalagahan.

Mga inhibitor ng coagulation(anticoagulants). Ang katatagan ng dugo bilang isang likidong daluyan sa ilalim ng mga kondisyong pisyolohikal ay pinapanatili ng isang hanay ng mga inhibitor, o mga pisyolohikal na anticoagulants, na humaharang o nag-neutralize sa pagkilos ng mga coagulants (clotting factor). Ang mga anticoagulants ay mga normal na bahagi ng functional hemocoagulation system.

Napatunayan na ngayon na mayroong isang bilang ng mga inhibitor para sa bawat kadahilanan ng coagulation ng dugo, at, gayunpaman, ang pinaka-pinag-aralan at may praktikal na kahalagahan ay heparin. Heparin- ay isang malakas na preno sa conversion ng prothrombin sa thrombin. Bilang karagdagan, nakakaapekto ito sa pagbuo ng thromboplastin at fibrin.

Mayroong maraming heparin sa atay, kalamnan at baga, na nagpapaliwanag sa hindi pagka-coagulability ng dugo sa maliit na dumudugo na bilog at ang kaugnay na panganib ng pulmonary hemorrhages. Bilang karagdagan sa heparin, maraming mga natural na anticoagulants na may pagkilos na antithrombin ang natuklasan; kadalasang itinalaga sila ng ordinal na Roman numeral:

ako. Fibrin (dahil sumisipsip ito ng thrombin sa panahon ng proseso ng coagulation).

II. Heparin.

III. Mga likas na antithrombin (phospholipoproteins).

IV. Antiprothrombin (pinipigilan ang conversion ng prothrombin sa thrombin).

V. Antithrombin sa dugo ng mga pasyenteng may rayuma.

VI. Antithrombin na nagreresulta mula sa fibrinolysis.

Bilang karagdagan sa mga physiological anticoagulants na ito, maraming mga kemikal na sangkap ng iba't ibang pinagmulan ang may aktibidad na anticoagulant - dicoumarin, hirudin (mula sa laway ng linta), atbp. Ang mga gamot na ito ay ginagamit sa klinikal sa paggamot ng trombosis.

Pinipigilan ang pamumuo ng dugo at fibrinolytic na sistema ng dugo. Ayon sa makabagong ideya, ito ay binubuo ng profibrinolysin (plasminogen), proactivator at mga sistema ng plasma at tissue plasminogen activators. Sa ilalim ng impluwensya ng mga activator, ang plasminogen ay nagbabago sa plasmin, na natutunaw ang fibrin clot.

Sa ilalim ng mga natural na kondisyon, ang aktibidad ng fibrinolytic ng dugo ay nakasalalay sa plasminogen depot, ang plasma activator, sa mga kondisyon na nagsisiguro sa mga proseso ng pag-activate, at sa pagpasok ng mga sangkap na ito sa dugo. Ang kusang aktibidad ng plasminogen sa isang malusog na katawan ay sinusunod sa panahon ng isang estado ng kaguluhan, pagkatapos ng isang iniksyon ng adrenaline, sa panahon ng pisikal na stress at sa mga kondisyon na nauugnay sa pagkabigla. Kabilang sa mga artipisyal na blocker ng fibrinolytic na aktibidad ng dugo, ang gamma aminocaproic acid (GABA) ay sumasakop sa isang espesyal na lugar. Karaniwan, ang plasma ay naglalaman ng dami ng plasmin inhibitors na 10 beses na mas mataas kaysa sa antas ng plasminogen reserves sa dugo.

Ang estado ng mga proseso ng hemocoagulation at ang relatibong constancy o dynamic na balanse ng coagulation at anticoagulation factor ay nauugnay sa functional state ng mga organo ng hemocoagulation system (bone marrow, atay, pali, baga, vascular wall). Ang aktibidad ng huli, at dahil dito ang estado ng proseso ng hemocoagulation, ay kinokontrol ng mga mekanismo ng neurohumoral. Ang mga daluyan ng dugo ay may mga espesyal na receptor na nakadarama ng konsentrasyon ng thrombin at plasmin. Pino-program ng dalawang sangkap na ito ang aktibidad ng mga sistemang ito.

Regulasyon ng mga proseso ng hemocoagulation at antigoagulation.

