Врачи утверждают, что колоректальный рак не является заразным заболеванием (то есть заразиться им от больного человека невозможно). У некоторых людей колоректальный рак развивается несколько чаще, чем у других.

К факторам, которые увеличивают риск заболевания колоректальным раком, относятся:

избыточное употребление жиров с пищей,

наличие колоректального рака или полипов у кого-либо из членов семьи,

наличие полипов в толстом кишечнике и хронический язвенный колит у самого пациента.

Особая роль отводится режиму питания - избыточное употребление жирной пищи с отсутствием в рационе растительной клетчатки в виде овощей и фруктов значительно повышают риск возникновения рака толстого кишечника.

Считается, что к развитию колоректального рака предрасполагает питание, богатое жирами. В странах с высокой распространенностью колоректального рака потребление жирной пищи населением существенно выше, чем в странах с низкой частотой рака.

Считается, что продукты, которые образуются при метаболизме жиров, способствуют образованию канцерогенов - химических соединений, вызывающих рак.

Питание, обогащенное овощами и продуктами с большим содержанием клетчатки, такими как цельнозерновой хлеб и злаковые, избавляет кишечник от данных канцерогенов, снижая, тем самым, риск рака.

Доказана роль злоупотребления алкоголем и табакокурения в развитии рака толстого кишечника (колоректального рака).

Врачи полагают, что в большинстве случаев рак толстой кишки развивается из кишечных полипов. Следовательно, удаление доброкачественных полипов толстой кишки может предотвратить развитие колоректального рака.

Толстокишечные полипы развиваются при возникновении хромосомных поломок в клетках внутренней оболочки толстой кишки. В хромосомах содержится генетическая информация, унаследованная от каждого из родителей. В норме, здоровые хромосомы контролируют упорядоченный рост клеток. При повреждении хромосом клеточный рост становится неконтролируемым, что приводит к формированию массы избыточной ткани (полипа).

Первоначально полипы толстой кишки являются доброкачественными. С годами в клетках доброкачественных полипов могут происходить дополнительные хромосомные поломки, что делает их злокачественными.

Немаловажное значение отводится такому наследственному заболеванию, как аденоматозный полипоз, при котором существует очень высокий риск возникновения рака, особенно в молодом возрасте. Некоторые генетические заболевания, как например, синдром Гарднера или синдром Пейтца-Йегерса, также являются предраковыми состояниями.

Важным фактором развития рака толстого кишечника также являются особенности генетического аппарата человека. У ближайших родственников пациентов с раком толстой кишки риск развития рака в течение жизни составляет 18% (в три раза больше, чем в общей популяции в США).

Несмотря на то, что семейная предрасположенность к раку является важным фактором риска, в большинстве случаев (80%) рак толстой кишки возникает спорадически у тех людей, чьи родственники никогда раком не болели. С семейной отягощенностью связаны 20% случаев рака толстой кишки. В 5% случаев рак толстой кишки возникает на фоне наследственных синдромов.

Наследственные синдромы рака толстой кишки - это группа заболеваний, при которых у больных членов семьи имеются наследственные генетические дефекты, вызывающие развитие рака и передающиеся от одного или обоих родителей к детям.

Хромосомы содержат генетическую информацию. При повреждении хромосом возникают генетические дефекты, которые приводят к образованию полипов толстой кишки, а позднее - и рака. При спорадическом возникновении полипов и рака (в тех случаях, когда заболевания возникают при отсутствии семейной отягощенности) повреждения хромосом являются приобретенными, то есть развиваются в клетках уже взрослого человека. Поэтому поврежденные хромосомы обнаруживаются лишь в полипах и раковой опухоли, которые произошли из исходной клетки с нарушением генетического аппарата. Однако при наследственных синдромах рака толстой кишки хромосомные дефекты отмечаются уже при рождении и возникают в каждой клетке организма. У пациентов, которые унаследовали гены наследственного синдрома рака толстой кишки, высок риск образования множественных кишечных полипов, что происходит обычно в молодом возрасте. Кроме этого, высок риск развития рака толстой кишки в раннем возрасте, а также вероятность формирования опухолей в других органах.

Семейный аденоматозный полипоз (САП)

Семейный аденоматозный полипоз (САП) - это наследственный синдром рака толстой кишки, при котором у больных членов семьи, начиная с подросткового возраста, в толстом кишечнике образуется огромное количество (сотни, иногда тысячи) полипов. Даже если данное заболевание рано выявляется и лечится (лечение включает удаление толстой кишки), то у пациента с синдромом семейного полипоза рано или поздно из данных полипов возникнет рак толстой кишки. Раковые опухоли появляются обычно к 40 годам. У данных пациентов также повышен риск развития раковых опухолей других органов, например, щитовидной железы, желудка и ампулы 12-перстной кишки (участок 12-перстной кишки непосредственно за желудком, куда происходит опорожнение желчных протоков).

Аттенуированный (ослабленный) семейный аденоматозный полипоз (АСАП)

Аттенуированный (ослабленный) семейный аденоматозный полипоз (АСАП) представляет собой более легкий вариант САП. У больных членов семьи количество полипов в толстой кишке не превышает 100 штук. Тем не менее, риск развития рака толстой кишки в раннем возрасте у них остается высоким. Кроме этого, имеется риск возникновения полипов желудка и 12-перстной кишки.

Наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННРТК)

Наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННРТК) - это наследственный синдром рака толстой кишки, при котором у больных членов семьи полипы и рак толстой кишки (обычно ее правых отделов) возникает в возрасте 30-40 лет. У некоторых пациентов с ННРТК также высок риск развития рака матки, желудка, яичников, мочеточников (полых трубок, которые соединяют почки с мочевым пузырем) и желчных путей (протоков, по которым желчь попадает от печени в тонкий кишечник).

