За несколько последних десятилетий удалось получить много новой информации о желчи и ее кислотах. В связи с этим возникла необходимость пересмотра и расширения представлений об их значении для жизнедеятельности человеческого организма.

Роль желчных кислот. Общие сведения

Быстрое развитие и усовершенствование исследовательских методов дало возможность более детально изучить желчные кислоты. Например, сейчас имеется более ясное представление о метаболизме, об их взаимодействии с белками, липидами, пигментами и содержании в тканях и жидкостях. Подтверждена информация, свидетельствующая о том, что желчные кислоты имеют огромное значение не только для нормального функционирования желудочно-кишечного тракта. Эти соединения участвуют во многих процессах в организме. Немаловажно и то, что благодаря применению новейших исследовательских методов, удалось наиболее точно определить, как ведут себя желчные кислоты в крови, а также каким образом оказывают влияние на дыхательную систему. Помимо всего прочего, соединения воздействуют на некоторые отделы ЦНС. Доказано их значение во внутриклеточных и внешних мембранных процессах. Это обусловлено тем, что желчные кислоты выступают в качестве поверхностно-активных веществ во внутренней среде организма.

Исторические факты

Этот тип химических соединений открыл ученый Штреккер в середине XIX века. Ему удалось выяснить, что желчь имеет две Первая из них содержит в себе серу. Вторая также содержит данное вещество, однако имеет совершенно другую формулу. В процессе расщепления этих химических соединений образуется холевая кислота. В результате превращения первого указанного выше соединения формируется глицерин. В то же время, другая желчная кислота образует совершенно иное вещество. Оно называется таурин. В результате исходным двум соединениям были присвоены названия, одноименные производимым веществам. Так появились тауро- и гликохолевая кислота соответственно. Это открытие ученого дало новый толчок к изучению этого класса химических соединений.

Секвестранты желчных кислот

Эти вещества представляют собой группу препаратов, оказывающих гиполипидемическое воздействие на организм человека. В последние годы они активно использовались для снижения уровня холестерина в крови. Это позволило существенно снизить риск возникновения различных сердечно-сосудистых патологий и ишемической болезни. На данный момент в современной медицине широко используется другая группа более эффективных препаратов. Этими являются статины. Они применяются гораздо чаще из-за меньшего количества побочных действий. В нынешнее время секвестранты желчных кислот применяются все реже. Иногда их используют исключительно в рамках комплексного и вспомогательного лечения.

Детальная информация

Стероидный класс включает в себя монокарбаиновые оксикислоты. Они представляют собой активные которые плохо растворяются в воде. Данные кислоты возникают в результате переработки печенью холестерина. У млекопитающих они состоят из 24 углеродных атомов. Состав доминирующих желчных соединений у разных видов животных различен. Данные типы образуют в организме таухолевую и гликолевую кислоты. Хенодезоксихолевые и холевые соединения относятся к классу первичных. Как они образуются? В данном процессе имеет значение биохимия печени. Первичные соединения возникают в результате синтеза холестерина. Далее происходит процесс конъюгирования вместе с таурином или глицином. Затем эти типы кислот подвергаются секреции в желчи. Литохолевые и дезоксихолевые вещества входят в состав вторичных соединений. Они образуются в толстом кишечнике из первичных кислот под воздействием местных бактерий. Скорость всасывания дезоксихолевых соединений значительно выше, чем у литохолевых. Другие вторичные желчные кислоты возникают в очень малых объемах. Например, к их числу относится урсодезоксихолевая. Если имеет место хронический холестаз, то данные соединения присутствуют в огромном количестве. Нормальное соотношение этих веществ - 3:1. В то время как при холестазе содержание желчных кислот изрядно превышено. Мицеллы представляют собой агрегаты из их молекул. Они образуются только тогда, когда концентрация данных соединений в водном растворе превышает предельную отметку. Это обусловлено тем, что желчные кислоты относятся к поверхностно-активным веществам.

Особенности холестерина

Это вещество плохо растворяется в воде. От соотношения концентрации липидов, а также молярной концентрации лецитина и кислот зависит скорость растворимости холестерина в желчи. Смешанные мицеллы возникают только при сохранении нормальной пропорции всех этих элементов. Они содержат в себе холестерин. Осадка его кристаллов осуществляется при условии нарушения данного соотношения. кислот не ограничиваются выведением холестерина из организма. Они способствуют всасыванию жиров в кишечнике. Мицеллы также образуются во время этого процесса.

Движение соединений

Одним из главных условий образования желчи является активное перемещение кислот. Эти соединения играют не последнюю роль в транспортировке электролитов, воды в тонкой и толстой кишках. Они представляют собой твердые порошкообразные вещества. Температура их плавления достаточно высока. Они обладают горьким вкусом. Желчные кислоты плохо растворяются в воде, тогда как в щелочных и спиртовых растворах - хорошо. Эти соединения являются производными холановой кислоты. Все подобные кислоты возникают исключительно в холестериновых гепатоцитах.

Влияние

Основное значение среди всех кислотных соединений имеют соли. Это обусловлено рядом свойств данных продуктов. Так, например, они более полярны, нежели соли свободных желчных кислот, имеют маленький размер предельной концентрации образования мицелл и быстрее секретируются. Печень является единственным органом, способным превращать холестерин в особые холановые кислоты. Это обусловлено тем, что ферменты, которые принимают участие в конъюгации, содержатся в гепатоцитах. Изменение их активности находится в прямой зависимости от состава и скорости колебаний желчных кислот печени. Процесс синтеза регулируется механизмом Это означает, что интенсивность данного явления находится в соотношении с током вторичных желчных кислот в печени. Норма их синтеза в организме человека довольно низкая - от двухсот до трехсот миллиграмм в сутки.

Основные задачи

Желчные кислоты имеют обширный диапазон назначения. В человеческом организме они главным образом осуществляют синтез холестерина и влияют на всасывание жиров из кишечника. Кроме того, соединения участвуют в регуляции желчевыделения и желчеобразования. Эти вещества также оказывают сильное влияние на процесс переваривания и усвоения липидов. Их соединения собираются в тонкой кишке. Процесс происходит под воздействием моноглицеридов и свободных жирных кислот, которые находятся на поверхности жировых отложений. При этом образуется тонкая пленка, которая препятствует соединению маленьких капель жира в более объемные. Благодаря этому происходит сильное снижение Это приводит к образованию мицеллярных растворов. Они, в свою очередь, облегчают действие панкреатической липазы. С помощью жировой реакции она расщепляет их на глицерин, который в дальнейшем всасывается стенкой кишечника. Желчные кислоты соединяются с жирными, не растворившимися в воде, и образуют холеиновые. Данные соединения легко расщепляются и быстро всасываются с помощью ворсинок верхней части тонкой кишки. Холеиновые кислоты преобразуются в мицеллы. Далее они всасываются внутрь клеток, при этом без труда преодолевая их мембраны.

Была получена информация самых последних исследований в этой области. Они доказывают, что взаимосвязь жирных и желчных кислот в клетке распадается. Первые представляют собой конечный результат всасывания липидов. Последние - посредством портальной вены проникают в печень и кровь.