Mga impluwensya ng reflex. Ang masakit na pangangati ay sumasakop sa isang mahalagang lugar sa gitna ng maraming mga irritant na nakakaapekto sa katawan. Ang sakit ay humahantong sa mga pagbabago sa aktibidad ng halos lahat ng mga organo at sistema, kabilang ang sistema ng coagulation. Ang panandalian o pangmatagalang masakit na pagpapasigla ay humahantong sa isang pagbilis ng pamumuo ng dugo, na sinamahan ng thrombocytosis. Ang pagdaragdag ng isang pakiramdam ng takot sa sakit ay humahantong sa isang mas kapansin-pansing pagbilis ng coagulation. Ang masakit na pagpapasigla na inilapat sa anesthetized area ng balat ay hindi nagpapabilis ng coagulation. Ang epekto na ito ay sinusunod mula sa unang araw ng kapanganakan.

Ang tagal ng masakit na pagpapasigla ay napakahalaga. Sa panandaliang sakit, ang mga pagbabago ay hindi gaanong binibigkas at ang pagbabalik sa normal ay nangyayari nang 2-3 beses na mas mabilis kaysa sa matagal na pangangati. Nagbibigay ito ng dahilan upang maniwala na sa unang kaso lamang ang reflex na mekanismo ay nakikibahagi, at sa matagal na masakit na pagpapasigla ang humoral link ay isinaaktibo din, na tinutukoy ang tagal ng simula ng mga pagbabago. Karamihan sa mga siyentipiko ay naniniwala na ang adrenaline ay isang nakakatawang link sa panahon ng masakit na pagpapasigla.

Ang makabuluhang pagbilis ng pamumuo ng dugo ay nangyayari rin kapag ang katawan ay nalantad sa init at lamig. Matapos ang pagtigil ng thermal irritation, ang panahon ng pagbawi sa paunang antas ay 6-8 beses na mas maikli kaysa pagkatapos ng malamig na pangangati.

Ang coagulation ng dugo ay isang bahagi ng indikatibong reaksyon. Ang isang pagbabago sa panlabas na kapaligiran, ang hindi inaasahang hitsura ng isang bagong pampasigla, ay nagdudulot ng isang indikatibong reaksyon at sa parehong oras ng isang acceleration ng pamumuo ng dugo, na isang biologically expedient na proteksiyon na reaksyon.

Impluwensya ng autonomic nervous system. Kapag ang mga sympathetic nerve ay pinasigla o pagkatapos ng isang iniksyon ng adrenaline, ang coagulation ay pinabilis. Ang pangangati ng parasympathetic na bahagi ng NS ay humahantong sa isang pagbagal sa coagulation. Ipinakita na ang autonomic nervous system ay nakakaimpluwensya sa biosynthesis ng procoagulants at anticoagulants sa atay. Mayroong lahat ng dahilan upang maniwala na ang impluwensya ng sympathetic-adrenal system ay higit sa lahat ay umaabot sa mga kadahilanan ng pamumuo ng dugo, at ang parasympathetic system - pangunahin sa mga salik na pumipigil sa pamumuo ng dugo. Sa panahon ng paghinto ng pagdurugo, ang parehong mga seksyon ng ANS ay kumikilos nang magkakasabay. Ang kanilang pakikipag-ugnayan ay pangunahing naglalayong ihinto ang pagdurugo, na mahalaga. Kasunod nito, pagkatapos ng maaasahang paghinto ng pagdurugo, ang tono ng parasympathetic nervous system ay tumataas, na humahantong sa isang pagtaas sa aktibidad ng anticoagulant, na napakahalaga para sa pag-iwas sa intravascular thrombosis.

Endocrine system at coagulation. Ang mga glandula ng endocrine ay isang mahalagang aktibong link sa mekanismo para sa pag-regulate ng coagulation ng dugo. Sa ilalim ng impluwensya ng mga hormone, ang mga proseso ng pamumuo ng dugo ay sumasailalim sa isang bilang ng mga pagbabago, at ang hemocoagulation ay nagpapabilis o nagpapabagal. Kung pangkatin natin ang mga hormone ayon sa epekto nito sa coagulation ng dugo, ang pagpapabilis ng coagulation ay isasama ang ACTH, STH, adrenaline, cortisone, testosterone, progesterone, mga extract ng posterior lobe ng pituitary gland, pineal gland at thymus gland; Ang thyroid-stimulating hormone, thyroxine at estrogen ay nagpapabagal sa coagulation.

Sa lahat ng mga adaptive na reaksyon, lalo na ang mga nagaganap sa pagpapakilos ng mga depensa ng katawan, sa pagpapanatili ng kamag-anak na katatagan ng panloob na kapaligiran sa pangkalahatan at ang sistema ng coagulation ng dugo sa partikular, ang pituitary-anrenal system ay ang pinakamahalagang link sa neurohumoral regulatory mechanism. .