Полипоз, ассоциированный с мутацией гена MYH Полипоз, ассоциированный с мутацией гена MYH - это недавно открытый наследственный синдром рака толстой кишки. У подверженных ему членов семьи в возрасте около 40 лет появляется от 10 до 100 толстокишечных полипов. Высок также риск развития рака толстой кишки.

Некоторые хронические заболевания, как, например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, также способствуют развитию колоректального рака.

При хроническом язвенном колите возникает воспаление внутренней оболочки толстой кишки.

Общепризнанно, что рак толстой кишки является осложнением хронического язвенного колита. Риск развития рака начинает увеличиваться через 8-10 лет от возникновения колита. Кроме этого, риск развития рака толстой кишки у пациента с язвенным колитом зависит от расположения очага воспаления и выраженности заболевания.

Подсчитано, что кумулятивный коэффициент заболеваемости раком толстой кишки на фоне язвенного колита составляет 2,5% через 10 лет, 7,6% через 30 лет и 10,8% через 50 лет. Риск развития рака особенно высок у тех пациентов, кто долго страдает язвенным колитом с обширным поражением стенки кишки, а также у которых есть родственники с раком толстой кишки. Подвержены раку также пациенты с первичным склерозирующим холангитом.

Поскольку для рака, связанного с язвенным колитом, исход лечения наиболее благоприятен при его выявлении на ранних стадиях, то при обширном поражении кишечника на фоне колита обследование на рак рекомендуется через 8 лет от возникновения болезни. В ходе данного обследования происходит забор образцов ткани (биопсия) для анализа клеток кишечника на предраковые изменения. При обнаружении подобных изменений для профилактики рака может потребоваться удаление толстой кишки.

Отмечена связь сниженной заболеваемости раком у предменопаузальных женщин и у женщин в менопаузе, которые принимают гормональную заместительную терапию.

+7 495 66 44 315 - где и как вылечить рак

Лечение рака молочной железы в Израиле

Сегодня в Израиле рак молочной железы поддается полному излечению. По данным израильского министерства здравоохранения, в настоящее время в Израиле достигнута 95% выживаемость при данном заболевании. Это - самый высокий показатель в мире. Для сравнения: по данным Национального Канцер Регистра заболеваемость в России в 2000г по сравнению с 1980г увеличилась на 72%, а выживаемость составляет 50%.

При скрининге пациенту не ставится какой-либо диагноз, а только определяется, относится ли он к группе риска в отношении этих заболеваний, надо ли ему проходить углублённые исследования или какое-то время можно не заниматься этим.

Колоректальный рак встречается, в основном, у пожилых людей, ежегодная заболеваемость достигает 1 миллиона случаев, а ежегодная смертность превышает 500 000. По прогнозам абсолютное число случаев колоректального рака в мире в ближайшие два десятилетия увеличится в результате роста населения в целом и его старения как в развитых, так и в развивающихся странах.

Колоректальный рак занимает второе место по смертности от злокачественных новообразований. Чаще всего колоректальный рак возникает из аденом толстой кишки, и в отдельных случаях у пациентов с генетически обусловленными синдромами полипоза или воспалительными заболеваниями кишечника. Термин «полип» означает наличие отдельного участка ткани, который выдается в просвет кишки. При проведении колоноскопии в рамках скрининга аденоматозные полипы обнаруживаются у 18-36% пациентов .

Методы, применяемые при скрининге колоректального рака

Основные два класса скрининговых тестов, применяемых в настоящее время, это:

1. Исследование кала: на скрытую кровь или ДНК
2. Методы на основе прямой визуализации: эндоскопические тесты (колоноскопия или сигмоскопия) или компьютерная томография кишечника (КТ-колонография)

Колоректальный рак может служить источником выделения крови и других компонентов ткани, выявляемые в кале до появления клинических симптомов. Это делает возможным проведение таких анализов кала (копро-тестов), которые могут помочь раннему выявлению рака и проведению скрининга колоректального рака у бессимптомных пациентов. Наиболее часто применяющимся методом для этих целей является определение скрытой крови в кале. Такие исследования снижают смертность от колоректального рака на 15-45%, в зависимости от типа используемого анализа и частоты проведения исследования .

Из копро-тестов наибольшее распространение получили биохимические : гваяковый и бензидиновый (англ. gFOBT - guaiac fecal occult-blood test) и иммуноферментные (англ. iFOBT - immunochemical fecal occult-blood test). Иммуноферментные тесты, в отличие от биохимических, не предъявляют значительных требований к подготовке пациента и обладают лучшей точностью.

Гибкая сигмоскопия (или ректороманоскопия) позволяет непосредственно обследовать внутреннюю поверхность толстой кишки на расстоянии до 60 см от ануса . С её помощью можно обнаружить колоректальные полипы и опухоли, во время её можно удалить полипы или взять образцы ткани для гистологического исследования. Преимуществом гибкой сигмоскопии является то, что её проведение требует меньшего времени, чем проведение колоноскопии, подготовка к исследованию кишечника также более простая и быстрая. Колоноскопия позволяет выявить и удалить полипы, провести биопсию опухоли, расположенной в толстой кишке. Как специфичность, так и чувствительность колоноскопии при выявлении полипов и новообразований высоки (по меньшей мере 95% при больших полипах; см. ниже). По результатам проводимых друг за другом колоноскопий аденомы диаметром меньше 5 мм исследователи пропускают в 15-25% случаев, а аденомы диаметром 10 мм или больше лишь в 0-6% случаев .

КТ-колонография - вид компьютерной томографии (КТ), которая используется для получения изображений внутренней поверхности толстой и прямой кишки. Требует подготовки кишечника.

Несмотря на высокую специфичность, возможность визуализации и взятия биоптата, фиброколоноскопия как скрининговый метод обладает рядом недостатков - большой сложностью, высокой стоимостью и главное недостаточной чувствительностью. Поэтому при разработке первых этапов скрининговых программ в настоящее время акцент смещается в сторону копро-тестов, центральное место среди которых занимают методики обнаружения скрытой крови в кале .