• Контрольные вопросы к экзамену учебной дисциплины «Биохимия»
• 2.Уровни структурной организации белков: первичная, вторичная, третичная, четвертичная, домены, надмолекулярные структуры
• 3. Связь свойств, функций и активности белков с их структурной организацией (специфичность, видовая принадлежность, эффект узнавания, динамичность, эффект кооперативного взаимодействия).
• 4. Факторы повреждения структуры и функции белков, роль повреждений в патогенезе заболеваний. Протеинопатии.
• 5. Первичная структура белков. Зависимость свойств и функций белков от их первичной структуры. Изменения первичной структуры, протеинопатии.
• 6. Роль протеомики в оценке патологических состояний
• 7.Миоглобин и гемоглобин. Конформационные изменения и кооперативные взаимодействия субъединиц гемоглобина. Эффект Бора. Роль 2,3 –бифосфоглицерата.
• 9. Кинетика ферментативных реакций. Уравнение Михаэлиса – Ментона. Преобразование Лайнуивера – Бэрка
• 10. Строение ферментов. Кофакторы и коферменты. Активный центр, строение, функции, связь со специфичностью действия ферментов. Возможность изменения специфичности (трансформация).
• 11. Международная классификация и номенклатура ферментов. Шифр ферментов. Классификация ферментов по их локализации в органах и клетках (компартментализация).
• 12. Ингибирование активности ферментов: обратимые, необратимые, конкурентные, неконкурентное. Принцип приме­нения лекарственных препаратов, основанный на ингибировании ферментов (примеры).
• 1. Конкурентное ингибирование
• 2. Неконкурентное ингибирование
• 1. Специфические и неспецифические
• 2. Необратимые ингибиторы ферментов как
• 14. Аллостерическая регуляция. Ингибирование по принципу обратной связи.
• 15. Регуляция активности и количества ферментов (аллостерическая, регуляция путем фосфорилирования и дефосфорилирования, ограниченного протеолиза проферментов)
• 16. Первичные и вторичные ферментопатии. Биохимические механизмы развития патологий. Примеры заболеваний.
• 17. Энзимодиагностика и энзимотерапия. Ингибиторы ферментов как лекарственные препараты
• 18. Зависимость скорости ферментативных реакций от температуры, рН, концентрации субстратов (индукция и репрессия ферментов). Индукция к лекарственным веществам.
• 19. Кофакторы и коферменты. Водорастворимые витамины, как предшественники коферментов. Металлоферменты и ферменты, активируемые металлами
• 1. Роль металлов в присоединении субстрата
• 2. Роль металлов в стабилизации третичной
• 3. Роль металлов в ферментативном
• 4. Роль металлов в регуляции активности
• 1. Механизм "пинг-понг"
• 2. Последовательный механизм
• Модуль II. Введение в обмен веществ. Биологическое окисление
• 20. Основные пищевые вещества. Суточная потребность. Незаменимые факторы питания
• 21.Переваривание основных пищевых веществ (жиров, белков, углеводов), ферменты пищеварительных соков. Наследственная непереносимость пищевых веществ.
• 22. Витамины. Классификация, функции. Алиментарные и вторичные авитаминозы и гиповитаминозы, их следствия, подходы к профилактике.
• 1. Образование и роль соляной кислоты
• 2.Механизм активации пепсина
• 3.Возрастные особенности переваривания белков в желудке
• 4. Нарушения переваривания белков в желудке
• 1. Активация панкреатических ферментов
• 2. Специфичность действия протеаз
• 24. Биологическое окисление. Особенности, функции. Макроэргические соединения. Синтез атф. Аэробный и субстратный типы окислительного фосфорилирования Превращение метаболической энергии в тепло.
• 25. Характеристика мультиферментных комплексов цепи переноса электронов. Структурная организация дыхательной цепи, ее функции (энергетическая, терморегуляторная) и место в системе дыхания
• 28. Микросомальное окисление, его организация, биологическая роль, связь с условиями внеш­ней среды. Возможные побочные эффекты.
• 30. Механизм защиты от токсического действия кислорода. Антиоксидантная система
• 2. Антиоксидантная система
• 32. Нарушения энергетического обмена, причины. Гипоэнергетические (энергодефицитные) состояния, их причины и последствия.
• Гипоэнергетические состояния
• 33. Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты. Строение пируватдегидрогеназного комплекса, роль витамина в-1
• 34. Цикл лимонной кислоты (цикл Кребса), последовательность реакций, характеристика окислительных ферментов, связь с цепью переноса электронов, энергетическая и пластическая функции.
• Модуль III. Обмен и функции углеводов
• 35. Метаболизм фруктозы и галактозы, связь с онтогенезом. Галактоземия, фруктозурия.
• 37. Гликолиз, последовательность реакций, связь с общими путями катабо­лизма (полное аэробное окисление глюкозы). Физиологическая роль процесса.
• 38. Анаэробное окисление глюкозы (анаэробный гликолиз), последовательность реакций, физиологическое значение, регуляция. Судьба молочной кислоты.
• 39. Метаболизм фруктозы и галактозы, связь с онтогенезом. Галактоземия, фруктозурия.
• 40. Пентозофосфатный путь превращения глюкозы, окислительные реакции, энергетическая функция, образование восстановительных эквивалентов и рибозы.
• 41. Глюконеогенез. Ключевые реакции, роль пирувата, лактата, аминокислот. Значение про­цесса, регуляция. Роль биотина.
• 42. Синтез и распад гликогена: биологическое значение процесса. Зависимость от ритма питания. Регуляция. Гликогенозы и агликогенозы.
• 43. Поддержание физиологического уровня глюкозы в крови. Цикл Кори и глюкозо-аланиновый цикл.
• 44. Гипо- и гипергликемия, почечный порог для глюкозы, глюкозурия. Толерантность к глюкозе.
• 45. Особенности обмена глюкозы в различных тканях (мышцы, эритроциты, мозг, жировая ткань, печень). Зависимость путей использования глюкоза от ритма и характера питания.
• Модуль IV. Структура, функция и обмен липидов. Биологические мембраны, строение, функции
• 47. Повреждение мембран, связь с развитием болезней. Основные повреждающие фак­торы. Перекисное окисление липидов (пол). Роль неблагоприятной экологической обстановки в активации этого процесса.
• 49. Ненасыщенные и полиненасыщенные (пнжк) жирные кислоты. Зависимость их концентрации от питания. W-3 и w-6 жирные кислоты как предшественники синтеза эйкозаноидов, простагландинов и лейкотриенов.
• 50. Транспортные липопротеины крови, особенности строения, функции. Апобелки. Роль липопротеинлипазы и лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (лхат).
• 51.Метаболизм плазменных липопротеинов. Атерогенные и антиатерогенные липопротеины. Дислипопротеинемии, гиперли­по­протеинемии. Атеросклероз. Коэффициент атерогенности.
• 52. Различия синтеза триацилглицеринов (таг) в печени и жировой ткани. Взаимопревращение глицерофосфолипидов. Жировое перерождение печени. Липотропные факторы.
• 53. Депонирование и мобилизация жиров, биологическая роль процессов, зависимость от ритма питания и физической нагрузки. Гормональная регуляция липолиза и липогенеза.
• 55. Синтез и использование кетоновых тел. Гиперкетонемия, кетонурия, ацидоз при сахарном диабете и голодании.
• 56. Синтез и функции холестерина. Образование мевалоновой кислоты. Регуляция процесса, гмг-КоА-редуктаза. Транспорт и выведение холестерина из организма.
• 57. Обмен полиненасыщенных жирных кислот. Образование эйкозаноидов, строение, номенклатура, биосинтез, биологическая роль.
• 58. Желчь, желчные кислоты (первичные и вторичные). Желчные мицеллы их образование и роль Применение хенодезоксихолевой кислоты для лечения болезни.
• Модуль V. Обмен белков и аминокислот
• 2. Оксидаза l-аминокислот
• 3. Оксидаза d-аминокислот
• 3. Биологическое значение трансаминирования
• 2. Органоспецифичные аминотрансферазы ант и act
• 1. Реакции синтеза мочевины
• 2. Энергетический баланс процесса
• 3. Биологическая роль орнитинового цикла
• Модуль VI. Обмен и функции нуклеиновых кислот. Матричные биосинтезы.
• Модуль VII. Гормоны. Гормональная регуляция метаболических процессов
• 81. Гормоны поджелудочной железы. Строение, образование, механизм действия инсулина и глюкагона.
• 82. Кальций и фосфор. Биологические функции, распределение в организме. Регуля­ция обмена, участие паратгормона, кальцитонина и активных форм витамина d.
• 83. Гормоны коры надпочечников: минерало - и глюкокортикоиды. Строение, синтез. Влияние на водно-солевой обмен, обмен белков, липидов и углеводов.
• 84. Йодсодержащие гормоны, строение, биосинтез, Влияние на обмен веществ. Изменения обмена при гипертиреозе и гипотиреозе.
• 85. Адреналин. Строение, биосинтез, биологическая роль.
• 86. Гормоны передней доли гипофиза, строение, место в системе регуляции. Биологическая роль.
• 87. Гормоны задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин), строение, биологическая роль.
• 88. Половые гормоны: мужские и женские, влияние на обмен веществ.
• 89. Гипер- и гипопродукция гормонов (разобрать на примерах гормонов щитовидной железы, надпочечников). Модуль VIII. Биохимия крови и мочи
• 90. Общий белок и белковый спектр плазмы крови. Альбумины и глобулины их функции, гипо - и гиперпро­теи­не­мия, диспротеинемии, парапротеинемии.
• 92.Каликреин-кининовая система, синтез кининов, биологическая роль.
• 93. Форменные элементы крови. Особенности метаболизма в эритроцитах и лейкоцитах. Биохимические ме­ха­низмы, обеспечивающие резистентность эритроцита.
• 94. Синтез гема и гемоглобина. Регуляция этих процессов. Вариации первичной структуры и свойств гемоглобина. Гемо­глобино­патии.
• 95. Железо. Транспорт, депонирование, функции, обмен. Нарушения обмена: железо­дефицитная анемия, гемосидероз, гемохроматоз.
• 96.Дыхательная функция кро­ви. Молекулярные механизмы газообмена в легких и тканях. Факторы, влияющие на насыщение гемоглобина кислородом. Карбоксигемоглобин, метгемоглобин.
• 97.Ферменты крови «собственные» и поступающие при повреждении клеток. Диагностическая ценность анализа белков и ферментов крови

58. Желчь, желчные кислоты (первичные и вторичные). Желчные мицеллы их образование и роль Применение хенодезоксихолевой кислоты для лечения болезни.

Учебник Т. Т. Березова стр. 436-437

Же́лчные кисло́ты - монокарбоновые гидроксикислоты из класса стероидов .

Желчные кислоты - производные холановой кислоты С23Н39СООН, отличающиеся тем, что к её кольцевой структуре присоединены гидроксильные группы.

Основными типами желчных кислот, имеющимися в организме человека, являются так называемые первичные желчные кислоты (первично секретируемые печенью): холевая кислота (3α, 7α, 12α-триокси-5β-холановая кислота) и хенодезоксихолевая кислота (3α, 7α-диокси-5β-холановая кислота), а также вторичные (образуются из первичных желчных кислот втолстой кишке под действием кишечной микрофлоры ): дезоксихолевая кислота (3α, 12α-диокси-5β-холановая кислота), литохолевая (3α-маноокси-5β-холановая кислота), аллохолевая иурсодезоксихолевая кислоты. Из вторичных в кишечно-печёночной циркуляции во влияющем на физиологию количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи.

Аллохолевая, урсодезоксихолевая и литохолевая кислоты являются стереоизомерами холевой и дезоксихолевой кислот.