Mayroong isang malaking halaga ng katibayan na nagpapahiwatig ng impluwensya ng cerebral cortex sa coagulation ng dugo. Kaya, nagbabago ang coagulation ng dugo kapag nasira ang cerebral hemispheres, sa panahon ng shock, anesthesia, o isang epileptic seizure. Ang partikular na interes ay ang mga pagbabago sa rate ng pamumuo ng dugo sa hipnosis, kapag ang isang tao ay sinabihan na siya ay nasugatan, at sa oras na ito ang pamumuo ay tumataas na parang ito ay aktwal na nangyayari.

Anticoagulant na sistema ng dugo.

Noong 1904, unang iminungkahi ng sikat na German scientist at coagulologist na si Morawitz ang pagkakaroon sa katawan ng isang anticoagulation system na nagpapanatili ng dugo sa isang likidong estado, at gayundin na ang mga coagulation at anticoagulation system ay nasa isang estado ng dynamic na equilibrium.

Nang maglaon, ang mga pagpapalagay na ito ay nakumpirma sa laboratoryo na pinamumunuan ni Propesor Kudryashov. Noong 30s, nakuha ang thrombin, na ibinibigay sa mga daga upang mapukaw ang pamumuo ng dugo sa mga sisidlan. Ito ay lumabas na ang dugo sa kasong ito ay tumigil sa pamumuo nang buo. Nangangahulugan ito na ang thrombin ay nag-activate ng ilang uri ng sistema na pumipigil sa pamumuo ng dugo sa mga sisidlan. Batay sa obserbasyon na ito, dumating din si Kudryashov sa konklusyon tungkol sa pagkakaroon ng isang anticoagulant system.

Ang sistema ng anticoagulant ay dapat na maunawaan bilang isang hanay ng mga organo at tisyu na nag-synthesize at gumagamit ng isang pangkat ng mga kadahilanan na nagsisiguro sa likidong estado ng dugo, iyon ay, pinipigilan ang pamumuo ng dugo sa mga daluyan ng dugo. Kabilang sa mga naturang organo at tisyu ang vascular system, atay, ilang mga selula ng dugo, atbp. Ang mga organo at tisyu na ito ay gumagawa ng mga sangkap na tinatawag na blood clotting inhibitors o natural na anticoagulants. Ang mga ito ay ginawa sa katawan patuloy, hindi katulad ng mga artipisyal, na ipinakilala sa paggamot ng mga kondisyon ng prethrombic.

Ang mga inhibitor ng pamumuo ng dugo ay kumikilos sa mga yugto. Ipinapalagay na ang kanilang mekanismo ng pagkilos ay alinman sa pagkasira o pagbubuklod ng mga kadahilanan ng coagulation ng dugo.

Sa phase 1, ang mga sumusunod ay ginagamit bilang anticoagulants: heparin (isang unibersal na inhibitor) at antiprothrombinases.

Sa phase 2, ang mga thrombin inhibitor ay na-trigger: fibrinogen, fibrin kasama ang mga produkto ng pagkasira nito - polypeptides, thrombin hydrolysis na mga produkto, prethrombin 1 at II, heparin at natural na antithrombin 3, na kabilang sa pangkat ng mga glycosaminoglycans.

Sa ilang mga kondisyon ng pathological, halimbawa, mga sakit ng cardiovascular system, lumilitaw ang mga karagdagang inhibitor sa katawan.

Sa wakas, ang enzymatic fibrinolysis ay nagaganap (fibrinolytic system) na nagaganap sa 3 yugto. Kaya, kung maraming fibrin o thrombin ang nabuo sa katawan, ang fibrinolytic system ay agad na lumiliko at nangyayari ang fibrin hydrolysis. Ang non-enzymatic fibrinolysis, na nabanggit kanina, ay may malaking kahalagahan sa pagpapanatili ng likidong estado ng dugo.

Ayon kay Kudryashov, ang dalawang anticoagulant system ay nakikilala:

Ang una ay may katatawanan. Patuloy itong gumagana, na naglalabas ng lahat ng mga anticoagulants na nakalista na, maliban sa heparin. II - emergency anticoagulant system, na sanhi ng mga mekanismo ng nerbiyos na nauugnay sa mga pag-andar ng ilang mga sentro ng nerbiyos. Kapag ang isang nakababahala na halaga ng fibrin o thrombin ay naipon sa dugo, ang kaukulang mga receptor ay inis, na nagpapa-aktibo sa anticoagulant system sa pamamagitan ng mga nerve center.

Parehong ang mga sistema ng coagulation at anticoagulation ay kinokontrol. Matagal nang nabanggit na sa ilalim ng impluwensya ng nervous system, pati na rin ang ilang mga sangkap, alinman sa hyper- o hypocoagulation ay nangyayari. Halimbawa, na may matinding sakit na nangyayari sa panahon ng panganganak, ang trombosis sa mga daluyan ng dugo ay maaaring bumuo. Sa ilalim ng impluwensya ng stress, ang mga clots ng dugo ay maaari ding mabuo sa mga daluyan ng dugo.