Ряд исследователей считают перспективными для скрининга и диагностики на ранних стадиях колоректального рака некоторые другие фекальные тесты:

• fTu M2­PK-тесты - тесты на наличие в кале опухолевой формы пируваткиназы М2-типа


• фекальный лактоферрин

Рекомендации US Preventive Services Task Force в отношении скрининга колоректального рака

Обновлённые US Preventive Services Task Force 2016 года рекомендуют скрининг колоректального рака лицам в возрасте от 50 до 85 лет, не имеющим никаких симптомов колоректального рака. Эти рекомендации не распространяются на лиц из группы высокого риска колоректального рака, к которой относятся пациенты с соответствующим семейным анамнезом, воспалительными заболеваниями кишечника или полипами толстой кишки в анамнезе. Рекомендации для лиц в возрастных группах от 50 до 75 лет и от 76 до 85 лет различаются. USPSTF не рекомендует проведение регулярного скрининга колоректального рака у пациентов 86 лет и старше.

Для лиц от 50 до 75 лет, не входящих в группы риска, рекомендуются следующие скрининговые тесты (на выбор):

Исследования кала:

• гваяковая проба на скрытую кровь (gFOBT) - необходимая частота проведения: раз в год
• иммунохимический тест на скрытую кровь (FIT) - раз в год
• определение в кале генетических опухолевых маркеров (FIT-DNA) - раз в один-три года

Визуализирующие методы:

• колоноскопия - раз в 10 лет
• компьютерная томография кишечника - раз в 5 лет
• ректоманоскопия (гибкая сигмоскопия) - раз в 5 лет
• ректоманоскопия и имуннохимический тест кала на скрытую кровь (FIT) - ректоманоскопия раз в 10 лет и FIT раз в год.

Скрининг колоректального рака у больных с воспалительными заболеваниями кишечника

Риск у больных язвенным колитом и болезнью Крона повышен и зависит от активности болезни, распространённости воспалительного процесса, длительности заболевания. Рекомендуются следующие интервалы скрининга и наблюдения :

• Изолированный левосторонний колит:
• начало скрининга: через 15 лет от начала болезни
• интервал наблюдения: 1-2 года
• Панколит:
• начало скрининга: через 8 лет от начала болезни
• интервал наблюдения: 1-2 года
• Неопределённая распространённость поражения:
• начало скрининга: через 8-10 лет от начала болезни
• интервал наблюдения: 1-2 года

Литература

1. Скрининг колоректального рака. Практическое руководство Всемирного гастроэнтерологического общества (ВГО) и Международного союза по профилактике рака пищеварительной системы. WGO, 2008.
2. Screening for Colorectal Cancer. US Preventive Services Task Force. Recommendation Statement. JAMA. 2016;315(23):2564-2575. doi:10.1001/jama.2016.5989. Published online June 15, 2016. Corrected on August 2, 2016.
3. Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Зенкина Е.В., Маршутина Н.В. Эволюция копро-тестов в активном выявлении колоректального рака / РЖГГК. - 2012. - Т.22. - №6. - С. 44-52.
4. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. Справочник по инструментальным исследованиям и вмешательствам в гастроэнтерологии. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. – 560 с.
5. Наблюдение (скрининг) пациентов после эктомии аденом толстой кишки .
6. Михайлова Е.И., Филипенко Н.В. Фекальный лактоферин в диагностике колоректального рака / Новости хирургии. Т. 19, №2, 2011.

На сайте в разделе «Литература » имеется подраздел «Методы исследования и диагностики », содержащий работы по проблемам лабораторной и инструментальной диагностики заболеваний пищеварительного тракта .

Оценка риска при наследственном колоректальном раке.

Ключевой шаг в распределении пациентов по группам риска - документирование точного се­мейного анамнеза, который в отсутствие диагноза семейного аденоматозного полипоза (САП) или на­следственного неполипозного колоректального рака (ННКР) позволяет эмпирически оценить риск. Следует сфокусировать внимание на месте и возрас­те диагностики всех видов рака у членов семьи, а также наличии связанных состояний, как, например, колоректальные аденомы. Это может быть затратным по времени, особенно, когда информацию необхо­димо проверять. Немногие хирурги способны посвя­тить этому необходимое время или умеют делать это удовлетворительно, поэтому клиники. занимающие­ся семейным раком, или регистры семейного рака играют важную роль в оценке риска заболеваемости (уровень доказательности 2) .

Следует также собрать полный анамнез жизни, уделяя особое внимание следующим фактам:

– наличие симптомов (например, ректальное крово­течение, изменение в характере дефекации), кото­рые следует изучить, как обычно;
– предшествующие полипы толстой кишки;
предшествующий рак толстой кишки;
– рак другой локализации;
– другие факторы риска колоректального рака: воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), уретеросигмостома, акромегалия; эти состояния далее в главе не обсуждаются, но могут служить основанием для наблюдения за состоянием тол­стого кишечника.

Семейный анамнез имеет много ограничений, особенно в маленьких семьях. Другие сложности возникают из-за неправильной информации, утра­ты контакта между членами семьи, ранней смерти до развития рака и тем, что пациент был усыновлен. Необходим здравый смысл, чтобы не пытаться охва­тить одинаково сложными рекомендациями возни­кающий широкий круг сложных родословных. Если семья находится между группами риска (например, один из больных раком кишечника родственников первой степени родства с одной стороны в возрасте 55 лет, а другой с той же стороны второй степени родства в возрасте 50 лет), будет безопаснее вести се­мью, как если бы они были в группе с большим ри­ском. Несмотря на это, некоторые семьи будут иметь высокий риск просто из-за случайности скопления истинного спорадического рака, в то время как не­которые, особенно маленькие, семьи с ННКР будут относиться к группе с низким или средним риском. К тому же даже в семьях, пораженных аутосомными доминантными состояниями, 50% членов семьи не будут иметь наследственных причинных мутировав­ших генов и поэтому у них не будет возрастать риск развития рака кишечника.