Все желчные кислоты человека имеют в составе своих молекул 24 атома углерода .

В желчи желчного пузыря человека желчные кислоты представлены так называемыми парными кислотами : гликохолевой , гликодезоксихолевой , гликохенодезоксихолевой ,таурохолевой , тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой кислотой - соединениями (конъюгатами ) холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином итаурином .

Несомненно, самым важным ферментом для переваривания триглицеридов является панкреатическая липаза, представленная в большом количестве в соке поджелудочной железы, достаточном для переваривания в течение 1 мин всех поступивших триглицеридов. Стоит добавить, что энтероциты тонкого кишечника тоже содержат немалое количество липазы, известной как кишечная липаза, но обычно она не используется. Конечные продукты переваривания жиров. Большинство триглицеридов пищи расщепляются панкреатической липазой на свободные жирные кислоты и 2-моноглицериды. Формирование мицелл. Гидролиз триглицеридов - высокообратимый процесс, поэтому накопление моноглицеридов и свободных жирных кислот по соседству с перевариваемым жиром быстро блокирует дальнейшее его переваривание. Но желчные соли играют важную вспомогательную роль в практически моментальном извлечении моноглицеридов и свободных жирных кислот сразу после образования конечных продуктов переваривания. Происходит этот процесс следующим образом. Желчные соли при их высокой концентрации в воде имеют предрасположенность формировать мицеллы, которые представляют собой сферические цилиндрические глобулы 3-6 нм в диаметре, состоящие из 20-40 молекул желчных солей. Каждая молекула содержит стероидное жирорастворимое ядро и водорастворимую полярную группу. Стероидное ядро включает продукты переваривания жира, формируя маленькую жировую каплю в середине итоговой мицеллы с полярной группой желчных солей, выходящей наружу и закрывающей поверхность мицеллы. В связи с тем, что эти полярные группы имеют отрицательный заряд, они позволяют целой глобулярной мицелле растворяться в жидкой водорастворимой пищеварительной среде и сохранять стабильность раствора, пока жиры не всосутся в кровь. Мицеллы желчных солей также выполняют функцию транспортных посредников для переноса моноглицеридов и свободных жирных кислот к щеточной каемке кишечного эпителия, иначе моноглицериды и свободные жирные кислоты будут нерастворимы. Здесь моноглицериды и свободные жирные кислоты всасываются в кровь (как будет изложено далее), а желчные соли высвобождаются обратно в химус, чтобы быть вновь использованными для процесса переноса. Переваривание эфиров холестерола и фосфолипидов. Большая часть холестерола пищи находится в виде эфиров холестерола, которые формируются из свободного холестерола и одной молекулы жирной кислоты. Фосфолипиды в своем составе также содержат жирную кислоту. Эфиры холестерола и фосфолипиды гидролизуются панкреатическим секретом с помощью двух других липаз, которые освобождают жирные кислоты: фермента холестеролэфиргидролазадяя гидролиза эфира холестерола и фермента фосфолипаза А2, гидролизующего фосфолипиды. Мицеллы желчных солей при переваривании играют ту же роль в переносе молекул свободного холестерола и фосфолипидов, что и при переносе моноглицеридов и свободных жирных кислот. По существу без работы мицелл не произойдет всасывания ни одной молекулы холестерола.

Хенодезоксихолевая кислота - важнейшая желчная кислота в физиологии человека

Хенодезоксихолевая кислота, наряду с холевой, является важнейшей для физиологии человека желчной кислотой.

Хенодезоксихолевая кислота является так называемой первичной желчной кислотой, образующейся в гепатоцитах печени при окислении холестерина. В норме хенодезоксихолевая кислота составляет 20–30% общего пула желчных кислот. Объём продукции хенодезоксихолевой кислоты у взрослого здорового человека от 200 до 300 мг в сутки. В желчном пузыре хенодезоксихолевая кислота присутствуют главным образом в виде конъюгатов - парных соединений с глицином и таурином, называемых, соответственно, гликохенодезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой кислотами.

Хенодезоксихолевая кислота - лекарственный препарат

Хенодезоксихолевая кислота (лат. chenodeoxycholic acid) - фармацевтическое средство для лечения заболеваний желчного пузыря (код АТХ A05AA01). Способствует растворению желчных камней.

Показания к применению хенодезоксихолевой кислоты. Холестериновые желчные камни размером не более 15-20 мм в желчном пузыре, заполненном камнями не более чем наполовину, при невозможности их удаления хирургическим или эндоскопическим методами.

В печени из холестерина вырабатываются желчные кислоты, которые нередко добавляют в различные препараты, помогающие в лечении специфических симптомов. Печень - это один из самых важных органов человека, который обеспечивает нормальное функционирование организма, поэтому очень важно, чтобы человек вовремя лечил печеночные болезни, сдавал анализы, вел здоровый образ жизни для профилактики развития недугов.

Баланс секреции желчи – важный фактор здоровья человека.

Описание элементов

При переваривании пищи задействуется весь желудочно-кишечный тракт, а все органы выполняют свои функции. При сбоях, для точной установки диагноза, врач проводит подробное диагностирование, включающее разные виды анализов. Если этого не сделать, появляется печеночная недостаточность, ведущая к сбоям всего организма. Желчные кислоты используют и в производстве препаратов. С недавних пор препараты, имеющие в составе такие кислоты, нашли широкое применение в борьбе со вторыми подбородками или их используют, если у пациентов образуются первичные формы холангита. Желчные кислоты являются твердыми активными производными веществами, практически не растворяющимися в воде и исходящими при переработке из холестерина. Процесс их выработки изучает наука биохимия. В структуре выделяют несколько видов вещества.

1. К первому типу относят холевую и хенодезоксихолевую кислоты, которые вырабатываются из холестерина, присоединяются к глицину и таурину, а потом выделяются вместе с желчью.
2. Вторичные элементы, такие как дезоксихолевое и литохолевое соединения, образуются из предыдущего вида в толстом кишечнике под влиянием бактерий. Процесс всасывания литохолевого соединения проходит гораздо хуже, чем дезоксихолевого.

Секреция кислоты в желчном пузыре может нарушаться, что приводит к нездоровому составу крови и нарушению работы ЖКТ.

Если у пациента наблюдается хронический холестаз, то вырабатываются в больших количествах урсодезоксихолевые компоненты. По своей природе холестерин является плохо растворимым в воде, ведь степень его растворимости напрямую зависит от того, какая концентрация липидов и какое соотношение концентраций между лецитином и молярными соединениями. Если соотношение находится в пределах нормы, то вырабатываются мицеллы. Но если соотношение нарушается, образуются осадки холестериновых кристаллов.

Кроме всего вышеперечисленного, желчные кислоты занимают важную позицию при всасывании жиров в отделах кишечника. Благодаря транспортировке веществ обеспечивается выработка желчных выделений. В тонком и толстом кишечнике кислоты активно влияют на транспортировку воды и электролитов. В современное время данный фермент достаточно широко используют для создания препаратов, которые применяют для лечения недугов, связанных с желчным пузырем. Например, препарат, содержащий урсодеоксихолевую кислоту помогает в лечении желчного рефлюкса.

Какую функцию выполняют?

Существуют различные функции желчных кислот, среди которых обмен веществ, в результате которого происходит расщепление жиров и усвоение липидов. Определение желчных кислот довольно сложное, но оно хорошо изучено биохимией. Подобные соединения имеют большое значение при переваривании пищи. Структура состоит из первичных и вторичных соединений, способствующих выведению непереработанных частиц из организма.

Кислоты, вырабатываемые желчным пузырём, главным образом, ответственны за процессы переваривания пищи.

Образование элементов происходит в процессе переработки холестерина печенью, в которой он входит в состав желчи в качестве солей желчных кислот. Если пациент употребляет пищу, происходит сжимание пузыря и выброс желчи в пищеварительный тракт, а именно в отдел двенадцатиперстной кишки. На этой стадии происходит процесс переработки жиров и усвоения липидов, начинают всасываться жирорастворимые витамины: А, К, D, Е.

Когда достигается конечный участок тонкого кишечника, желчные кислоты начинают входить в состав крови. Далее кровяные протоки впадают в печень, где они входят в состав желчи, а в конце и вовсе выводятся из организма. Помимо этого, желчные кислоты способны функционировать в других направлениях. Их возможно вывести из организма только при устранении избыточного количества холестерина, что подкрепляется работой желудочно-кишечного тракта и состоянием микрофлоры. В результате этого могут появиться свойства, которые чем-то похожи на гормоноподобные вещества. В результате исследований было доказано, что данные компоненты могут влиять на работу некоторых участков нервной системы. При нормальных условиях моча содержит желчные кислоты в небольших дозах.

Синтез и метаболизм

Синтез желчных кислот имеет две стадии развития. Для первой фазы характерно образование эфиров кислот, после чего начинается соединение с глицином или таурином, в результате чего появляется, к примеру, гликохолевая или таурохолевая кислота. В это время происходит процесс продвижения желчи по протокам, находящимся внутри печени. В желчном пузыре ферменты всасываются лишь в небольшом количестве. После попадания пищи в желудочно-кишечный тракт начинается процесс обмена веществ, при котором кислоты попадают в двенадцатиперстную кишку. В результате подобного процесса при выведении из организма из 30 грамм ферментов, вырабатываемых в организме человека от 2 до 6 раз за сутки, в каловых массах остается около 0,5 грамм.