Ang coagulation at anticoagulation system ay magkakaugnay at nasa ilalim ng kontrol ng parehong nervous at humoral na mekanismo.

Maaaring ipagpalagay na mayroong isang functional system na nagsisiguro ng coagulation ng dugo, na binubuo ng isang perceptive unit na kinakatawan ng mga espesyal na chemoreceptors na naka-embed sa mga vascular reflexogenic zone (aortic arch at sinocarotid zone), na kumukuha ng mga kadahilanan na nagsisiguro ng coagulation ng dugo. Ang pangalawang link ng functional system ay mga mekanismo ng regulasyon. Kabilang dito ang nerve center, na tumatanggap ng impormasyon mula sa mga reflexogenic zone. Ipinapalagay ng karamihan sa mga siyentipiko na ang nerve center na ito, na kumokontrol sa sistema ng coagulation, ay matatagpuan sa hypothalamus. Ang mga eksperimento sa mga hayop ay nagpapakita na kapag ang posterior na bahagi ng hypothalamus ay inis, ang hypercoagulation ay nangyayari nang mas madalas, at kapag ang anterior na bahagi ay inis, ang hypocoagulation ay nangyayari. Ang mga obserbasyong ito ay nagpapatunay sa impluwensya ng hypothalamus sa proseso ng coagulation ng dugo, at ang pagkakaroon ng kaukulang mga sentro sa loob nito. Sa pamamagitan ng nerve center na ito, ang synthesis ng mga salik na nagtitiyak na kontrolado ang pamumuo ng dugo.

Kasama sa mga mekanismo ng humoral ang mga sangkap na nagbabago sa rate ng pamumuo ng dugo. Ang mga ito ay pangunahing mga hormone: ACTH, growth hormone, glucocorticoids, na nagpapabilis ng pamumuo ng dugo; Ang insulin ay kumikilos nang biphasically - sa unang 30 minuto ay pinabilis nito ang pamumuo ng dugo, at pagkatapos ay sa paglipas ng ilang oras ay pinapabagal nito ito.

Ang mineralocorticoids (aldosterone) ay nagpapababa ng rate ng pamumuo ng dugo. Ang mga sex hormone ay kumikilos sa iba't ibang paraan: ang mga male hormone ay nagpapabilis ng pamumuo ng dugo, ang mga babaeng hormone ay kumikilos sa dalawang paraan: ang ilan sa kanila ay nagpapataas ng rate ng pamumuo ng dugo - mga hormone ng corpus luteum. ang iba ay nagpapabagal nito (estrogens)

Ang ikatlong link ay ang gumaganap na mga organo, na pangunahing kasama ang atay, na gumagawa ng mga kadahilanan ng coagulation, pati na rin ang mga cell ng reticular system.

Paano gumagana ang isang functional system? Kung ang konsentrasyon ng anumang mga kadahilanan na nagsisiguro sa proseso ng pamumuo ng dugo ay tumataas o bumababa, kung gayon ito ay nakikita ng mga chemoreceptor. Ang impormasyon mula sa kanila ay napupunta sa sentro para sa pag-regulate ng coagulation ng dugo, at pagkatapos ay sa gumaganap na mga organo, at ayon sa prinsipyo ng feedback, ang kanilang produksyon ay maaaring inhibited o tumaas.

Ang sistema ng anticoagulation, na nagpapanatili ng likido ng dugo, ay kinokontrol din. Ang perceptive link ng functional system na ito ay matatagpuan sa mga vascular reflexogenic zone at kinakatawan ng mga tiyak na chemoreceptor na nakakakita ng konsentrasyon ng anticoagulants. Ang pangalawang link ay kinakatawan ng nerve center ng anticoagulant system. Ayon kay Kudryashov, ito ay matatagpuan sa medulla oblongata, na napatunayan ng isang bilang ng mga eksperimento. Kung, halimbawa, pinapatay mo ito ng mga sangkap tulad ng aminosine, methylthiuracil at iba pa, kung gayon ang dugo ay magsisimulang mamuo sa mga sisidlan. Kasama sa mga executive link ang mga organo na gumagawa ng mga anticoagulants. Ito ang mga vascular wall, atay, mga selula ng dugo. Ang isang functional system na pumipigil sa pamumuo ng dugo ay isinaaktibo tulad ng sumusunod: maraming anticoagulants - ang kanilang synthesis ay inhibited, kaunti - tumataas ito (prinsipyo ng feedback).