Также следует учитывать, что семейный анамнез «развивается», так что отнесение пациента к опре­деленной группе риска может измениться, если в дальнейшем у члена семьи разовьется опухоль. Важ­но, чтобы пациенты были информированы об этом, особенно если они находятся в группе низкого или среднего риска и поэтому не подвергаются регуляр­ным осмотрам.

Группа низкого риска

В эту группу входит большая часть популяции. Для людей, входящих в эту группу, характерно:

– в личном анамнезе отсутствует рак кишечника; нет подтверждения наличия в семейном анамнезе рака кишечника; или
– нет родственников первой степени родства (на­пример, родители, братья и сестры или дети) с ра­ком кишечника; или
– один родственник первой степени родства с раком кишечника, диагностированным в возрасте 45 лет или старше.

Группа среднего риска

Пациенты попадают в эту категорию, если име­ется:

– один родственник первой степени родства с ра­ком кишечника, диагностированным в возрасте до 45 лет (без признаков высокого риска, описанных ниже); или
– два родственника первой степени родства с раком кишечника, диагностированным в любом возрасте (без признаков высокого риска, описанных ниже).

Группа высокого риска

– члены семьи с установленным САП или другим полипозным синдромом;
– члены семьи с установленным наследственным колоректальным раком;
– родословная указывает на аутосомный доминантно наследуемый колоректальный (или другой ННКР- ассоциированный) рак; применяют и другие раз­личные критерии, например: 3 или более родственников первой или второй степени родства (бабушка/дедушка, дядя/тетя, племянница/племянник) с раком кишечника с одной стороны; 2 или более родственников первой или второй степени родства с раком кишечника с одной стороны семьи и один или более со следующи­ми признаками высокого риска:

• – множественный рак кишечника у одного;
• – диагноз до 45 лет;
• – родственник с эндометриальным или другим ННКР-ассоциированным раком.

Установить диагноз полипозного синдрома срав­нительно просто, поскольку в каждом случае имеет­ся легко распознаваемый фенотип. Диагностировать наследственный колоректальный рак намного сложнее, поскольку при нем отсут­ствует легко узнаваемый фенотип, а существует толь­ко вероятность возникновения рака.

Группа низкого риска

Риск развития рака кишечника даже у паци­ентов из этой группы может быть в 2 раза выше среднего риска. хотя эту тенденцию наблюда­ют у пациентов только после 60 лет. Отсутствуют убедительные данные в поддержку инвазивных ме­тодов наблюдения в этой группе. Важно объ­яснить таким пациентам, что они имеют средний или незначительно превосходящий средний риск развития колоректального рака, но этот риск не существеннее недостатков колоноскопии. Им сле­дует знать о симптомах колоректального рака и важности извещения, если еще у одного члена се­мьи развилась опухоль. К тому же популяционный скрининг. скорее всего, будет вве­ден в практику в Великобритании в обозримом бу­дущем, и пациентов из этой группы риска следует агитировать принять в нем участие.

Группа среднего риска

В этой группе пациентов имеется трех-шестикратное увеличение сравнительного риска. но возможна только незначительная польза от наблюдения.

Частичное объяснение этому заключается в том, что заболеваемость колоректальным раком низка у молодых, но значительно возрастает у пожилых лю­дей. Поэтому даже у 50-летних, имеющих шести­кратное увеличение сравнительного риска благодаря их семейному анамнезу, менее вероятно развитие колоректального рака в последующие 10 лет, чем у 60-летних со средним риском.

Современные рекомендации заключаются в том, что пациентам из этой группы риска следует предлагать колоноскопию в 35-40-летнем возрас­те (или на момент посещения, если они старше) и повторять ее в возрасте 55 лет. При обнаружении полипа последующее наблюдение соответствующим образом модифицируют. Применение гибкой сигмо- скопии необоснованно, поскольку новообразования у пациентов с отягощенным семейным анамнезом часто располагаются проксимальнее; если невозмож­но достичь слепой кишки, следует выполнить ирри- госкопию или КТ-колографию.

Этих пациентов также следует информировать о симптомах колоректального рака, важности сообще­ния об изменениях в семейном анамнезе и о том, что им следует принимать участие в популяционном скрининге в случае его введения в практику.

Группа высокого риска

У пациентов этой группы имеется один из двух шансов унаследовать высокий риск развития рака кишечника, поэтому их надо обязательно направлять в службу клинической генетики. Полипозные син­дромы обычно диагностируют по фенотипу, что мож­но подтвердить генетическим исследованием. Могут возникать диагностические затруднения, особенно в случаях, где аденоматозные полипы недостаточны для диагностики САП. Это может происходить при САП с нечетким фенотипом или при наследственном колоректальном рака. Иногда могут помочь тщательный поиск внетолстокишечных признаков, устранение ошибок иммуногистохимиче- ского исследования и оценка нестабильности микро­сателлитов (НМС) в ткани опухоли, а также выявле­ние мутаций зародышевой линии. Несмотря на это, постановка диагноза в некоторых семьях остается со­мнительной. В этих условиях членам семьи следует предложить всестороннее наблюдение.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕПОЛИПОЗНЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫИ РАК

Наследственный неполипозный колоректальный рак составляет примерно 2% колоректальных раков и является наиболее частым из двух основных синдромов наследственного рака кишечника. Наследственный колоректальный рак ранее был известен как синдром Линча, он наследу­ется по аутосомно-доминантному типу. Изначально он был назван «синдромом семейного рака», затем имя было изменено на наследственный колоректальный неполипозный рака для того, чтобы от­делить его от полипозных синдромов и отметить от­сутствие большого числа колоректальных аденом, обнаруживаемых при САП. Однако аденоматозные полипы считают признаком наследственного колоректального рака. Термины «син­дром Линча I и II» были предложены в 1984 г. для описания пациентов с преобладанием колоректаль- ного рака в молодом возрасте (Линч I) и тех, у кого имеется колоректальныи и внетолстокишечныи рак (Линч II) .