Нарушения метаболизма

Медицине известны случаи, когда метаболизм желчных кислот нарушен. Это можно наблюдать, если у пациента обнаружен цирроз печени, при котором понижена активность гидроксилазы. Вследствие этого происходит нарушение при выработке холиевой кислоты, которую выводит печень. Это факторы, способствующие развитию у пациента гиповитаминоза или авитаминоза, что ведет к свертыванию крови. Большинство болезней печени сопровождаются повреждением гепатоцитов и нарушением их функционирования.

Болезни печени, наследственность, прочие внешние факторы способны нарушить нормальную выработку желчных кислот.

Кроме этого, подчеркивается главная роль парных желчных кислот в холестазе, то есть нарушении секреторной функции печени, которая начинается с момента появления желчи в желчной мембране и до времени окончательного вывода желчи из сосочка двенадцатиперстной кишки. Пониженные показатели наблюдаются и при обструкции путей, способных выводить желчь. Камни в желчном пузыре или рак поджелудочной железы способны понизить уровень выделения желчи, поскольку ухудшается проходимость протоков.

Еще одной причиной сбоев нормальной выработки желчных кислот является дисбактериоз. Недуг понижает уровень кислотности, в результате чего в организме появляется большое количество бактерий. В результате всех этих факторов возникает недостаточность таких ферментов, как желчные кислоты. Соответствующие препараты для лечения подбирает только лечащий врач, который проведет детальный анализ, а самостоятельные лечебные действия могут привести к осложнению.

Желчные кислоты - основной компонент желчи, обеспечивающий эмульгирование жиров пищи, активацию липазы поджелудочной железы, которая расщепляет жиры на поверхности мелких капелек эмульсии, всасывание конечных продуктов гидролиза жиров клетками слизистой тонкого кишечника, единственная возможность избавиться от излишков холестерина. Это только часть функции желчных кислот.

Синтез и метаболизм желчных кислот

Желчные кислоты - это конечные продукты метаболизма холестерина в печени. Синтез желчных кислот является основным каналом катаболизма холестерина у млекопитающих. Хотя некоторые из ферментов, участвующих в синтезе желчных кислот, действуют во многих типах клеток, печень является единственным органом, в котором осуществляется их полный биосинтез. Синтез желчных кислот является одним из преобладающих механизмов экскреции избытка холестерина. Тем не менее, превращение холестерина в желчные кислоты недостаточно, чтобы компенсировать избыточное поступление холестерина с пищей. Наряду с использованием холестерина как субстрата для синтеза желчных кислот, желчные кислоты обеспечивают доставку холестерина и липидов пищи как необходимых питательных веществ в печень. Полный синтез желчной кислоты требует 17 отдельных ферментов и происходит в нескольких внутриклеточных отсеках гепатоцитов, в том числе в цитозоле, эндоплазматический ретикулум (ЭПР), митохондриях и пероксисомах. Гены, кодирующие несколько ферментов синтеза желчных кислот, находятся под строгим регуляторным контролем, который гарантирует, что необходимый уровень производства желчных кислот координируется в соответствии с изменяющимися условиями метаболизма. Учитывая тот факт, что многие метаболиты желчных кислот являются цитотоксическими, естественно, что синтез желчных кислот необходимо строго контролировать. Несколько врожденные нарушения метаболизма, вызванные дефектами в генах для синтеза желчных кислот проявляются прогрессивной нейропатией у взрослых.

Образование холевой и хенодезоксихолевой кислот при метаболизме холестерина отражает рис.1 -

Хенодезоксихолевая кислота (45%) и холевая кислоты (31%). Холевая и хенодезоксихолевая кислоты называются первичными желчными кислотами. Перед секрецией в просвет канальцев первичные желчные кислоты подвергаются конъюгированию - связыванию с аминокислотами глицином и тауринром. Продукт реакции конъюгации - соответственно гликохолевая и гликохенодезоксихолевая кислоты и таурохолевая и тауродезоксихолевая кислоты. Процесс конъюгации увеличивает амфипатические свойства желчных кислот, а также снижает их цитотоксическое действие. Конъюгированные желчные кислоты являются основными растворенными веществами в желчи человека (рис.2) .

Желчные кислоты из печени по протокам попадают в желчный пузырь, где они хранится для использования в будущем. Желчный пузырь концентрирует желчные кислоты до 1000 раз. После стимуляции желчного пузыря приемом пищи, желчь и в её составе конъюгаты желчных кислот изливается в двенадцатиперстную кишку (сокращение желчного пузыря стимулирует кишечный гормон холецистокинин), желчные кисслоты содействуют эмульгированию жиров пищи.
Первичные желчные кислоты под действием бактерий кишечника подвергаются процессу деконъюгации - отщеплению остатков глицина и таурина. Деконъюгированные желчные кислоты либо выводится с калом (небольшой процент), либо поглощается в кишечнике и возвращаются в печень. Анаэробные бактерии в толстой кишке изменяют первичные желчные кислоты преобразуют их во вторичные желчные кислот, которые определены как дезоксихолата (холат) и lithocholate (хенодезоксихолат) . Первичные и вторичные желчные кислоты, поглощаются в кишечнике и доставляются обратно в печень через портальную циркуляцию. В самом деле, до 95% желчных кислот в печени - это возврат их из дистального отдела подвздошной кишки. Этот процесс секреции печени в желчный пузырь, кишечник и, наконец, обратное всасывание называется энтерогепатической циркуляцией .

Энтерогепатическая циркуляции обеспечивается двумя насосами - печенью и кишечником и двумя резервуарами - просвет кишечника и кровь.

В энтерогепатической циркуляции печень как насос

• синтезирует новые желчные кислоты - <2% пула желчных кислот
• экстрагируеты желчные кислот из портальной крови
• выделяет желчные кислоты в канальцы

Кишечник как насос

• Осуществляет обратное всасывание желчных кислот из просвета кишечника.
• Секретирует желчные кислоты, что всосались, в кровь портальной вены.

Важно знать, что

• при оперативном удалении подвздошной кишки секреция желчных кислот увеличивается;
• у детей с врожденными ошибками биосинтеза желчных кислот в гепатоцитах (клетках печени) н акапливаются токсичные метаболиты, вызывающие холестаз и хронические повреждения печени;
• прием препаратов, содержащих гидрофобные желчные кислоты снижают накопление токсичных соединений в печени;
• увеличение холестерина в пище тормозит образование желчных кислот;
• Пул желчных кислот рециркулирует 10-20 раз в день;
• Общее содержание желчных кислот в организме от 1,5 до 4 г;
• Пул циркулирующих желчных кислот составляет от 17 до 40 г.
• 0.2 - 0.5 г желчных кислот теряется с калом и синтезируется заново. Таким образом, рециркуляция желчных кислот позволяет ограничивать их синтез в гепатоцитах-они ведь очень токсичны для клеток!
• Секреция вновь синтезированных желчных кислот и рециркуляция их в гепатоцитах обеспечивается семейством специфических белков-переносчиков.

Желчные кислоты являются основной составной частью желчи, на их долю приходится около 60% органических соединений желчи. Желчным кислотам принадлежит ведущая роль в стабилизации физико-коллоидных свойств желчи. Они участвуют во многих физиологических процессах, нарушение которых способствует формированию широкого спектра гепатобилиарной и кишечной патологии. Несмотря на то что желчные кислоты имеют схожее химическое строение, они не только обладают разнообразными физическими свойствами, но и значительно отличаются по своим биологическим характеристикам.

Основное предназначение желчных кислот хорошо известно - участие в переваривании и абсорбции жиров. Однако их физиологическая роль в организме значительно шире, например, генетически обусловленные нарушения их синтеза, биотрансформации и/или транспорта могут закончиться тяжелой патологией со смертельным исходом или быть причиной трансплантации печени. Следует отметить, что успехи в изучении этиологии и патогенеза целого ряда заболеваний гепатобилиариой системы, в которых доказана роль нарушенного обмена желчных кислот, дали серьезный толчок к производству лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патологического процесса.

Физико-химическая характеристика

В медицинской литературе термины «желчные кислоты» и «соли желчных кислот» используются в качестве синонимов, хотя с учетом их химической структуры название «соли желчных кислот» является более точным.

По химической природе желчные кислоты являются производными хода новой кислоты (рис. 3.5) и имеют сходную структуру, отличающую их по количеству и расположению гидроксильных групп.

В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12-гриоксихолановая), деоксихолевая (3,12-диоксихолановая) и хенодеоксихолеиая (3,7-диоксихолановая) кислоты (рис. 3.6). Все гидроксильные группы имеют α-конфигурацию и поэтому обозначены пунктирной линией.

Кроме того, в желчи человека в небольшом количестве содержатся лигохолевая (3α-оксихолановая) кислота, а также аллохолевая и уреодеоксихолевая кислоты - стереоизомеры холевой и хенодеоксихолевой кислот.

Желчные кислоты, так же как и лецитины желчи и холестерин, являются амфифильными соединениями. Поэтому на границе раздела двух сред (вода/ воздух, вода/липид, вода/углеводород) их гидрофильная часть молекулы будет направлена в водную среду, а липофильная часть молекулы будет обращена в липидную среду. Нa этом основании их подразделяют на гидрофобные (липофильные) желчные кислоты и гидрофильные желчные кислоты. К первой группе относятся холевая, деоксихолевая и литохолевая, а ко второй - урсодеоксихолевая (УДХК) и хенодеоксихолевая (ХДХК).

Гидрофобные ЖК вызывают важные пищеварительные эффекты (эмульгация жиров, стимуляция панкреатической липазы, образование мицелл с жирными кислотами и др.), стимулируют выход в желчь холестерина и фосфолипидов, снижают синтез α-интерферона гепатоцитами, а также обладают выраженным детергентным свойством. Гидрофильные ЖК дают также пищеварительный эффект, но снижают кишечную абсорбцию холестерина, его синтез в гепатоците и поступление в желчь, уменьшают детергентное действие гидрофобных ЖК, стимулируют выработку гепатоцитами α-интерферона.

Синтез

Желчные кислоты, синтезируемые из холестерина в печени, являются первичными . Вторичные ЖК образуются из первичных желчных кислот под влиянием кишечных бактерий. Третичные желчные кислоты - результат модификации вторичных ЖК кишечной микрофлорой или гепатоцитами (рис. 3.7). Суммарное содержание ЖК: хенодеоксихолевая - 35%, холевая - 35%, деоксихолевая - 25%, уреодеоксихолевая - 4%, литохолевая - 1%.

Желчные кислоты являются конечным продуктом метаболизма холестерина в гепатоците. Биосинтез желчных кислот является одним из важных путей выведения холестерина из организма. ЖК синтезируются из неэтерифицированного холестерина в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита (рис. 3.8) в результате ферментативных превращений с окислением и укорочением его боковой цепи. Во всех реакциях окисления участвует цитохром Р450 гладкого эндоплазматической сети гепатоцита - мембранного фермента, катализирующего монооксигеназные реакции.

Определяющей реакцией в процессе биосинтеза ЖК является окисление XC в 7α-положенин, которое происходит в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита при участии холестерол-7α-гидроксмлазы и цитохрома Р450 (CYP7A1). В ходе этой реакции происходит преобразование плоской молекулы XC в L-образную. что обеспечивает ей устойчивость к осаждению кальцием. Окисляется в желчные кислоты и таким образом выводится из организма до 80% общего пула XC.

Лимитирует синтез желчных кислот 7α-гидроксилирование холестерина холестерол-7α-гидроксилазой в микросомах. Активность этого фермента регулируется количеством абсорбировавшихся в тонкой кишке ЖК по типу обратной связи.

Ген CYP7A1, кодирующий синтез 7α-редуктазы, расположен на хромосоме 8. Экспрессия гена регулируется многими факторами, однако основным из них являются ЖК. Экзогенное введение ЖК сопровождается снижением синтеза ЖК на 50%, прерывание ЭГЦ - увеличением их биосинтеза. На стадии синтеза желчных кислот в печени ЖК, особенно гидрофобные, активно подавляют транскрипцию гена CYP7A 1. однако механизмы этого процесса длительное время оставались невыясненными. Открытие фарнезилового Х-рецептора (farnesoid X receptor, FXR) - ядерного рецептора гепатоцита, который активируется только ЖК. позволило уточнить некоторые из этих механизмов.

Ферментативное 7α-гидроксилпрование холестерина является первым шагом на пути превращения его в ЖК. Последующие шаги биосинтеза ЖК состоят в перемещении двойных связей на стероидном ядре в различные положения, в результате чего происходит разветвление синтеза в направлении холевой или хенодеоксихолевой кислоты. С помощью ферментативного 12α-гидроксилирования холестерина посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12α-гмдроксилазы происходит синтез холеной кислоты. Когда ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, две гидроксигруппы являются предступенями для хенодеоксихолевой кислоты, а три гидроксигруппы - предступенями для холеной кислоты (рис. 3.9).

Имеются также и альтернативные пути синтеза ЖК с помощью других ферментов, но они играют менее важную роль. Так. активность стерол-27-гидроксилазы, переносящей в молекуле холестерина гидроксильную группу в позицию 27 (CYP27A1), повышалась пропорционально активности холсстерол-7α-гидроке плазы и также изменялась по типу обратной связи в зависимости от количества желчных кислот, поглощенных гепатоцитом. Однако эта реакция менее выражена по сравнению с изменением активности холестерол-7α-гидроксилазы. В то время как суточный ритм активности стсрол-27-гидроксилазы и холестсрол-7α-гидроксилазы изменяется более пропорционально.

В печеночной клетке человека синтезируются холевая и хенодеоксихоле-вая кислоты, они называются первичными. Соотношение холевой и хенодеоксихолевой кислот составляет 1:1.

Суточный дебит первичных желчных кислот, по разным данным, колеблется от 300 до 1000 мг.

В физиологических условиях свободные ЖК практически не встречаются и секретируются преимущественно в виде конъюгатов с глицином и таурином. Конъюгаты желчных кислот с аминокислотами являются более полярными соединениями, чем свободные ЖК, что позволяет им легче сегрегироваться через мембрану гепатоцита. Кроме того, конъюгированные ЖК имеют меньшую критическую концентрацию мицеллообразования. Коньюгирование свободных желчных кислот осуществляется с помощью лизосомного фермента гепатоцита N-ацетилтрансферазы. Реакция протекает в два этапа при участии ATФ и в присутствии ионов магния. Соотношение глициновых и тауриновых конъюгатов желчных кислот составляет 3:1. Физиологическое значение конъюгированных желчных кислот заключается еще и в том, что, согласно последним данным, они способны влиять на процессы клеточного обновления. ЖК частично выделяются и в виде других конъюгатов - в соединении с глтокуроновой кислотой и в виде сульфатированных форм (при патологии). Сульфатирование и глюкуронирование желчных кислот приводит к уменьшению их токсических свойств и способствует экскреции с фекалиями и мочой. У больных с холестазом часто увеличивается концентрация сульфатированных и глюкуронированных конъюгатов желчных кислот.

Выведение желчных кислот в желчные капилляры происходит с помощью двух транспортных белков (см рис. 3.8):

Переносчика, обозначаемого как белок устойчивости ко многим лекарствам (multidrag resistance protein - MRP, MDRP), который переносит двухвалентные, глюкуронированные или сульфатированные конъюгаты желчных кислот;

Переносчика, обозначаемого как насос выведения желчных кислот (ПВЖК) (bile salt export pump, BSEP, кодируемый геном ABCB11), который переносит одновалентные ЖК (например, таурохолевую кислоту).

Синтез ЖК является устойчивым физиологическим процессом, генетические дефекты синтеза желчных кислот встречаются достаточно редко и составляют приблизительно 1-2% холестатических поражений у детей.

Последними исследованиями показано, что определенная часть холестатических поражений печени у взрослых также может быть связана с наследственным дефектом биосинтеза ЖК. Выявлены дефекты синтеза ферментов, осуществляющих модификацию холестерина как по классическому (холестерин 7α-гидроксилаза, CYP7A1), так и альтернативному пути (оксистерол 7α-гидроксилаза, CYP7B1), 3β-гидрокси-С27-стероид дегидрогеназа/изомераза, δ-4-3-оксмстероид 5β-редуктаза и др.). Для утих пациентов важен ранний диагноз, так как некоторые из них могут успешно лечиться диетой, дополненной желчными кислотами. При этом достигается двойной эффект: во-первых, замещаются отсутствующие первичные ЖК; во-вторых, регулируется синтез желчных кислот по принципу обратной связи, в результате чего снижается продукция гепатоцитами токсических промежуточных метаболитов.

В синтез ЖК могут вмешиваться различные гормоны и экзогенные вещества. Например, инсулин влияет на синтез ряда ферментов, таких как CYP7A1 и CYP27A1, а гормоны щитовидной железы вызывают генную транскрипцию СУР7А1 у крыс, хотя влияние гормонов щитовидной железы на регулирование CYP7A1 у людей еще остается спорным.

Недавними исследованиями установлено влияние различных препаратов на синтез желчных кислот: фенобарбитала, действующего через ядерный рецептор (CAR) и рифамницина через Х-рецептор (PXR), которые подавляют транскрипцию CYP7A1. Кроме того, установлено, что активность CYP7A1 подвержена суточным колебаниям и связана с ядерным рецептором гепатоцита HNF-4α. Синхронно с активностью CYP7A1 изменяется и уровень FGF-19 (фактор роста фибробластов).

Желчные кислоты влияют на процессы желчеобразования. При этом выделяют кислотозависимую и кислотонезависимую фракции желчи. Желчеобразование, зависимое от секреции желчных кислот, связано с количеством в желчных канальцах осмотически активных желчных кислот. Объем образующейся при этом желчи находится в линейной зависимости от концентрации желчных кислот и обусловлен их осмотическим эффектом. Образование желчи, не зависимое от желчных кислот, связано с осмотическим влиянием других веществ (бикарбонатов, транспортом ионов натрия). Имеется определенная взаимосвязь между этими двумя процессами желчеобразования.

На апикальной мембране холангиоцита в высокой концентрации выявлен белок, получивший в иностранной литературе сокращенное название CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). CFTR - мембранный белок, обладающий полифункциональностью, в том числе и оказывающий регуляторное влияние на хлорные каналы и секрецию бикарбонатов холангноцитами. Желчные кислоты как сигнальные молекулы влияют через эти механизмы на секрецию бикарбонатов.

Потеря белком CFTR способности влиять па функцию хлорных каналов приводит к тому, что желчь становится вязкой, развивается гепатоцеллюлярный и канальцевый холестаз, который приводит к целой серии патологических реакций: задержке гепатотоксических желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, поступлению желчи в кровь и ткани и к уменьшению количества или даже отсутствию желчи в кишечнике.

На процессы холереза оказывают влияние глюкагон и секретин. Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическими глюкагоновыми рецепторами гепатоцита, а секретина - с рецепторами холангиоцитов. Оба гормона приводят к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению внутриклеточного уровня цАМФ и активации цАМФ-зависимых Cl- и НCO3 секреторных механизмов. R результате происходит секреция бикарбонатов и увеличивается холерез.

Вслед за желчными кислотами выделяются электролиты и вода. Возможны 2 пути их транспорта: чресклеточный и околоклеточный. Считается, что основным является околоклеточный путь через так называемые плотные контакты.

Предполагается, что вода и электролиты из межклеточного пространства через плотные контакты проходят в желчные капилляры, а избирательность экскреции обусловлена наличием отрицательного заряда в месте плотного контакта, который является барьером для обратного заброса веществ из желчного капилляра в синусоидальное пространство. Желчные протоки также способны продуцировать жидкость, богатую бикарбонатами и хлоридами. Этот процесс регулируется в основном секретином и частично другими гастроинтестинальными гормонами. ЖК в составе желчи по внутри- и внепеченочным протокам попадают в желчный пузырь, где находится основная их часть, которая по мере необходимости поступает в кишечник.

При билиарной недостаточности, сопровождающей большинство заболеваний гепатобилиарной системы, нарушается синтез ЖК. Например, при циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты. Поскольку бактериальное 7α-дегидроксилирование холевой кислоты в деокенхолевую при циррозе печени также нарушено, то отмечается уменьшение количества и деоксихолевой кислоты. Хотя при циррозе печени биосинтез хенодеоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий уровень ЖК вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается примерно наполовину.

Уменьшение общего количества ЖК сопровождается снижением их концентрации в тонкой кишке, что приводит к нарушению пищеварения. Хроническая билиарная недостаточность проявляется различными клиническими симптомами. Так, нарушение резорбции жирорастворимых витаминов может сопровождаться куриной слепотой (дефицит витамина А), остеопорозом или остеомаляцией (дефицит витамина D), нарушением свертывания крови (дефицит витамина К), стеатореей и другими симптомами.

Энтерогепатическая циркуляция

При приеме пищи желчь поступает в кишечник. Основное физиологическое значение ЖК заключается в эмульгировании жиров за счет уменьшения поверхностного натяжения, благодаря чему увеличивается площадь для действия липазы. Являясь поверхностно активными веществами, желчные кислоты в присутствии свободных жирных кислот и моноглицеридов адсорбируются на поверхности капелек жира и образуют тончайшую пленку, препятствующую слиянию мельчайших капелек жира и более крупные. Желчные кислоты ускоряют липолиз и усиливают абсорбцию жирных кислот и моноглицеридов в тонкой кишке, где под воздействием липаз и при участии солей ЖК образуемся мельчайшая эмульсия в виде липоидно-желчных комплексов. Эти комплексы активно всасываются энтероцитами, в цитоплазме которых происходит их распад, при этом жирные кислоты и моноглицериды остаются в энтероците, а ЖК в результате их активного транспорта из клетки поступают обратно в просвет кишки и вновь принимают участие в катаболизме и всасывании жиров. Эта система обеспечивает многократное и эффективное использование ЖК.

Тонкая кишка участвует в поддержании гомеостаза желчных кислот. Установлено. что фактор роста фибробластов 15 (FGF-15) - белок, выделяемый энтероцитом, в печени способен подавлять экспрессию гена, кодирующего холестерол-7α-гидроксилазу (CYP7A1, которая лимитирует скорость синтеза желчных кислот по классическому пути. Экспрессия FGF-15 в топкой кишке стимулируется желчной кислотой через ядерный рецептор FXR. В эксперименте показано, что у мышей, имеющих дефицит FGF-15, увеличивается активность холестерол-7α-гидроксилазы и фекальная экскреции желчных кислот.

Кроме того, ЖК активируют панкреатическую липазу, в связи с этим способствуют гидролизу и всасыванию продуктов переваривания, облегчают всасывание растворимых в жирах витаминов A, D, Е, К, а также усиливают перистальтику кишечника. При обтурационной желтухе, когда ЖК не поступают в кишечник, или при их потере через наружную фистулу более половины экзогенного жира теряется с калом, т.е. не всасывается.

Учитывая тот факт, что процесс желчеобразования непрерывен, за ночной период суток практически весь пул ЖК (около 4 г) находится в желчном пузыре. В го же время для нормального пищеварения в течение суток человеку необходимо 20-30 г желчных кислот. Это обеспечивается за счет энтерогепатической циркуляции (ЭГЦ) желчных кислот, суть которой заключается в следующем: желчные кислоты, синтезированные в гепатоците, через систему желчных протоков попадают в двенадцатиперстную кишку, где принимают активное участие в процессах метаболизма и всасывания жиров. Большая часть ЖК всасывается преимущественно в дистальном отделе тонкой кишки в кровь и через систему воротной вены вновь доставляется в печень, где реабсорбируется гепатоцитами и вновь выделяется с желчью, заканчивая энтерогепатический кругооборот (рис. 3.10). В зависимости от характера и количества принятой пищи количество энтерогепатических циклов в течение суток может достигать 5-10. При обтурации желчных путей ЭГЦ желчных кислот нарушается.

В нормальных условиях 90-95% ЖК подвергается обратному всасыванию. Реабсорбция происходит за счет как пассивного, так и активного всасывания в подвздошной кишке, а также пассивного обратного всасывания в толстой кишке. При этом илеоцекальный клапан и скорость перистальтики тонкой кишки регулируют скорость продвижения химуса, что в конечном итоге отражается на реабсорбции ЖК энтероцитами и их катаболизме бактериальной микрофлорой.

В последние годы доказана важная роль ЭГЦ желчных кислот и холестерина в билиарном литогенезе. При этом особое значение в нарушении ЭГЦ желчных кислот придается кишечной микрофлоре. При ненарушенной ЭГЦ желчных кислот лишь небольшая их часть (около 5-10%) теряется с фекалиями, что восполняется новым синтезом.

Таким образом, энтерогепатическая циркуляция ЖК имеет важное значение в обеспечении нормального пищеварения и только сравнительно небольшая их потеря с калом восполняется за счет дополнительного синтеза (примерно 300-600 мг).

Повышенные потери ЖК компенсируются усиленным синтезом в гепатоците, однако максимальный уровень синтеза не может превышать 5 г/сут, что может быть недостаточным при выраженном нарушении реабсорбции ЖК в кишечнике. При патологии подвздошной кишки или при ее резекции всасывание ЖК может резко нарушаться, что определяется по значительному увеличению их количества в кале. Снижение концентрации ЖК в просвете кишечника сопровождается нарушением абсорбции жиров. Аналогичные нарушения в энтерогепатической циркуляции ЖК происходят и при применении так называемых холатных (клешневидных) химических соединений, таких, например, как холестирамии. Ha энтерогепатическую циркуляцию ЖК влияют и невсасывающиеся антациды (рис. 3.11).

Примерно 10-20% ЖК минуют илеоцекальный клапан и поступают в толстую кишку, где метаболизируются ферментами анаэробной кишечной микрофлоры. Эти процессы имеют важное значение для полноценной энтерогепатической циркуляции ЖК, гак как конъюгированные ЖК плохо всасываются слизистой оболочкой кишечника.

Конъюгаты холевой и хенодеоксихолевой кислоты частично деконъюгируются (отщепляются аминокислоты таурин и глицин) и дегидроксидируются. в результате чего происходит образование вторичных желчных кислот. Кишечная микрофлора с помощью своих ферментов способна образовывать 15-20 вторичных желчных кислот. Из тригидроксилированной холевой кислоты образуется дигидроксилированная деоксихолевая кислота, а из дигидроксилированной хенодеоксихолевой кислоты - моногидроксилированная литохолевая кислота.

Деконъюгация позволяет ЖК повторно входить в энтерогепатическую циркуляцию через портальную систему, откуда они возвращаются в печень и вновь конъюгируются. Антибиотики, подавляя кишечную микрофлору, приводят к угнетению энтерогепатической циркуляции не только ЖК, но и других метаболитов, экскретируемых печенью и участвующих в энтерогепати ческой циркуляции, увеличивая их фекальную экскрецию и уменьшая содержание в крови. Например, уровень в крови и время полувыведения эстрогенов, содержащихся в контрацептивных средствах, уменьшается на фоне приема антибиотиков.

Литохолевая кислота наиболее токсичная, всасывается медленнее по сравнению с деоксихолевой. При замедлении пассажа содержимого кишечника количество всосавшейся литохолевой кислоты увеличивается. Биотрансформация ЖК с помощью микробных ферментов имеет важное значение для организма хозяина, так как позволяет им реабсорбироваться в толстой кишке вместо выведения с фекалиями. У здорового человека около 90% фекальных ЖК составляют вторичные желчные кислоты. Вторичные ЖК повышают секрецию натрия и воды в толстой кишке и могут принимать участие в развитии хологенной диареи.

Таким образом, эффективность энтерогепатической циркуляции желчных кислот достаточно высока и достигает 90-95%, а небольшая потеря их с калом легко восполняется здоровой печенью, обеспечивая общий пул желчных кислот на постоянном уровне.

При воспалительных заболеваниях тонкой кишки, особенно при локализации патологического процесса в терминальном отделе или при резекции этого отдела, развивается дефицит: ЖК. Последствия недостатка ЖК приводят к образованию холестериновых камней в желчном пузыре, диарее и стеаторее, нарушению всасывания жирорастворимых витаминов, образованию камней в почках (оксалатов).

Помимо известных механизмов действия ЖК установлено их участие во многих других процессах в организме. ЖК облегчают абсорбцию кальция в кишечнике. Кроме того, они обладают бактерицидным свойством, препятствующим избыточному бактериальному росту в тонкой кишке. В прошедшее десятилетие, ознаменовавшееся открытием ядерных рецепторов, таких как farnesoid X-rceeptor (FXR) и совсем недавно мембранного рецептора TGR-5 - белка со специфическими свойствами, способных взаимодействовать с ЖК, стала очевидной роль последних как сигнальных молекул с важными паракринными и эндокринными функциями. Установлено влияние ЖК на обмен тиреоидных гормонов: желчные кислоты, поступая из кишечника в системный кровоток, повышают термогенез. TCR-5. связывающий ЖК, обнаружен в бурой жировой ткани. В преадипоцитах ЖК могут не только изменять метаболизм, но и способствовать их дифференцировке в зрелые жировые клетки. Литохолевая и таурохолсвая кислоты являются наиболее мощными активаторами дейодиназы-2 в бурой жировой ткани - фермента, ответственного за превращение T1 в более активный T3.

Независимо от влияния ЖК на собственный синтез в печени и ЭГЦ они включаются в триггерный механизм адаптационной реакции на холестаз и другие повреждения печени. Наконец, установлена их роль в контроле общего энергия-связанного метаболизма, включая метаболизм глюкозы в печени.

Всасывание и внутриклеточный транспорт

За счет активного (с помощью натрийзависимого транспортера желчных кислот SLC10A2) и пассивного всасывания в кишечнике большинство желчных кислот попадает и систему воротной вены и поступает в печень, где практически полностью (99%) абсорбируются гепатоцитами. Только ничтожно малое количество желчных кислот (1%) попадает в периферическую кровь. Концентрация ЖК в воротной вене составляет 800 мкг/л, т.с. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация ЖК в системе воротной вены повышается от 2 до 6 раз. При патологии печени, когда снижается способность гепатоцита абсорбировать ЖК, последние в повышенной концентрации могут циркулировать в крови. В связи с этим определение концентрации ЖК имеет важное значение, так как может быть ранним и специфическим маркером заболевания печени.

Поступление ЖК из системы воротной вены происходит за счет натрийзависимой и натрийнезависимой транспортной системы, расположенной на синусоидной (базолатеральной) мембране гепатоцита. Высокая специфичность транспортных систем обеспечивает активное «перекачивание» ЖК из синусоида в гепатоцит и обусловливает их низкий уровень в опекающей из печени крови и плазме в целом, который составляет обычно ниже 10 ммоль/л у здоровых людей. Количество экстрагированных желчных кислот при первом их проходе составляет 50-90%, в зависимости от структуры желчной кислоты. При этом максимальная скорость поглощения печенью ЖК больше, чем транспортный максимум их экскреции.

Конъюгированные ЖК проникают в гепатоцит при участии натрийзависимого транс мембранного котранспортера (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, таурохолатный транспортный белок - SLCl0А1), а пеконъюгированные - преимущественно при участии транспортера органических анионов (ОATP - Organic Anion Transport Protein, белки-транспортеры органических анионов SLC21 А). Эти транспортеры позволяют продвигать ЖК из крови в гепатоцит против высокого градиента концентрации и электрического потенциала.

В гепатоците ЖК связываются с транспортными системами и в течение 1-2 мин доставляются к апикальной мембране. Внутриклеточное перемещение вновь синтезированных и поглощенных гепатоцитами ЖК. как отмечено выше, осуществляется с помощью двух транспортных систем. В просвет желчного капилляра ЖК секретируются при участии ATФ-зависимого механизма, транспортера - насоса выведения желчных кислот - см. рис. 3.8.

Последними исследованиями показано, что транспорт липидов, в том числе и желчных кислот, осуществляется с помощью транспортеров ЛВС - семейства, структурные особенности которых позволяют им связываться с белками и липидами клеточных мембран (син.: ATФ-связывающие кассетные транспортеры, MDRР, MRP). Эти транспортеры, объединенные в так называемую ЛТФ-зависимую кассету (ABC - ATP-Binding Cassette), обеспечивают активный транспорт и других компонентов желчи: холестерина - ABCG5/G8; желчных кислот - ABCB11; фосфолипидов - ABCB4 (см. рис. 3.2).

Желчные кислоты как амфифильные соединения в водной среде не могут существовать в мономолекулярной форме и образуют мицеллярные или ламеллярные структуры. Включение молекул липидов в мицеллы желчных кислот и образование смешанных мицелл - основная форма взаимодействия желчных кислот и липидов в желчи. При образовании смешанных мицелл нерастворимые в воде гидрофобные части молекул включаются во внутреннюю гидрофобную полость мицеллы. Путем образования смешанных мицелл желчные кислоты совместно с лецитином обеспечивают солюбилизацию холестерина.

Следует отметить, чт о желчные кислоты, образуя простые мицеллы, способны растворять в них лишь небольшую часть холестерина, но при образовании сложной мицеллы с участием лецитина эта способность значительно увеличивается.

Так, в отсутствие лецитина требуется приблизительно 97 молекул желчных кислот для рас творения 3 молекул холестерина. При наличии в мицелле лецитина пропорционально возрастает и количество растворенного холестерина, по это осуществляется только до определенного предела. Максимальная солюбилизация холестерина достигается при соотношении: 10 молекул холестерина, 60 молекул желчных кислот и 30 молекул лецитина, что является индикатором предела насыщения желчи холестерином.

Еще в середине 80-х годов прошлого века установлено, что значительная часть холестерина растворяется и транспортируется в содержащихся в желчи фосфолипидных пузырьках (везикулах), а не в мицеллах. При снижении тока желчи, зависимого от секреции желчных кислот (например, натощак), наблюдается увеличение транспорта холестерина, опосредуемого системой фосфолипидных пузырьков за счет мицеллярного транспорта, обратное соотношение наблюдается при увеличении в желчи концентрации желчных кислот.

Наличие фосфолипидных пузырьков может объяснить феномен относительно длительной стабильности холестерина, солюбилизированного в перенасыщенном его растворе. Вместе с тем в концентрированной, перенасыщенной холестерином желчи фосфолипидные пузырьки содержат повышенную концентрацию холестерина; эти растворы отличаются меньшей стабильностью и большей склонностью к нуклеации, чем разведенные растворы желчи, содержащие фосфолипидные пузырьки с низкой концентрацией холестерина. Стабильность фосфолипидных пузырьков снижается также при увеличении в желчи соотношения желчные кислоты/фосфолипиды и при наличии в растворе ионизированного кальция. Агрегация фосфолипидных пузырьков желчи может быть ключевым феноменом процесса нуклеации холестерина.

Смесь желчных кислот, лецитина и холестерина при определенных соотношениях молекул способна образовывать ламеллярные жидкокристаллические структуры. Пропорция смешанных мицелл и везикул желчи зависит от концентрации и состава желчных кислот.

Работа транспортеров основных компонентов желчи регулируется по принципу отрицательной обратной связи, и при повышении концентрации желчных кислот в протоках их экскреция из гепатоцита замедляется или прекращается.

Для выравнивания осмотического равновесия и достижения электронейтральности вслед за ЖК в желчный каналец выделяются вода и электролиты. При этом, как было сказано выше, ЖК влияют на кислотозависимую фракцию желчи. С экскрецией ЖК в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина, по не транспорт билирубина.

Болезни печени могут приводить к нарушению синтеза, конъюгации и экскреции ЖК, а также поглощения их из системы воротной вены.

Желчные кислоты как детергенты

Вследствие амфифильных особенностей ЖК могут вести себя как детергенты, которые во многих случаях являются причиной повреждения при накоплении их в печени и других органах. Гидрофобные свойства желчных кислот и связанная с ними токсичность нарастают в следующем порядке: холевая кислота → урсодеоксихолевая кислота → хенодеоксихолевая кислота → деоксихолевая кислота → литохолевая кислота. Эта связь гидрофобности и токсичности желчных кислот обусловлена тем, что гидрофобные кислоты липофилъны, что дает им возможность проникать в липидные слои, в том числе в клеточные мембраны и мембраны митохондрий, вызывать нарушение их функций и гибель. Наличие транспортных систем позволяет ЖК быстро покидать гепатоцит и избегать его повреждения.

При холестазе происходит повреждение печени и желчных путей непосредственно гидрофобными ЖК. Однако в ряде случаев это происходит и при нарушении транспорта другой составной части желчи - фосфатидилхолина. Так, при холестазе, известном как PF1C тип 3 (Progressive familial intrahepatic cholcstasis, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз - ПСВПХ) вследствие дефекта в MDR3 (генный символ АВСВ4) нарушается транслокация фосфолипидов, главным образам фосфатидилхолина, с внутреннею на внешний листок капаликулярной мембраны. Дефицит в желчи фосфатидилхолина, обладающего буферными свойствами и являющегося «компаньоном» желчных кислот, приводит к разрушению ЖК апикальных мембран гепатоцитов и эпителия желчных протоков и. как следствие, к повышению в крови активности ГГТП. Как правило, при ПСВПХ в течение нескольких лет (в среднем 5 лет) происходит формирование цирроза печени.

Повышенная внутриклеточная концентрация ЖК, аналогичная возникающей при холестазе. может быть связана с оксидантным стрессом и апоптозом и отмечалась как во взрослой, так и в эмбриональной печени. Следует отметить, что ЖК могут вызывать аноптоз двумя путями - как прямой активацией Fas-рецепторов, так и через окислительное повреждение, которое провоцирует дисфункцию митохондрий и в конечном итоге гибель клетки.

Наконец, существует зависимость между ЖК и клеточной пролиферацией. Некоторые разновидности ЖК модулируют синтез ДНК во время регенерации печени после частичной гспатэктомии у грызунов, и заживление зависит от желчной кислоты, сигнализирующей через ядерный рецептор FXR. Имеются сообщения о тератогенном и канцерогенном эффекте гидрофобных желчных кислот раке толстой кишки, пищевода и даже вне желудочно-кишечного тракта, У мышей, имеющих дефицит FXR, спонтанно развиваются опухоли печени.

Немногочисленные данные о роли ЖК в онкогенезе билиарного тракта противоречивы, и результаты исследований зависят от многих факторов: методов получения желчи (назобилиарное дренирование, чрескожное чреспеченочное дренирование желчных путей, пункция желчного пузыря во время оперативного вмешательства и др.). методов определения ЖК в желчи, подбора больных. контрольных групп и т.д. По данным J.Y. Park и соавт., суммарная концентрация желчных кислот при раке желчного пузыря и желчных протоков была ниже по сравнению с контролем и мало отличалась от таковой у больных с холецисто- и холедохолитиазом, содержание вторичных ЖК - деоксихолевой и литохолевой, «подозреваемых» в канцерогенезе, также было ниже по сравнению с контролем. Высказывалось мнение, что низкая концентрация вторичных ЖК в желчи связана с обструкцией желчных путей опухолью или камнем и невозможностью первичных ЖК достичь кишечника, чтобы трансформироваться во вторичные ЖК. Однако уровень вторичных ЖК не повышался и после устранения механического препятствия. В связи с этим появились сведения, указывающие на го, что сочетание обструкции и воспаления в желчных путях влияет на экскрецию ЖК. В эксперименте на животных показано, что перевязка общего желчного протока снижает экспрессию транспортера желчных кислот и НВЖК, а провоспалительные цитокины усугубляют этот процесс. Однако нельзя исключить, что более длительный контакт холангиоцитов с токсичными ЖК вследствие обструкции желчный путей может усиливать влияние других канцерогенных веществ.

Многочисленные исследования подтверждают, что при дуоденогастральном и гастроэзофагеальном рефлюксс рефлюктат, содержащий гидрофобные ЖК, оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку желудка и пищевода. В то время как УДХК, обладающая гидрофильными свойствами, - цитопротекторный эффект. Ho последним данным, гликоурсодеоксихолевая кислота вызывает цитопротекторный эффект при пищеводе Барретта за счет уменьшения оксидантного стресса и ингибирования цитопагогенного влияния гидрофобных желчных кислот.

Обобщая результаты последних исследований, в том числе на молекулярном уровне, можно заключить, что наши представления о функциональной роли желчных кислот в организме человека существенно расширились. В обобщенном виде их можно представить следующим образом.

Общее влияние

Элиминация холестерина из организма.

Печень

Гепатоциты:

Способствуют транспорту фосфолипидов;

Индукция секреции липидов желчи;

Способствуют митозу во время регенерации печени;

По типу отрицательной обратной связи влияют на собственный синтез путем активации рецепторов FXR (желчные кислоты - естественные лиганды для FXR), ингибирующих транскрипцию гена, ответственного за синтез холестерол-7α-гидроксилазы (CYP7A1) и тем самым оказывают супрессивное влияние на биосинтез желчных кислот в гепатоците.

Эндотелиальные клетки:

Регулирование печеночного кровотока через активацию мембранного рецептора TGR-5.

Билиарный тракт

Просвет желчных протоков:

Солюбилизация и транспорт холестерина и органических анионов;

Солюбилизация и транспорт катионов тяжелых металлов.

Холангиоциты:

Стимуляция секреции бикарбонатов через CFTR и АЕ2;

Способствуют пролиферации при билиарной обструкции.

Полость желчного пузыря:

Солюбилизация липидов и катионов тяжелых металлов.

Эпителий желчного пузыря:

Модуляция секреции цАМФ через G-рецептор, в результате чего повышается активность аденилатциклазы и увеличивается внутриклеточный уровень цАМФ, что сопровождается увеличением секреции бикарбонатов;

Способствует секреции муцина.

Тонкая кишка

Просвет кишки:

Мицеллярная солюбилизация липидов;

Активируют липазу;

Антибактериальные эффекты;

Денатурация бел кои пищи, приводящая к ускоренному протеолизу.

Энтероцит подвздошной кишки:

Регуляция экспрессии генов через активацию ядерных рецепторов;

Участие в гомеостазе желчных кислот через выделение энтероцитом FGF-15 - белка регулирующего биосинтез желчных кислот в печени.

Эпителий подвздошной кишки:

Секреция антимикробных факторов (через активацию FXR).

Толстая кишка

Эпителий толстой кишки:

Способствует абсорбция жидкости при низкой концентрации желчи;

Индуцирует секрецию жидкости в просвет кишки при высокой концентрации желчи.

Мышечная оболочка толстой кишки:

Способствует дефекации, увеличивая пропульсивиую моторику.

Бурая жировая ткань

Адипоциты:

Влияют па термогенсз через TGR-5.

Tаким образом, исследования последних лет существенно расширили наши знания о физиологической роли желчных кислот в организме, и в настоящее время они уже не ограничиваются представлением только об участии их в процессах пищеварения.

Терапевтические эффекты желчных кислот

Накопленные данные, свидетельствующие о влиянии ЖК на различные звенья патологических процессов в организме человека, позволили сформировать показания к использованию ЖК в клинике. Литолитический эффект ЖК дал возможность применять их для растворения холестериновых камней в желчном пузыре (рис. 3.12).

Хенодеоксихолевая кислота была первой, которая использовалась для растворения желчных камней. Под влиянием ХДХК происходит выраженное снижение активности ГМГ-КоА-рсдуктазы, участвующей в синтезе холестерина, восполнение дефицита ЖК и изменение соотношения желчных кислот и холестерина благодаря превалированию в общем пуле желчных кислот ХДХК. Перечисленные механизмы определяют эффект ХДХК при растворении желчных камней, состоящих преимущественно из холестерина. Однако последующие наблюдения показали, что она вызывает ряд существенных побочных эффектов, значительно ограничивающих применение ее с лечебной целью. Среди них наиболее частые - повышение активности амниотрансфераз и диарея. К неблагоприятным факторам ХДХК следует отнести и снижение активности холестерол-7α-гидроксилазы.

В связи с этим в настоящее время при гепатобилиарной патологии в основном применяется УДХК (урсосан), клинические эффекты которой за более чем 100-летнюю историю достаточно хорошо изучены и постоянно пополняются.

Основные эффекты УДХК (урсосан):

1. Гепатопротекторный. Защищает клетки печени от гепатотокснческих факторов за счет стабилизации структуры мембраны гепатоцитов.

2. Цитопротекторный. Защищает холангиоциты и эпителиоциты слизистой оболочки пищевода, желудка от агрессивных факторов, в том числе и от эмульгирующего действия гидрофобных желчных кислот за счет встраивания в фосфолипидный бислой мембран; регулирует проницаемость митохондриальной мембраны, текучесть мембран гепатоцитов.

3. Антифибротический . Предупреждает развитие фиброза печени - снижает выброс цитохрома С, ЩФ и лактатдегндрогеназы, подавляет активность звездчатых клеток и перисинусоидное коллагеиообразование.

4. Иммуномодулирующий. Уменьшает аутоиммунные реакции против клеток печени и желчных путей и подавляет аутоиммунное воспаление. Снижает экспрессию антигенов гистосовместимости: HLA-1 на гепатоцитах и HLA-2 на холангиоцитах, уменьшает образование сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает «атаку» иммуноглобулинами клеток печени, снижает продукцию провосцалительных цитокинов (IL-1, LL-6, ИФН-у) и др.

5. Антихолестатический. Обеспечивает транскрипционную регуляцию ка-наликулярных транспортных белков, улучшает везикулярный транспорт, устраняет нарушение целостности канальцев, таким образом, уменьшает кожный зуд, улучшает биохимические показатели и гистологическую картину печени.

6. Гиполипидемический. Регулирует холестериновый обмен путем как снижения всасывания холестерина в кишечнике, так и вследствие уменьшения его синтеза в печени и экскреции в желчь.

7. Антиоксидантный. Предупреждает оксидантное повреждение клеток печени и желчных путей - блокирует высвобождение свободных радикалов, подавляет процессы перекисиого окисления липидов и др.

8. Aнти- и проапиптический. Подавляет избыточный апоптоз клеток печени и желчных путей и стимулирует апоптоз в слизистой оболочке толстой кишки и предупреждает развитие колоректального рака.

9. Литолитический. Снижает литогенность желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждает образование и способствует растворению холестериновых камней.