Клинические признаки наследственного колоректального рака

Наследственный неполипозный колоректальный рак характеризуется ранней манифестацией колоректальных опухолей, средний возраст установ­ления диагноза - 45 лет (в сравнении с общей по­пуляцией - 65 лет). Эти опухоли имеют точные от­личительные патологические признаки: склонность к поражению проксимальной части толстой кишки, часто опухоли множественные (синхронные и мета- хронные). Они имеют тенденцию к слизеобразова- нию, низкий уровень дифференцировки и «перстне­видный» внешний вид со значительной инфильтра­цией лимфоцитами и скоплением лимфоидной ткани по их краям. Сочетанные раковые опухоли и частота их возникновения представлены в табл. 2-1. Про­гноз при этих опухолях лучше, чем при таких же, но возникающих спорадически

Таблица 2-1. Раковые опухоли, сочетающиеся с наследственным неполипозным колоректальным раком

Генетика колоректального рака

Наследственный колоректальный рак возникает из-за мутаций генов устранения ошибок спаривания оснований (УОСО), которые устраняют ошибки при согласовании пар оснований во время репликации ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) или инициации апоптоза, когда поврежде­ние ДНК нельзя исправить. Идентифицированы сле­дующие гены УОСО, мутации в которых могут быть связаны с ННКР: hMLHl, hMSH2, hMSH6, hPMSl, hPMS2 и hMSH3. Гены УОСО - угнетающие опу­холь: пациенты с наследственным колоректальным раком наследуют дефектную копию от одного родителя, а онкогенез запускается, когда единственный нормальный ген в клетке становится мутированным или утрачивается из-за внешних при­чин так, что ошибки спаривания оснований в ДНК в этой клетке более не исправляются. При дефект­ности УОСО накапливаются мутации среди других генов, что приводит к образованию опухоли.

Дефектность УОСО также приводит к НМС - характерному признаку опухолей при наследственном колоректальном раке. Микросателлиты - участки, где повторяются ко­роткие последовательности ДНК (до 5 нуклеотидов). В геноме человека существует огромное число таких последовательностей, большинство из них располо­жено в некодирующей части ДНК. Ошибки спарива­ния оснований, возникающие во время репликации ДНК, в норме восстанавливаются с помощью про­теинов УОСО. В опухолях с дефицитом этих бел­ков такой механизм становится неэффективным, а микросателлиты мутируют, приводя к изменению в числе повторений последовательностей (НМС). Для таких опухолей типично, что больше половины всех микросателлитов демонстрируют этот феномен.

НМС присутствует примерно в 25% случаев коло- ректального рака. Некоторые из них связаны с наследственным колоректальным раком и возникают из-за наследования мутаций УОСО. Большинство, однако, возникает у пожилых пациен­тов, и их считают возникающими из-за инактивации генов УОСО метилированием с течением времени, а возрастные изменения в эпителии толстой кишки не являются наследуемыми.

Несмотря на то что доминирующее нарушение основано на мутации УОСО, имеются убедительные данные о наличии других причин, действующих на экспрессию ННКР в популяции. Так, сравнительное исследование корейских и датских семей с мутация­ми hMLHl показало, что у корейцев рак желудка и поджелудочной железы возникал чаще, а рак эндо­метрия - реже, чем у датчан. Это значит, что либо в этих корейских семьях присутствовали мо­дифицированные гены, распространенные в общей популяции (при которых имеется высокий риск рака желудка), либо что на корейскую популяцию воздей­ствовали факторы внешней среды, которые взаимо­действуют с мутациями, ответственными за связан­ные с ННКР раковыми опухолями.

Диагностика наследственного колоректального рака

В течение многих лет возникало множество проти­воречивых «критериев». Международная объединен­ная группа по ННКР (МОГННКР), учрежденная в 1989 г. предложила в 1990 г. амстердамские критерии (блок 2-1). Они не ограничивались только диагно­стическим определением и стали способом иденти­фикации семей, в которых с большой вероятностью скрыт наследственный колоректальный рак. Цель формулирования критериев - позволить генетическим исследованиям нацелиться на четко определенную группу, которая, вероятнее всего, принесла бы положительный результат. Тогда как семьи, полностью подпадающие под эти крите­рии, имеют наследственный колоректальный рак, во многих других пораженных семьх не будут встречать обязательных состояний. Амстердамские критерии были модифицирова­ны МОГННКР в 1999 г. (блок 2-2) с включением ННКР-ассоциированных неколоректальных раковых опухолей (амстердамские критерии II), так что диа­гноз наследственного колоректального рака может быть выставлен с помощью набора этих критериев. Однако некоторые поражаемые наследственным колоректальным раком семьи не будут подпадать под них.

Блок 2-1. Наследственный неполипозный колоректальный рак: амстер­дамские критерии I

– По крайней мере, 3 родственника с колоректальный раком, один из которых должен быть первой степени родства по отношению к двум другим
– Должны быть поражены, по крайней мере, 2 последовательных поколенияПо крайней мере, 1 случай колоректального рака должен быть диа­гностирован в возрасте младше 50 лет
– Должен быть исключен САП

Блок 2-2. Наследственный неполипозный колоректальный рак: амстер­дамские критерии II

– По крайней мере, 3 родственника с ННКР-связанным раком (ко­лоректальный, эндометриальным, тонкой кишки, мочеточника, лоханки почек), один из которых должен быть первой степени род­ства по отношению к двум другим
– Должны быть поражены как минимум 2 последовательных поко­ления
– По крайней мере, в 1 случае рак должен быть диагностирован в возрасте младше 50 лет
– Должен быть исключен САП
– Опухоли должны быть верифицированы при осмотре патологом

Генетическое исследование дорогостояще и требу­ет времени. Обстоятельства, при которых его про­водят, различаются в зависимости от центра, но, в общем, пациенты с ННКР-связанным раком из се­мей, полностью подпадающих под амстердамские критерии I и II, должны подвергаться исследованию. В семьях, в которых риск наследственного колоректального рака не доподлинно вы­сок, но остаются клинические подозрения, анализ опухолевой ткани может дать дополнительную по­лезную информацию.

Анализ опухолевой ткани

Референс-панель из 5 маркеров микросателлитов применяют для обнаружения НМС; если 2 марке­ра показывают нестабильность, опухоль обозна­чается как «высокая НМС». Только в 25% случаев колоректальный рак имеет высокую НМС, но лишь малая часть будет у пациентов с наследственным колоректальным раком. Ценность исследования НМС заключается в том, что наследственный колоректальный рак возникает из-за мутации УОСО и поэтому фактиче­ски все опухоли, возникающие в результате наследственного колоректального рака, будут иметь высокую НМС. Рекомендации Бетесда (блок 2-3) указывают, следует ли проверять опу­холевую ткань, полученную от пациента, на наличие НМС. Их цель - обеспечить точные рекомендации, которые будут включать почти все случаи ННКР- ассоциированного колоректального рака, а также многие «спорадические случаи рака», и применять исследование НМС для исключения тех пациентов, которые лишены высокой НМС, и маловероятно, что рак у них вызван ННКР. Пациенты, определен­ные как имеющие высокую НМС, могут быть затем обследованы с применением иммуногистохимии и генетического исследования. Использование такого подхода позволяет идентифицировать приблизитель­но 95% случаев пациентов с колоректальным раком из-за ННКР.

Блок 2-3. Критерии Бетесда для определения необходимости исследова­ния на нестабильность микросателлитов ткани опухоли, полученные от пациента с колоректальным раком

– Пациенты с колоректальным раком, диагностированным в возрас­те 50 лет
– Пациенты с множественным колоректальными или другими ННКР- ассоцимрованными опухолями, возникшими либо одновременно (синхронные), либо позже (метахронные)
– Пациенты с колоректальным раком, диагностированным в воз­расте младше 60 лет, у которых опухоль имеет микроскопические признаки НМС
– Пациенты, имеющие одного или более родственников первой сте­пени родства с диагностированной в возрасте 50 лет и младше ННКР-связанной опухолью
– Пациенты, имеющие двух и более родственников первой или вто­рой степени родства с диагностированной ННКР-связанной опухо­лью в любом возрасте

Исследование НМС дорогостояще, требует экс­тракции ДНК и является сравнительно недоступной технологией. Более простой подход, который можно применять рутинно в отношении всех образ­цов колоректальных опухолей, заключается в при­менении стандартного иммуногистохимического ме­тода определения белков УОСО. Результаты иммуногистохимии, если их сообщают в стандартной гистопатологической, форме будут также служить на­поминанием хирургам о каждой возможности наследственного колоректального рака и существенности генетического исследования. Ре­зультаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку патологический белок УОСО, который окрашивается в норме, но не функционирует, может быть представлен при наследственном колоректальном раке.

Генетическое исследование наследственного колоректального рака

Решение о выполнении генетического исследова­ния линии клеток в образце крови, полученном от лиц, имеющих риск, или больных, основывается на признаках, имеющихся у пациента, семьи и опухоли. Такой осторожный подход в настоящее время обос­нован по причине стоимости, поскольку генетиче­ское исследование генов УОСО у первого члена се­мьи (обнаружение мутации) в настоящее время стоит около 1000 фунтов стерлингов. Логистические моде­ли оценки вероятности мутации гена УОСО, осно­ванные на амстердамских критериях I, в среднем возрасте диагностики колоректального рака в семье и при наличии эндометриального рака разработаны для выработки стратегии молекулярного анализа. Там, где вероятность обнаружения мутации превы­шает 20%, рекомендуют исследование линии кле­ток; где меньше 20% - рекомендуют анализ НМС на основе принципа «цена-эффективность». Как только у одного члена семьи обнаруживают му­тацию, исследование других членов семьи на пред­мет носительства патологического гена (предсказа­тельное исследование) - более прямое и позволяет исключить родственников, не имеющих мутации, из дальнейшего наблюдения.

Как и при других синдромах, описываемых в этой главе, исследование следует проводить только после проведения соответствующих разъяснений пациен­ту и получения от него информированного согла­сия. Процесс получения согласия должен включать письменную информацию, содержащую откровенное обсуждение преимуществ и рисков (например, в от­ношении работы, страхования) генетического иссле­дования. Идеально подходят многопрофильные кли­ники, где доступны консультации различных специа­листов. Однако не каждый пациент согласится на генетическое исследование. Значимые предвест­ники понимания смысла исследования пациентами включают усиленное восприятие риска, большую веру в способность справиться с неблагоприятными новостями, более частые мысли о раке и, по крайней мере, одна перенесенная колоноскопия.

Генетическое исследование клеточной линии мо­жет иметь несколько исходов (блок 2-4), а результа­ты должны быть переданы в многопрофильную кли­нику, где доступна консультация.

Блок 2-4. Исходы генетического исследования при наследственном не- полипозном колоректальном раке

Исследование членов семьи с повышенным риском (предсказа­тельное исследование): при положительном результате наблюде­ние и/или другое лечение (например, хирургическое); при отрица­тельном результате наблюдение не требуется

Мутация не обнаружена

Оставить всех членов семьи с повышенным риском под наблюде­нием (в настоящее время метод исследования имеет чувствитель­ность примерно 80%)

Существуют обоснованные сложности интер­претации результатов (бессмысленные мута­ции, генетическая гетерогенность, ограни­ченная доступность точного химического анализа). Беспорядочное проведение генетического иссле­дования по поводу риска возникновения рака при­водит к ошибкам и побочным эффектам. что обосновывает дополнительную поддержку в пользу необходимости осмысленной организации системы, включающей генетическое исследование на пред­мет восприимчивости к раку. Неспособность обна­ружить мутацию может возникать из-за различных факторов: в некоторых случаях мутации регулятор- ных генов могут возникать скорее, чем в генах УОСО самих по себе; могут быть вовлечены другие еще не идентифицированные гены; может возникать техни­ческая невозможность идентификации имеющейся мутации; семейный анамнез на самом деле может быть представлен спорадическими опухолями. Когда такое происходит, следует продолжать проверку чле­нов семей с повышенным риском.

Наблюдение наследственного колоректального рака

Риск внетолстокишечного рака зависит от того, какой ген УОСО мутировал, составляя примерно 50% для носителей мутации hMSH2 и примерно 10% для носителей мутации hMLHl. Доступен скри­нинг для внетолстокишечного рака, но в настоящее время имеется мало веских данных его преимуще­ства. Рекомендации от разных центров различаются, но, в общем, советуют проводить наблюдение там, где имеется семейный анамнез рака с редкой лока­лизацией. В блоке 2-5 показаны методы наблюдения для внетолстокишечных опухолей.

Блок 2-5. Наблюдение в отношении внетолстокишечных опухолей при наследственном неполипозном колоректальном раке

Ежегодное проведение трансвагинального УЗИ ± цветная допплерография + биопсия эндометрия

Ежегодное измерение уровня СА125 и клинический осмотр (таз и брюшная полость)
Эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ каждые 2 года

Ежегодный общий анализ мочи/цитология
Ежегодное УЗИ органов брюшной полости/мочевыводящих путей, таза, поджелудочной железы
Ежегодное проведение функциональных проб печени, СА19-9, кар- циноэмбрионального антигена

Профилактика наследственного колоректального рака

Колэктомия может быть субтотальной с илеоректальным анастомозом (ИРА) или в виде разновид­ности РПК. Использование модели ана­лиза решений показывает значительное увеличение ожидаемой продолжительности жизни у носителей мутации наследственного колоректального рака, когда предпринимается какое-либо вмешательство. Преимущества определялись, как 13,5 года для наблюдения, 15,6 года для проктоколэктомии и 15,3 года для субтотальной колэктомии в сравнении с отсутствием вмешательства. Регули­рование качества жизни показало, что наблюдение приводит к наиболее регулированной по качеству ожидаемой продолжительности жизни. Это исследо­вание обеспечило только математически обоснован­ное указание преимущества: индивидуальные обсто­ятельства необходимо внедрять в процесс принятия решения при формировании рекомендаций.

Лечение наследственного колоректального рака

Риск метахронных опухолей толстой кишки составляет 45% (уровень доказательности 2). Для пациентов с опухолями толстой кишки колэктомия с илеоректальным анастомозом - профилак­тический элемент, при этом толстую кишку удаляют полностью, отсутствуют дополнительные осложне­ния проктэктомии. Проктоколэктомия (с или без илеоанальной реконструкции, которая зависит от высоты расположения опухоли, возраста и общего состояния пациента, а также состояния сфинктера заднего прохода) - предпочтительный метод у паци­ентов с раком прямой кишки.

Лекарственная терапия наследственного колоректального рака

Исследования in vitro колоректального рака с ис­пользованием клеток с недостаточностью генов УОСО показали, что НМС уменьшается в клетках, подвергшихся воздействию нестероидных противо­воспалительных препаратов (НПВП). Это обе­спечивает некоторую теоретическую основу для ис­следования ППКА 2 (программа профилактики ко- лоректальной аденомы/карциномы 2), идущей пол­ным ходом в настоящее время у пациентов с наследственным колоректальным раком, с использованием аспирина и устойчивого крахмала как химиопрофилактических агентов. К настоящему моменту, однако, отсутствуют убедительные данные в поддержку применения какого-либо лекарствен­ного средства в лечении наследственного колоректального рака. Преимущество цитотоксической химиотерапии при раке в условиях наследственного колоректального рака остается спорным, а имеющиеся данные - противоречивыми. Некоторые препараты (особенно фторурацил) действуют, повреждая ДНК, что при­водит к апоптозу. Белки УОСО считаются частично участвующими в сигнализации наличия необратимо­го повреждения ДНК и инициации апоптоза, что от­сутствует при этих опухолях.

Развитие в будущем

Скрининг, наблюдение и лечение могут быть бо­лее индивидуальными в будущем, ввиду лучшего понимания взаимодействия генотипа и фенотипа. Генная терапия при наследственном колоректальном раке (как и при других синдромах врожденного рака кишечника) остается в центре внимания исследователей. Наследственный колоректальный рак пока еще может подвергнуться изменениям в номенклатуре, и, возможно, наименование будет заменено на «син­дром наследственной недостаточности восстановле­ния ошибок спаривания нуклеотидов» (СННВОСР). Пока колоректальные хирурги и другие врачи не ознакомятся с молекулярными основами диагно­стики, син­дром наследственной недостаточности восстановле­ния ошибок спаривания нуклеотидов не будет легким в понимании или клинически ясным акронимом. Если непонимание этого состояния кем-либо будет применяться в от­ношении наследственного рака кишечника в целом, это также приведет к ухудшению выживаемости па­циентов, что в настоящее время несет риск судебно-медицинских последствий.

Под термином «колоректальный рак» скрывается очень опасный недуг, чаще всего поражающий эпителиальные ткани, выстилающие стенки и прямой кишок.

На локализацию злокачественных новообразований указывает само название болезни, образованное слиянием латинских обозначений этих отделов толстого кишечника: «колон» – ободочная, а «ректум» – прямая кишка.

Понятие о болезни

Злокачественные новообразования, обозначаемые термином «колоректальный рак», представляют достаточно большую и весьма разнородную группу опухолей, характеризующихся различной локализацией, формой и гистологическим строением тканей.

• . Это – основной (не менее 50% случаев) путь метастазирования раковых клеток, обусловленный особенностями кровоснабжения печени, получающей большую часть крови из воротной вены, питаемой внутренними органами. У пациента с метастазами в печени наблюдается высокая степень истощения, постоянная тошнота и рвота, выраженная желтушность и зуд кожных покровов, наличие (скопления жидкости в животе) и сильные боли в животе.
• В брюшину – пленку из соединительной ткани, покрывающую поверхность всех внутренних органов и выстилающую стенки брюшной полости. Раковые клетки, проросшие сквозь стенки пораженной кишки, сначала образуют очаги на отдельных участках брюшины, а захватив ее целиком, распространяются на покрытые ею соседние органы.
• . Больной с метастазами в легких страдает от одышки, боли в легких, постоянного кашля, сопровождаемого кровохарканьем.

Скрининг и диагностика

Анализ на скрининг колоректального рака проводится при помощи:

• Пальцевого обследования прямой кишки. Этот простейший метод позволяет обнаружить до 70% локализованных в ней карцином.
• . Использование жесткого ректороманоскопа позволяет исследовать состояние стенок прямой кишки и дистального отдела сигмовидной кишки. При обнаружении подозрительных новообразований выполняют биопсию их тканей.
• Ирригоскопии – процедуры, состоящей в выполнении бариевой клизмы и нагнетании воздуха для расширения просвета исследуемой кишки. Рентгеновские снимки, сделанные в ходе этого обследования, позволяют обнаружить полипы и злокачественные новообразования.
• Фиброколоноскопии. Использование гибкого фиброколоноскопа, оснащенного волоконной оптической системой, позволяет исследовать состояние толстого кишечника на всем его протяжении. Будучи самой точной и дорогой методикой исследования, фиброколоноскопия проводится на заключительном этапе обследования пациента.

Помимо вышеперечисленных методов обследования, считающихся основными, по отношению к пациенту применяют ряд :

• ангиографию;
• лапароскопию;
• тест на наличие .

Онкомаркеры

При колоректальном раке в сыворотке крови заболевшего человека чаще всего обнаруживают два опухолевых маркера:

• , имеющий прогностическое значение. Уровень, превышающий 37 нг/мл, указывает на то, что риск летальных исходов у прооперированных пациентов с таким результатом в 4 раза выше, чем у больных с более низким или отрицательным показателем.
• (раковоэмбриональный антиген). Как правило, повышенный уровень РЭА отмечается при уже запущенном заболевании, а высокий – при метастазировании опухоли в печень.

Стадии и варианты лечения

• Местом локализации колоректальной опухоли I стадии, занимающей меньшую часть окружности пораженной кишки, является ее слизистая оболочка и подслизистый слой. Метастазы в лимфоузлы отсутствуют.
• Злокачественное новообразование IIа стадии занимает примерно половину просвета кишки и ограничивается пределами ее стенок. Регионарные лимфоузлы при этом не поражены.
• Опухоль, достигшая IIб стадии и проросшая всю толщу кишечной стенки, начинает метастазировать в ближайшие регионарные лимфоузлы.
• Злокачественная опухоль III стадии занимает более половины кишечного просвета и дает множественные метастазы в .
• Опухоль IV стадии носит название метастатический колоректальный рак и характеризуется значительным размером и отдаленным метастазированием.

Осуществляют:

• Путем хирургического вмешательства, состоящего в удалении злокачественного новообразования (в ходе операции колэктомии или гемиколэктомии) и пораженных лимфоузлов (операция лимфаденэктомии). Операции могут быть открытыми, то есть выполненными путем разрезания брюшной стенки, и лапароскопическими – осуществленными через микроразрезы (при использовании манипуляторов и миниатюрных видеосистем).
• Методом – использования медикаментозных средств, способных приостановить деление раковых клеток. Химиотерапия при колоректальном раке кишечника может предварять операцию, ее нередко используют в послеоперационном периоде. Если опухоль неоперабельна, химиотерапия остается единственным методом лечения, способным улучшить качество жизни пациента.
• Методом , использующей силу рентгеновских лучей для уничтожения раковых клеток. Радиотерапию применяют и в качестве самостоятельного метода лечения, и в комплексе с химиотерапией.

Прогноз

Прогноз при колоректальном раке находится в прямой зависимости от стадии, на которой было выявлено злокачественное новообразование.

• Лечение опухолей, застигнутых в самом начале образования, заканчивается пятилетней выживаемостью 95% пациентов.
• Колоректальный рак III стадии, метастазировавший в лимфатические узлы, характеризуется пятилетней выживаемостью 45% больных.
• Злокачественная опухоль кишечника, удаленная на IV стадии, дает шанс на выживание менее 5% пациентов.

Профилактика

Первичная профилактика колоректального рака предусматривает:

• Рациональное питание, содержащее большое количество фруктов, овощей и продуктов с высоким содержанием пищевых волокон.
• Ограниченное употребление красного мяса и животных жиров.
• Отказ от употребления алкоголя и курения.
• Активный образ жизни.
• Контроль массы тела.

Вторичная профилактика, направленная на раннее выявление , состоит в выполнении скринингового обследования пациентов, относящихся к группе риска и к возрастной категории старше пятидесяти лет.

С чего начать лечение метастатического колоректального рака, расскажет следующее видео: