Endothelial dysfunction ay nagpapahiwatig ng functional na pinsala sa endothelium - ang layer ng mga cell na lining sa lumen ng lahat ng mga daluyan ng dugo. Ang mga cell na ito, na naglalabas ng iba't ibang mga kadahilanan, ay tumutugon sa mga mekanikal (pangunahin na hemodynamic) na mga impluwensya at mga kemikal na sangkap na nasa dugo. Bilang karagdagan sa mga katangian na inilarawan sa itaas, ang endothelium ay may isang hadlang na function sa pagitan ng dugo at mga tisyu, na kinokontrol ang transportasyon ng iba't ibang mga sangkap sa pagitan nila. At ang pinakamahalaga, tinutukoy ng endothelium ang anatomical at functional na estado ng mga sisidlan. Ang endothelial dysfunction ay humahantong sa pagkagambala sa kondisyong ito, ang resulta kung saan ay isang pagbawas sa nakakarelaks na pag-andar ng mga vascular smooth muscle cells, na nagtataguyod ng pathological vasoconstriction, na may kasunod na pagsisimula ng mga proseso na humahantong sa mga atherosclerotic lesyon. Gayunpaman, halos lahat ng mga mananaliksik ay naniniwala na ang erectile dysfunction ay hindi lamang maaaring maging isang pagpapakita ng isang somatic disease, ngunit maging isang malayang sakit. Ang parehong mga mananaliksik ay pinatunayan na ang erectile dysfunction ay nauuna sa mga maagang pagpapakita ng mga atherosclerotic lesyon ng malalaking sisidlan.

Kinakailangang isaalang-alang na sa isang tiyak na bahagi ng mga pasyente na nasuri na may mga atherosclerotic lesyon ng malalaking mga sisidlan, sa panahon ng erectile dysfunction, walang organikong pagpapaliit ng maliit na diameter internal genital at cavernous arteries. Mula sa kung saan sumusunod na ang arteriogenic ED ay hindi palaging nauugnay sa mga atherosclerotic lesyon ng cavernous arteries, at maaaring dahil sa endothelial dysfunction. Ang palagay na ito ay napatunayan ng mga kamakailang pag-aaral na nagpakita ng posibilidad ng pagpapanumbalik ng paninigas sa ilang mga pasyente pagkatapos na alisin ang mga kadahilanan ng panganib, pati na rin pagkatapos ng therapy sa droga. Ang mataas na bisa ng PDE-5 inhibitors, pati na rin ang mga vasoactive na gamot para sa intracavernosal administration, na lumampas sa 70% sa panahon ng pagkilos ng mga gamot at humahantong sa bahagyang o kumpletong pagpapanumbalik ng erectile function, ay hindi rin sumasang-ayon sa data para sa paggamot. ng atherosclerosis ng malalaking sisidlan.

Samakatuwid, sa kabila ng pagkagambala sa mga functional na katangian ng mga endothelial cells na nagmumula sa pinsala sa mga cavernous arteries, na sinamahan ng pagkasira ng mga cell na ito at ang kanilang hindi kumpletong pagbabagong-buhay, kapag ang mga kadahilanan ng panganib ay inalis, pagpapanumbalik ng paninigas sa ilang mga pasyente.

Ang data na ipinakita ay nagpapahiwatig na sa Ang batayan ng arteriogenic erectile dysfunction sa ilang mga pasyente ay hindi organic, ngunit functional, potensyal na mababalik sa arterial damage. .

Sa mga nagdaang taon, lumitaw ang mapanghikayat na ebidensya na ang NO ay isang mahalagang bahagi sa pagprotekta sa endothelial function. Nalaman nina Hedlund at Aszodi na ang aksidenteng pinsala sa endothelium ay nagresulta sa pagkawala ng kakayahan ng mga sisidlan na makapagpahinga sa ilalim ng impluwensya ng acetylcholine, at iminungkahi na ang ilang hindi matatag na kadahilanan ay malamang na inilabas mula sa endothelium, na tinatawag nilang endothelial relaxing factor, na kanilang kinilala bilang HINDI. Bilang karagdagan sa mahalagang function na ito, ang papel ng NO sa ari ng lalaki ay napaka-kumplikado at kasama ang regulasyon ng biochemical na mekanismo ng pagtayo.

Kaya, ang NO ay isang substance na patuloy na ginagawa at inilalabas ng mga autonomic nerve endings at endothelial cells sa cavernous tissue. WALANG synthesis sa katawan ang nangyayari bilang resulta ng 5-electron oxidation ng terminal guanidine nitrogen atom ng amino acid L-arginine gamit ang isang pamilya ng mga enzyme na tinukoy bilang NO synthases (NOS) at kabilang sa klase ng heme-containing cytoreductases katulad ng cytochrome P-450.

Ang pagtatasa sa papel ng NO sa penile erection, ang pangunahing atensyon ay binabayaran sa constitutive nito - endothelial at neural sources, na gumagana na nauugnay sa plasma membrane, ay patuloy na ipinahayag at nagbibigay ng basal release ng NO.

Mayroon ding inducible NO synthetase, ang tinatawag na macrophage, na nabuo sa mga leukocytes, isang function na limitado sa pagpapatupad ng kanilang cytotoxic effect. Habang ang endothelial at neural isoform ay ang mga variant ng konstitusyonal ng enzyme, ang inducible na NO synthetase ay pangunahing ipinahayag sa panahon ng pamamaga o impeksyon.

NO na ginawa ng mga endothelial cells at non-cholinergic non-adrenergic nerve endings ng corpora cavernosa ng titi, dahil sa pagpapahinga ng makinis na mga selula ng kalamnan ng mga arterya at trabeculae, ay nagbibigay ng pagtaas sa daloy ng arterial na dugo, na may kasunod na pagtaas sa intracavernous presyon at pag-unlad ng penile erection. Ang isang sistematikong proseso na humahantong sa pagbawas sa kakayahan ng endothelium na mag-synthesize at mag-secrete ng nitric oxide NO, pati na rin ang pagbawas sa bioavailability ng huli, ay ang direktang sanhi ng pag-unlad ng erectile dysfunction.

WALANG nabuo sa mga fibers ng nerve at endothelium ay pumapasok sa vascular smooth muscle cells, na nagpapasigla sa natunaw na guanyline cyclase, na humahantong sa pagtaas ng mga antas ng cGMP sa pamamagitan ng pag-convert ng guanosine triphosphate sa cyclic guanosine monophosphate.

Ang klasikong tungkulin ng regulasyon ng cGMP ay upang pasiglahin ang pagpapahinga ng mga selula ng kalamnan, pagkabulok ng mga neutrophil, at pagsugpo sa pagsasama-sama ng platelet. Ang mga pag-aaral ng NO\cGMP-mediated relaxation ay malinaw na nagpakita na ang trigger sa cascade of reactions ay cyclic guanosine monophosphate-dependent kinase I, na binabawasan ang intracellular calcium concentration bilang resulta ng pagsugpo sa aktibidad ng calcium channel at pagbubukas ng Ca2+-dependent K+ channels. , na humahantong sa hyperpolarization at pagkasira ng phosphorus ng mga light chain ng makinis na mga selula ng kalamnan. Ang tagapamagitan na humaharang sa pisyolohikal na epekto ng cyclic guanosine monophosphate ay isang enzyme mula sa pamilyang phosphodiesterase, na, sa pamamagitan ng hydrolysis ng 3"5" na bono, ay humahantong sa pagkaputol ng kadena na ito.

Ang sanhi ng kakulangan ng nitrous oxide sa endothelium ay maaaring: isang pagbaba sa produksyon ng endothelial NO, ang mabilis na oksihenasyon nito sa pamamagitan ng labis na mga libreng radical, isang pagtaas sa produksyon ng mga endothelial vasoconstrictor na kadahilanan na humahadlang sa vasodilator effect ng NO o i-mask ito. Kinakailangan din na isaalang-alang na ang NO molecule mismo ay hindi matatag at ang habang-buhay nito ay mga 10 segundo. Ang pagpapahayag ng NO synthetase ay maaaring mag-iba sa loob ng ilang mga limitasyon, na direktang umaasa sa konsentrasyon ng L-arginine. Ang pagbaba sa intracellular na konsentrasyon nito dahil sa pagkasira sa transportasyon ng L-arginine sa mga endothelial cells, pati na rin ang pagtaas sa aktibidad ng enzyme arginase, na sumisira sa arginine, ay maaaring makagambala sa paggana ng endothelial NO synthetase at humantong din sa endothelial dysfunction. Ipinapaliwanag ng mga datos na ito ang mataas na competitive na pagiging epektibo ng L-arginine sa pagwawasto ng endothelial dysfunction.

Alam din na bumababa ang antas ng eNO synthetase kapag nalantad sa mga endothelial cells. mediator cells - pamamaga at low-density na lipoprotein. Mahalagang isaalang-alang ang pagkagambala ng istraktura ng NO synthetase sa pamamagitan ng pagpigil sa enzyme na ito na may mga endogenous inhibitor na N-monomethylarginine at asymmetric dimethylarginine. . Ang prosesong ito, pati na rin ang pagbawas sa konsentrasyon ng tetrahydrobiopterin, ay nangyayari pangunahin sa iba't ibang mga kondisyon ng pathological, kabilang ang hypercholesterolemia. hypertension, peripheral atherosclerosis at cardiac; kakulangan

Sa wakas, ang makinis na tugon ng kalamnan sa NO ay maaaring mabago sa antas ng mga channel ng ion o mga receptor. Tila, ang pagbaba sa sensitivity ng makinis na mga receptor ng selula ng kalamnan sa NO ay hindi isang makabuluhang dahilan ng pag-unlad ng endothelial dysfunction; na napatunayan ng napanatili na tugon ng vascular sa paggamit ng nitrates sa mga pasyente na may malubhang karamdaman ng endothelial function. . Dapat ding tandaan na sa endothelial NO synthetase, ang Ca2+ - calmodulin complex ay isang subunit ng enzyme, at samakatuwid ang aktibidad ng NOS subtype na ito ay nakasalalay sa mga pagbabago sa konsentrasyon ng intracellular calcium.

Kamakailan lamang, ang mga potensyal na kadahilanan ng panganib para sa atherosclerosis ay nagsimulang isama homocysteinemia. Ang Homocysteine ​​​​ay isang amino acid na naglalaman ng asupre na nabuo sa panahon ng metabolismo ng methionine.

Homocysteine humahantong sa endothelial. Dysfunction sa pamamagitan ng pagpapahina ng vascular tone at daloy ng dugo sa kanila, pag-activate at pagdirikit ng mga nagpapaalab na selula, mitogenic na epekto sa makinis na mga selula ng kalamnan, pinasisigla ang akumulasyon ng mga protina sa atheroma at collagen biosynthesis, pati na rin sa pamamagitan ng pagpapahina ng antithrombotic function ng endothelial cells. Ang pagtaas sa konsentrasyon ng homocysteine ​​​​sa dugo ay humahantong sa paglikha ng mga kondisyon para sa pag-unlad at pag-unlad ng atherosclerosis, na natanto sa pamamagitan ng maraming mga mekanismo.

Sa plasma ng dugo, ang homocysteine ​​​​ay madaling ma-oxidize upang bumuo ng homocysteine, mixed homocysteine ​​​​disulfides at homocysteine ​​​​thiolactone, na nakakalason sa mga endothelial cells.

Ang Homocysteine ​​​​ay nagtataguyod ng pagbuo ng mga derivatives ng disulfide ng mga protina, ang akumulasyon ng mababang (LDL) at napakababang density ng lipoproteins (VLDL) sa mga lamad ng cell at intercellular space at ang kanilang oksihenasyon, pati na rin ang pagbawas sa synthesis ng mga glycosaminoglycans na naglalaman ng asupre , na humahantong sa pagbaba sa pagkalastiko ng mga pader ng vascular. Bilang isang resulta, ang mga sisidlan ay nawawala ang kanilang pagkalastiko, ang kanilang kakayahang lumawak ay bumababa, na higit sa lahat ay dahil sa dysfunction ng endothelium.

Kaya, ang labis na homocysteine ​​​​sa katawan ay lumilikha ng mga problema: ito ang unang tumagos sa vascular endothelium at napinsala ito, at pagkatapos lamang na gumana ang kolesterol.

Nakakaapekto rin ang Homocysteine ​​​​sa isa pang link sa pathogenesis ng atherosclerosis - thrombogenesis. Mayroong katibayan sa panitikan na ang homocysteine ​​​​ay nagdaragdag ng kakayahan ng pagsasama-sama ng mga platelet at ang kanilang mga malagkit na katangian, nakakagambala sa pag-andar ng tissue plasminogen activator, hinaharangan ang pagbubuklod nito sa mga endothelial cells, pinasisigla ang mga kadahilanan ng coagulation V, X at XII, at pinipigilan din ang pag-andar. ng mga natural na anticoagulants, tulad ng antithrombin III at protina C, na nagpapataas ng aktibidad ng thrombin.

Ang kalubhaan ng homocysteinemia ay nauugnay sa panganib na magkaroon ng ED, isang makabuluhang relasyon ang naitatag sa pagitan ng mga antas ng homocysteine ​​​​at ang kalubhaan ng ED

Ang Homocysteine ​​​​ay humahantong sa pagsugpo sa mga epekto ng nitrogen oxide, binabawasan ang bioavailability nito, at nakakaapekto sa sensitivity ng mga tisyu dito. D. Lang, M. Kredan et al. nagpahayag ng opinyon na ang homocysteine ​​​​ay nauugnay sa paggawa ng nitric oxide (NO) sa pamamagitan ng NO synthase, na naging posible na ipaliwanag ang mekanismo ng endothelial dysfunction.

Ang mga resultang nakuha ay nagpapatunay sa data sa atherosclerosis bilang isang nagkakalat na proseso kung saan ang endothelial dysfunction, na pinasimulan ng mga kadahilanan ng panganib, ay nagpapakita mismo sa parehong systemic at peripheral arteries. Ang vascular remodeling at endothelial dysfunction ay magkakaugnay na aspeto ng parehong proseso.

Ang mga antas ng homocysteine ​​​​sa plasma ay may posibilidad na tumaas sa edad, lalo na sa mga indibidwal na may hypertension at hypercholesterolemia, na nauugnay sa mga pagbabago sa physiological na nauugnay sa edad.

Kaya, ang mga resulta ng pag-aaral sa itaas ay nagpapatunay sa hypothesis na ang endothelial dysfunction ay nauuna sa atherosclerosis, dahil mayroong isang malinaw na koneksyon sa pagitan ng kapansanan sa endothelium-dependent vasodilation at mga kadahilanan ng panganib at ang posibilidad ng pagpapanumbalik nito pagkatapos ng kanilang pagwawasto. Ang pagbabawas ng mataas na antas ng homocysteine, LDL cholesterol at pagpapabuti ng endothelial function ay isang priyoridad sa pangalawang pag-iwas sa coronary artery disease. Dapat itong isaalang-alang na anuman ang pamamayani ng ilang mga mekanismo ng pag-unlad ng endothelial dysfunction, sila ay magkakaugnay.

Ang pagbubuod ng data sa pathogenesis ng endothelial dysfunction, maaari itong ipalagay na ang lahat ng nakalistang mekanismo ay maaaring kasangkot sa iba't ibang antas sa pag-unlad nito sa iba't ibang mga sakit, na binibigyang-diin ang papel ng mga endothelial disorder bilang pangunahing proseso ng pathological na nagreresulta mula sa pagkilos ng hindi kanais-nais. mga kadahilanan sa mga sisidlan. Ang paghahanap ng eksaktong dahilan ng endothelial dysfunction ay napakahalaga para sa pagbuo ng mga naka-target na therapy para sa arteriogenic erectile dysfunction.

Gasanov R.V. Ang epekto ng regulatory administration ng phosphodiesterase type 5 inhibitors sa erectile at endothelial functions sa mga pasyente na may arteriogenic erectile dysfunction

Mga katulad na materyales

H Ano ang sanhi ng pagbuo ng metabolic syndrome at insulin resistance (IR) ng mga tisyu? Ano ang kaugnayan sa pagitan ng IR at pag-unlad ng atherosclerosis? Wala pang malinaw na sagot ang mga tanong na ito. Ito ay pinaniniwalaan na ang pangunahing depekto na pinagbabatayan ng pagbuo ng IR ay dysfunction ng vascular endothelial cells.

Ang vascular endothelium ay isang hormonally active tissue, na karaniwang tinatawag na pinakamalaking "endocrine gland" sa mga tao. Kung ang lahat ng mga endothelial cell ay nakahiwalay sa katawan, ang kanilang timbang ay magiging humigit-kumulang 2 kg, at ang kanilang kabuuang haba ay mga 7 km. Ang natatanging posisyon ng mga endothelial cells sa hangganan sa pagitan ng nagpapalipat-lipat na dugo at mga tisyu ay ginagawa silang pinaka-mahina sa iba't ibang mga pathogenic na kadahilanan sa systemic at tissue circulation. Ang mga cell na ito ang unang nakatagpo ng mga reaktibong libreng radical, na-oxidized na low-density na lipoprotein, hypercholesterolemia, mataas na hydrostatic pressure sa loob ng mga sisidlan na kanilang nakalinya (na may arterial hypertension), na may hyperglycemia (may diabetes). Ang lahat ng mga salik na ito ay humantong sa pinsala sa vascular endothelium, sa dysfunction ng endothelium bilang isang endocrine organ at sa pinabilis na pag-unlad ng angiopathy at atherosclerosis. Ang isang listahan ng mga endothelial function at ang kanilang mga karamdaman ay nakalista sa Talahanayan 1.

Ang functional restructuring ng endothelium sa ilalim ng impluwensya ng mga pathological factor ay dumaan sa maraming yugto:

Stage I - nadagdagan ang synthetic na aktibidad ng mga endothelial cells, ang endothelium ay gumagana bilang isang "biosynthetic machine".

Stage II - paglabag sa balanseng pagtatago ng mga kadahilanan na kumokontrol sa tono ng vascular, sistema ng hemostasis, at mga proseso ng intercellular interaction. Sa yugtong ito, ang natural na pag-andar ng hadlang ng endothelium ay nagambala at ang pagkamatagusin nito sa iba't ibang bahagi ng plasma ay tumataas.

Stage III - pag-ubos ng endothelium, na sinamahan ng cell death at mabagal na proseso ng endothelial regeneration.

Sa lahat ng mga kadahilanan na na-synthesize ng endothelium, ang papel ng "moderator" ng mga pangunahing pag-andar ng endothelium ay kabilang sa endothelial relaxation factor o nitric oxide (NO). Ang tambalang ito ang kumokontrol sa aktibidad at pagkakasunud-sunod ng "paglulunsad" ng lahat ng iba pang biologically active substance na ginawa ng endothelium. Ang nitric oxide ay hindi lamang nagiging sanhi ng vasodilation, ngunit hinaharangan din ang paglaganap ng makinis na mga selula ng kalamnan, pinipigilan ang pagdirikit ng mga selula ng dugo at may mga katangian ng antiplatelet. Kaya, ang nitric oxide ay isang pangunahing kadahilanan sa antiatherogenesis.

Sa kasamaang palad, ito ay ang NO-producing function ng endothelium na lumalabas na ang pinaka-mahina. Ang dahilan nito ay ang mataas na kawalang-tatag ng NO molecule, na likas na isang libreng radikal. Bilang resulta, ang kapaki-pakinabang na antiatherogenic na epekto ng NO ay na-level out at nagbibigay-daan sa nakakalason na atherogenic na epekto ng iba pang mga kadahilanan ng nasirang endothelium.

Kasalukuyan Mayroong dalawang punto ng pananaw sa sanhi ng endotheliopathy sa metabolic syndrome . Nagtatalo ang mga tagapagtaguyod ng unang hypothesis na ang endothelial dysfunction ay pangalawa sa umiiral na IR, i.e. ay isang kinahinatnan ng mga kadahilanan na nagpapakilala sa estado ng IR - hyperglycemia, arterial hypertension, dyslipidemia. Sa panahon ng hyperglycemia, ang enzyme protein kinase C ay isinaaktibo sa mga endothelial cells, na nagpapataas ng permeability ng mga vascular cell sa mga protina at nakakapinsala sa endothelium-dependent vascular relaxation. Bilang karagdagan, ang hyperglycemia ay nagpapagana ng mga proseso ng peroxidation, ang mga produkto kung saan pumipigil sa vasodilator function ng endothelium. Sa arterial hypertension, ang pagtaas ng mekanikal na presyon sa mga dingding ng mga daluyan ng dugo ay humahantong sa pagkagambala sa arkitektura ng mga endothelial cells, nadagdagan ang permeability sa albumin, nadagdagan ang pagtatago ng vasoconstrictor endothelin-1, at remodeling ng mga vascular wall. Ang dyslipidemia ay nagdaragdag ng pagpapahayag ng mga molekula ng pagdirikit sa ibabaw ng mga endothelial cells, na nagbibigay ng pagbuo ng atheroma. Kaya, ang lahat ng mga kondisyon sa itaas, ang pagtaas ng endothelial permeability, pagpapahayag ng mga malagkit na molekula, pagbabawas ng endothelium-dependent vascular relaxation, ay nag-aambag sa pag-unlad ng atherogenesis.

Ang mga tagapagtaguyod ng isa pang hypothesis ay naniniwala na ang endothelial dysfunction ay hindi isang kinahinatnan, ngunit isang sanhi ng pag-unlad ng IR at mga kaugnay na kondisyon (hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia). Sa katunayan, upang kumonekta sa mga receptor nito, ang insulin ay dapat tumawid sa endothelium at pumasok sa intercellular space. Sa kaso ng isang pangunahing depekto sa mga endothelial cells, ang transendothelial insulin transport ay may kapansanan. Dahil dito, maaaring magkaroon ng kondisyong IR. Sa kasong ito, ang IR ay magiging pangalawa sa endotheliopathy (Fig. 1).

kanin. 1. Posibleng papel ng endothelial dysfunction sa pagbuo ng insulin resistance syndrome

Upang mapatunayan ang puntong ito ng pananaw, kinakailangan upang suriin ang estado ng endothelium bago ang simula ng mga sintomas ng IR, i.e. sa mga indibidwal na may mataas na panganib na magkaroon ng metabolic syndrome. Malamang, ang mga batang ipinanganak na may mababang timbang ng kapanganakan (mas mababa sa 2.5 kg) ay nasa mataas na panganib na magkaroon ng IR syndrome. Ito ang mga batang ito na kasunod na nagkakaroon ng lahat ng mga palatandaan ng metabolic syndrome sa pagtanda. Ito ay nauugnay sa hindi sapat na intrauterine capillarization ng pagbuo ng mga tisyu at organo, kabilang ang pancreas, bato, at mga kalamnan ng kalansay. Kapag sinusuri ang mga batang may edad na 9-11 taong gulang na ipinanganak na may mababang timbang ng kapanganakan, isang makabuluhang pagbaba sa endothelium-dependent vascular relaxation at isang mababang antas ng antiatherogenic fraction ng high-density lipoproteins ay natagpuan, sa kabila ng kawalan ng iba pang mga palatandaan ng IR. Ang pag-aaral na ito ay nagmumungkahi na, sa katunayan, ang endotheliopathy ay pangunahin sa IR.

Sa ngayon, walang sapat na katibayan upang suportahan ang pangunahin o pangalawang papel ng endotheliopathy sa simula ng IR. Kasabay nito, ito ay isang hindi mapag-aalinlanganang katotohanan na na ang endothelial dysfunction ay ang unang link sa pagbuo ng atherosclerosis na nauugnay sa IR syndrome . Samakatuwid, ang paghahanap para sa mga opsyon sa therapeutic para sa pagpapanumbalik ng kapansanan sa endothelial function ay nananatiling pinaka-promising sa pag-iwas at paggamot ng atherosclerosis. Ang lahat ng mga kondisyon na kasama sa konsepto ng metabolic syndrome (hyperglycemia, arterial hypertension, hypercholesterolemia) ay nagpapalubha sa endothelial cell dysfunction. Samakatuwid, ang pag-aalis (o pagwawasto) sa mga salik na ito ay tiyak na mapapabuti ang endothelial function. Ang mga antioxidant na nag-aalis ng mga nakakapinsalang epekto ng oxidative stress sa mga vascular cell, pati na rin ang mga gamot na nagpapataas ng produksyon ng endogenous nitric oxide (NO), gaya ng L-arginine, ay nananatiling mga promising na gamot na maaaring mapabuti ang endothelial function.

Ang talahanayan 2 ay naglilista ng mga gamot na ipinakita na may mga antiatherogenic na epekto sa pamamagitan ng pagpapabuti ng endothelial function. Kabilang dito ang: statins ( simvastatin ), angiotensin-converting enzyme inhibitors (sa partikular, enalapril ), antioxidants, L-arginine, estrogens.

Ang mga eksperimental at klinikal na pag-aaral upang matukoy ang pangunahing link sa pagbuo ng IR ay nagpapatuloy. Kasabay nito, ang isang paghahanap ay isinasagawa para sa mga gamot na maaaring gawing normal at balansehin ang mga endothelial function sa iba't ibang mga pagpapakita ng insulin resistance syndrome. Ngayon ay naging lubos na malinaw na ang isang partikular na gamot ay maaari lamang magkaroon ng isang antiatherogenic na epekto at maiwasan ang pag-unlad ng mga sakit sa cardiovascular kung direkta o hindi direktang ibinabalik nito ang normal na paggana ng mga endothelial cells.

Simvastatin -

Zokor (pangalan ng kalakalan)

(Ideya ng Merck Sharp at Dohme)

Enalapril -

Vero-enalapril (pangalan ng kalakalan)

(Veropharm CJSC)

Endothelial dysfunction sa arterial hypertension

^ G.I. Storozhakov, N.M. Fedotova, G.S. Vereshchagina, Yu.B. Chervyakova

Department of Hospital Therapy No. 2, Faculty of Medicine, Russian State Medical University

Medical unit No. 1AMO ZIL

Sa unang pagkakataon, ang opinyon tungkol sa independiyenteng papel ng endothelium sa regulasyon ng vascular tone ay nai-publish noong 1980, nang si Furchgott J.E. natuklasan ang kakayahan ng isang nakahiwalay na arterya na nakapag-iisa na baguhin ang tono ng kalamnan nito bilang tugon sa acetylcholine nang walang paglahok ng mga mekanismo ng sentral (neurohumoral). Ang pangunahing papel dito ay ginampanan ng mga endothelial cells, na nailalarawan ng mga may-akda bilang "isang cardiovascular endocrine organ na nakikipag-usap sa mga kritikal na sitwasyon sa pagitan ng dugo at mga tisyu."

Mga function ng endothelial

Pinatunayan ng mga kasunod na pag-aaral na ang endothelium ay hindi isang passive na hadlang sa pagitan ng dugo at mga tisyu, ngunit isang aktibong organ, ang dysfunction na kung saan ay isang mahalagang bahagi ng pathogenesis ng halos lahat ng mga sakit sa cardiovascular, kabilang ang atherosclerosis, arterial hypertension (AH), coronary heart disease ( CHD), talamak na pagpalya ng puso (CHF). Ang endothelium ay kasangkot din sa pathogenesis ng mga nagpapasiklab na reaksyon, mga proseso ng autoimmune, diabetes mellitus, trombosis, sepsis, paglaki ng mga malignant na tumor, atbp. Ang mekanismo ng pakikilahok ng endothelium sa paglitaw at pag-unlad ng iba't ibang mga kondisyon ng pathological ay multifaceted at nauugnay hindi lamang sa regulasyon ng vascular tone, kundi pati na rin sa pakikilahok sa mga proseso ng atherogenesis, pagbuo ng thrombus, at proteksyon ng integridad ng vascular wall.

ki. Sa isang pinasimpleng anyo, maaari nating makilala ang tatlong pangunahing stimuli na nagdudulot ng "hormonal" na reaksyon ng endothelial cell:

Pagbabago sa bilis ng daloy ng dugo (pagtaas ng stress ng paggugupit);

Mga tagapamagitan ng platelet (serotonin, adenosine diphosphate, thrombin);

Mga neurohormone sa sirkulasyon at/o "intrawall" (catecholamines, vasopressin, acetylcholine, endothelin, bradykinin, histamine, atbp.).

Pagkilos ng mga tagapamagitan at neurohormones

isinasagawa sa pamamagitan ng mga tiyak na receptor na matatagpuan sa ibabaw ng mga endothelial cells. Ang isang bilang ng mga sangkap (arachidonic acid, A-23187) ay nakakaapekto sa endothelial cell, bypassing receptors, i.e. direkta sa pamamagitan ng lamad ng cell.

Ang mga pangunahing pag-andar ng endothelium ay:

Paglabas ng mga vasoactive agent, kabilang ang nitric oxide, endothelin, angiotensin I (posibleng angiotensin II), prostacyclin, thromboxane;

Pagbara ng coagulation ng dugo at pakikilahok sa fibrinolysis;

Mga function ng immune;

Enzymatic activity (expression sa ibabaw ng endothelial cells ng angiotensin-converting enzyme - ACE);

Pakikilahok sa regulasyon ng paglaki ng makinis na mga selula ng kalamnan (SMC), proteksyon ng mga SMC mula sa mga impluwensya ng vasoconstrictor.

Ang endothelium ay nakalantad bawat segundo sa panlabas na impluwensya mula sa maraming mga kadahilanan na " umaatake" sa ibabaw nito mula sa lumen ng sisidlan at mga stimuli para sa "hormonal" na tugon ng endothelial cell.

Karaniwan, ang mga endothelial cell ay tumutugon sa mga stimuli na ito sa pamamagitan ng pagtaas ng synthesis ng mga sangkap na nagdudulot ng relaxation ng SMC ng vascular wall - pangunahin ang nitric oxide (NO) at ang mga derivatives nito (endothelial relaxation factor - EGF), pati na rin ang prostacyclin at endothelium-dependent kadahilanan ng hyperpolarization. Mahalagang tandaan na ang epekto ng EGF-NO ay hindi limitado sa lokal na vasodilation, ngunit mayroon ding isang antiproliferative na epekto sa mga SMC ng vascular wall. Bilang karagdagan, sa lumen ng daluyan, ang kumplikadong ito ay may isang bilang ng mga mahalagang sistematikong epekto na naglalayong protektahan ang vascular wall at maiwasan ang pagbuo ng thrombus. Pinipigilan nito ang pagsasama-sama ng platelet, oksihenasyon ng mga low-density na lipoprotein, pagpapahayag ng mga molekula ng pagdirikit (at pagdirikit ng mga monocytes at platelet sa dingding ng daluyan), paggawa ng endothelin, atbp.

Sa ilang mga sitwasyon (halimbawa, talamak na hypoxia), ang mga endothelial cell, sa kabaligtaran, ay nagiging sanhi ng vasoconstriction. Nangyayari ito kapwa dahil sa pagbawas sa paggawa ng EGF-NO, at dahil sa pagtaas ng synthesis ng mga sangkap na may epekto na vasoconstrictor - endothelial constriction factor: overoxidized anions, thromboxane A2, endothelin-1, atbp.

Sa matagal na pagkakalantad sa iba't ibang mga nakakapinsalang kadahilanan (hypoxia, pagkalasing, pamamaga, hemodynamic overload, atbp.), Ang unti-unting pag-ubos at perversion ng compensatory dilating na kakayahan ng endothelium ay nangyayari, at ang vasoconstriction at proliferation ay nagiging nangingibabaw na tugon ng endothelial cells sa ordinaryong stimuli. Ang pinakamahalagang kadahilanan ng endothelium ay

Ang pangunahing sanhi ng dysfunction ay ang talamak na hyperactivation ng renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Ang napakalaking kahalagahan ng endothelium para sa pagbuo ng mga sakit sa cardiovascular ay sumusunod mula sa katotohanan na ang pangunahing pool ng ACE ay matatagpuan sa lamad ng mga endothelial cells. 90% ng kabuuang dami ng RAAS ay isinasaalang-alang ng mga organo at tisyu (10% ay plasma), kung saan ang vascular endothelium ay nangunguna, samakatuwid ang hyperactivation ng RAAS ay isang kailangang-kailangan na katangian ng endothelial dysfunction.

Ang pakikilahok ng ACE sa regulasyon ng tono ng vascular ay natanto sa pamamagitan ng synthesis ng angiotensin II, na may isang malakas na epekto ng vasoconstrictor sa pamamagitan ng pagpapasigla ng mga receptor ng AT1 sa mga vascular SMC. Isa pa

Ang isang mekanismo na mas nauugnay sa endothelial dysfunction mismo ay nauugnay sa pag-aari ng ACE upang mapabilis ang pagkasira ng bradykinin. Ang isang pagtaas sa aktibidad ng ACE, na matatagpuan sa ibabaw ng mga endothelial cells, ay nag-catalyze sa pagkasira ng bradykinin sa pag-unlad ng kamag-anak na kakulangan nito. Kakulangan ng sapat na pagpapasigla ng mga bradykinin B2 receptor

Ang pagkawala ng mga endothelial cells ay humahantong sa isang pagbawas sa synthesis ng EGF-NO at isang pagtaas sa tono ng SMC vessels.

Pagtatasa ng endothelial function

Ang mga pamamaraan para sa pagtukoy ng endothelial function ay batay sa pagtatasa ng kakayahan ng endothelium na makagawa ng nitric oxide bilang tugon sa pharmacological (acetylcholine, methacholine, substance P, bradykinin, histamine, thrombin) o pisikal (mga pagbabago sa daloy ng dugo) stimuli, sa direktang pagtukoy ng WALANG antas, pati na rin sa pagtatasa ng "kapalit" na mga tagapagpahiwatig ng endothelial function (von Willebrand factor, tissue plasminogen activator, thrombomodulin). Sa kasong ito, sinusukat ang epekto ng endothelium-dependent stimulus sa diameter ng daluyan at/o daloy ng dugo sa pamamagitan nito.

Bilang isang pharmacological stimulus, ang acetylcholine ay karaniwang ginagamit, at bilang isang mekanikal na pampasigla, isang pagsubok na may reaktibong hyperemia (pagkatapos ng panandaliang occlusion ng isang malaking sisidlan) ay ginagamit. Ang epekto ng stimuli ay pinag-aaralan ng angiography (madalas na coronary angiography), ultrasound imaging na may Doppler na pagsukat ng daloy ng dugo, o magnetic resonance imaging. Ang pag-aaral ng mga katangian ng dilatation ng arterya ay binubuo ng dalawang yugto: pagtatasa ng endothelium-dependent vasodilation (pagbibigay ng acetylcholine o isang pagsubok na may reactive hyperemia) at endothelium-independent vasodilation (pagbibigay ng exogenous nitrates - nitroglycerin, nitrosorbide, sodium nitroprusside, na kung saan ay mga analogue ng endothelial relaxation factor).

Ang pangunahing non-invasive na pamamaraan na ginagamit upang masuri ang vasomotor function ng endothelium ay high-resolution na ultratunog. Ang pinaka-praktikal na paraan ay duplex scanning ng peripheral arteries, sa partikular na pagtatasa ng diameter ng brachial artery bago at pagkatapos ng panandaliang ischemia ng paa. Upang sukatin ang diameter ng sisidlan, karaniwang ginagamit ang 7-13 MHz linear phased array sensors na may variable frequency, na may mahusay na katumpakan ng mga resultang nakamit sa frequency na 10 MHz. Karaniwang tinatanggap na ang normal na tugon ng endothelium sa isang pagsubok na may reaktibong hyperemia ay isang pagtaas sa diameter ng brachial artery ng higit sa 10% ng una. Ang mas maliliit na pagtaas ay tinukoy bilang endothelial dysfunction.

Mga sanhi ng endothelial dysfunction

Nagsasagawa ng malaking bilang ng mga function sa pamamagitan ng iba't ibang mga molekula ng tagapamagitan, nagiging vulnerable ang endothelium sa mga nakakapinsalang impluwensya at sumasailalim din sa mga natural na pagbabagong nauugnay sa edad. Napatunayan na ang endothelial dysfunction ay nauugnay sa isang malaking bilang ng

iba't ibang mga kadahilanan at kondisyon ng pathological, tulad ng edad, postmenopause, hypercholesterolemia at hypertriglyceridemia, diabetes mellitus, paninigarilyo at arterial hypertension.

Isang teorya ang iniharap tungkol sa natural na pagtanda ng endothelium, na humahantong sa pagkagambala sa normal na paggana nito. Ang isang bilang ng mga pag-aaral sa endothelial function sa mga pasyente na may hypertension ng iba't ibang edad ay nagpakita na ang vasodilation sa isang pagsubok na may reaktibo na hyperemia ay bumababa sa pagtanda, at ang dinamika na ito ay mas malinaw sa populasyon ng babae kaysa sa populasyon ng lalaki.

Kapag pinag-aaralan ang mga pagkakaiba sa kasarian sa endothelial dysfunction, ipinahayag na ang endothelial dysfunction sa postmenopausal na kababaihan na may hypertension ay naitala na may parehong dalas tulad ng sa mga lalaking may hypertension. Sa mga babaeng premenopausal na dumaranas ng hypertension, ang kapansanan sa endothelial function ay mas madalas na nakita kaysa sa mga hypertensive na lalaki. Ang endothelial dysfunction ay hindi naitala sa mga babaeng premenopausal na may normal na presyon ng dugo (BP). Iniuugnay ng mga may-akda ang mga resulta na nakuha sa proteksiyon na epekto ng mga estrogen sa vascular wall.

Napatunayan ng mga eksperimento at klinikal na pag-aaral ang kaugnayan sa pagitan ng hyperglycemia at endothelial dysfunction, na dahil sa parehong direktang nakakapinsalang epekto ng mataas na konsentrasyon ng glucose sa vascular wall at ang kaskad ng metabolic reaction na nabubuo sa diabetes mellitus.

Ang hyperlipidemia ay nauugnay sa kapansanan sa endothelial function, ngunit nananatiling hindi malinaw kung ang mga lipid ay may direktang nakakapinsalang epekto sa endothelium. Kasunod nito, ang endothelial dysfunction ay nagsisilbing isa sa mga pathogenetic na mekanismo ng pag-unlad ng atherosclerosis.

Ang paninigarilyo ay may masamang epekto sa kondisyon ng vascular wall

dahil sa mga nakakapinsalang epekto ng nikotina. Kasabay nito, natuklasan ng isang bilang ng mga pag-aaral na ang bilang ng mga sigarilyo na pinausukan bawat araw at ang nilalaman ng nikotina sa mga ito ay hindi gaanong nakakaapekto sa kalubhaan ng endothelial dysfunction.

Pathogenesis ng endothelial dysfunction sa hypertension

Sa hypertension ng tao, napatunayan ang pagkakaroon ng endothelial dysfunction sa coronary, renal at peripheral vessels. Ang talamak na pagsugpo sa NO-^^ pelvis sa isang eksperimento ay mabilis na humahantong sa lahat ng mga organikong kahihinatnan ng malubha at matagal na hypertension, kabilang ang atherosclerosis at pinsala sa vascular organ. Ang partikular na hindi aktibo ng endothelial NO synthase gene sa eksperimento ay sinamahan ng pagtaas ng average na presyon ng dugo ng humigit-kumulang 15-20 mm Hg. Art. Ang mga pang-eksperimentong data na ito ay nagpapatunay sa papel ng nabawasan na NO synthesis sa regulasyon ng mga antas ng presyon ng dugo.

Ang pang-eksperimentong data tungkol sa endothelial function sa hypertension ay nakuha pangunahin sa mga daga, dahil ang modelong ito ang pinakamalapit sa mahahalagang hypertension sa mga tao. Sa kusang hypertension sa mga daga, ang produksyon ng nitric oxide ay tumataas, ngunit ang pagtaas na ito ay lumalabas na hindi sapat, dahil ang hindi aktibo nito ay tumataas, ang pagpapakawala ng vasoconstrictor prostaglandin ay isinaaktibo, at ang anatomical restructuring ng arterial wall ay nangyayari sa anyo ng intimal thickening. na pumipigil sa pagkilos ng nitric oxide sa vascular wall.

Ang mga pag-aaral ng endothelial function sa mga taong may hypertension ay hindi nagsiwalat ng isang tiyak at hindi malabo na mekanismo para sa kapansanan nito. Ang isang bilang ng mga mananaliksik ay naniniwala na sa mahahalagang hypertension, ang endothelial dysfunction ay sanhi ng sabay-sabay na pinsala sa L-arginine-nitric oxide system at ang produksyon ng mga vasoconstrictor prostaglandin, na ang pagkagambala ng NO production ay pangunahin, at isang pagtaas sa antas ng vasoconstrictor. prostaglandin.

Ang mga ahente ng rictor ay nauugnay sa edad. Ayon sa iba pang mga may-akda, ang pangunahing mekanismo na humahantong sa endothelial dysfunction sa hypertension ay ang paggawa ng cyclooxygenase-dependent prostaglandin at oxygen free radicals, na kung saan, ay nagiging sanhi ng pagbaba sa aktibidad ng nitric oxide.

Ang pagtaas ng shear stress sa endothelium ay may nakapagpapasigla na epekto sa synthesis ng nitric oxide. Ipinakita ng pananaliksik sa mga nakaraang taon na ang mga pagbabago sa bilis ng daloy ng dugo ay nagbabago sa lumen ng malalaking arterya. Ang sensitivity ng mga arterya sa bilis ng daloy ng dugo ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng kakayahan ng mga endothelial cells na makita ang shear stress na kumikilos sa kanila mula sa dumadaloy na dugo, na nagiging sanhi ng "shear deformation" ng mga endothelial cells. Ang pagpapapangit na ito ay nadarama ng mga kanal na sensitibo sa kahabaan ng ion ng endothelium, na humahantong sa pagtaas ng nilalaman ng calcium sa cytoplasm at paglabas ng nitric oxide.

Ang data sa estado ng endothelial function sa hypertension ay higit na nagkakasalungatan. Ang isang bilang ng mga pag-aaral ay nagpapahiwatig ng malaking pagkakaiba-iba sa mga tagapagpahiwatig ng pag-andar ng endothelial sa mga pasyente na may hypertension, na hindi pinapayagan ang pagtukoy ng mga makabuluhang pagkakaiba sa mga halagang ito mula sa mga tagapagpahiwatig sa mga malusog na indibidwal. Sa kabilang banda, mayroong isang malaking bilang ng mga pag-aaral na nagpapakita ng kapansanan sa vasomotor function ng endothelium sa hypertension. Marahil ang hindi pagkakapare-pareho sa mga resulta ng mga pag-aaral ng endothelial function ay nauugnay sa heterogeneity ng mga pangkat ng pag-aaral, na naiiba sa edad, tagal at kalubhaan ng hypertension, pati na rin ang kalubhaan ng pinsala sa target na organ.

Mayroong iba't ibang mga pananaw sa

ang tanong ng pangunahing katangian ng endothelial dysfunction sa hypertension. Ayon sa ilang mga may-akda, ang pagpapahina ng endothelium-dependent vasodilation sa hypertension ay isang pangunahing kababalaghan, dahil ito ay nagpapakita

sa mga inapo ng mga pasyenteng may mahahalagang hypertension na hindi dumaranas ng pagtaas ng presyon ng dugo. Bilang karagdagan, ang mga pag-aaral ay hindi nakakuha ng isang malinaw na ugnayan sa pagitan ng kalubhaan ng endothelial dysfunction at presyon ng dugo, na nagpapahiwatig ng primacy ng endothelial dysfunction. Ito ay napatunayan din ng iba pang data na nakuha kapag pinag-aaralan ang dinamika ng mga tagapagpahiwatig ng pag-andar ng endothelial: ang pagbaba ng presyon ng dugo ay hindi humantong sa pagpapanumbalik ng kapansanan sa endothelial function.

Naniniwala ang ibang mga mananaliksik na ang endothelial dysfunction na naobserbahan sa hypertension ay higit na bunga ng sakit kaysa sa sanhi nito. Ang kapansanan sa endothelial function ay itinuturing na isang pagpapakita ng napaaga na pagtanda ng mga daluyan ng dugo dahil sa talamak na pagkakalantad sa mataas na presyon ng dugo. Dahil sa pag-unlad ng endothelial dysfunction, ang tono ng mga makinis na kalamnan ng vascular ay tumataas, na kung saan ay maaaring humantong sa vascular remodeling.

Ang isang bilang ng mga mananaliksik ay nakilala ang isang relasyon sa pagitan ng kapansanan sa endothelial function at mga kadahilanan ng panganib para sa pagbuo ng coronary artery disease sa mga pasyente na may mahahalagang hypertension. Kasabay nito, ang parehong nababago na kadahilanan (hypercholesterolemia) at isang hindi nababago na kadahilanan (kasaysayan ng pamilya ng coronary artery disease at hypertension) ay nauugnay sa endothelial dysfunction. Kaya, walang malinaw na sagot sa tanong ng namamana na pagpapasiya ng endothelial dysfunction na nakuha.

Nakuha ang data na ang "non-dipper" na profile (kawalan ng isang katangian na ritmo ng pagbaba ng presyon ng dugo) sa panahon ng pang-araw-araw na pagsubaybay sa presyon ng dugo ay mas hindi kanais-nais na patungkol sa kalubhaan ng endothelial dysfunction kumpara sa mga pasyente na may napanatili na pang-araw-araw na dinamika ng presyon ng dugo. Kahit na ang panandaliang pagtaas ng presyon ng dugo, na itinuturing sa pang-araw-araw na pagsubaybay sa presyon ng dugo bilang "white coat hypertension," ay maaaring humantong sa pagbuo ng endothelial dysfunction.

Ang papel ng endothelial dysfunction sa pathogenesis ng pag-unlad at pag-stabilize ng hypertension ay nananatiling hindi malinaw. Hindi alam kung ang mga pasyente na may hypertension ay may congenital (posibleng namamana) na kababaan ng endothelial function na may posibilidad na bumuo ng mga vasospastic na reaksyon na humahantong sa paglitaw at pag-stabilize ng hypertension, o kung ang nakitang endothelial dysfunction ay bubuo ng pangalawa sa mga nakakapinsalang epekto ng mataas na presyon ng dugo .

Endothelial dysfunction at pinsala sa target na organ

Ang isang matagal na pagtaas sa presyon ng dugo ay negatibong nakakaapekto sa kondisyon ng mga panloob na organo ng katawan, na nagiging sanhi ng kanilang mga pagbabago sa istruktura at pagganap. Ang pangunahing target ng hypertension ay ang puso, mga daluyan ng dugo, utak, at bato.

Ang kaliwang ventricular myocardial hypertrophy (LVMH) ay isa sa pinakamahalagang pagpapakita ng pinsala sa puso bilang target na organ ng hypertension. Ang pagkalat ng LVH ay depende sa edad ng mga pasyente (mas madalas na sinusunod sa mas matatandang pangkat ng edad) at direktang proporsyonal sa antas ng presyon ng dugo at ang tagal ng sakit. Sa karaniwan, ito ay napansin sa 50% ng mga pasyente na may hypertension.

Ang LVMH ay may malaking epekto sa kurso at pagbabala ng sakit. Ang panganib ng pagbuo ng mga komplikasyon ng cardiovascular sa mga pasyente na may hypertension at LVMH (ayon sa echocardiography) ay nadagdagan ng 2-6 beses kumpara sa mga pasyente na may normal na kaliwang ventricular (LV) myocardial mass.

Ang isang bilang ng mga pag-aaral sa cardiovascular continuum ay nagpakita na ang kakulangan ng nitric oxide sa hypertension ay nauugnay sa pag-activate ng RAAS at pag-unlad ng concentric LVMH. Sa mga pasyente na may hypertension, ang isang makabuluhang pagbaba sa endothelium-dependent na tugon ng brachial artery ay naitala sa pagkakaroon ng LVH kumpara sa mga pasyente na walang LVH. isang-

Gayunpaman, ang tanong ng primacy ng mga pagbabagong ito ay nanatiling hindi malinaw. Iminungkahi na ang endothelium at myocardium ng LV ay nagdurusa bilang mga target na organo sa hypertension. Ang pagpapalagay na ito ay maaaring suportado ng katotohanan na sa antihypertensive therapy, kasabay ng pagbaba ng presyon ng dugo, parehong masa ng LV myocardium at ang pagbaba ng kalubhaan ng endothelial dysfunction. Kasabay nito, ipinakita ng iba pang mga pag-aaral na kapag ang mga halaga ng target na presyon ng dugo ay nakamit, ang endothelial dysfunction ay nagpapatuloy (kahit na bumababa) anuman ang hemodynamic state at LV mass index.

Ang kapansanan sa LV diastolic function ay itinuturing na isa sa mga pinakaunang sugat sa puso sa hypertension. Ang mga pagbabago sa diastolic function ay nauugnay sa isang pagtaas sa nilalaman ng fibrous tissue at collagen sa myocardium at may kapansanan sa transportasyon ng mga calcium ions, na nagiging sanhi ng pagbagal sa pagpapahinga at pagkasira sa distensibility ng LV myocardium.

Ang nakakumbinsi na data sa kaugnayan sa pagitan ng endothelial dysfunction at LV diastolic dysfunction ay hindi nakuha. Ang eksperimentong gawain sa mga hayop ay nagpakita na ang pagkakaroon ng endothelial dysfunction ng coronary arteries ay nagpapalala ng LV diastolic relaxation sa mga kondisyon ng katamtamang hypertension. Iminungkahi na ang karamdaman na ito ay maaaring mag-ambag sa pagbuo ng LV diastolic dysfunction. Kapag sinusuri ang mga pasyente na may sakit na coronary artery, natagpuan na ang pag-unlad ng endothelial dysfunction ay sinamahan ng isang pagkasira sa LV diastolic function. Natuklasan ng isa pang klinikal na pag-aaral na ang pagtitiyaga ng LV diastolic dysfunction sa panahon ng antihypertensive therapy at may kapansanan sa endothelium-dependent arterial relaxation sa mga pasyenteng may hypertension ay hindi nauugnay sa isa't isa (walang kaugnayan ang natagpuan sa pagitan ng kakayahan ng brachial artery na mag-vasodilate at mga parameter ng phase-volume -

istraktura ng diastole sa una at sa panahon ng enalapril therapy).

Kaya, maaari itong ipagpalagay na ang mga proseso ng pinsala sa puso at mga daluyan ng dugo sa panahon ng hypertension ay bubuo nang magkatulad, ngunit maaari ding magkaroon ng ugnayan sa pagitan ng mga nakakapinsalang mekanismo. Samakatuwid, ang karagdagang pananaliksik ay kinakailangan upang linawin ang kaugnayan sa pagitan ng endothelial dysfunction at ang likas na katangian ng pinsala sa puso sa hypertension.

Ang dami ng namamatay mula sa mga sakit sa cardiovascular ay tumataas sa proporsyon sa pagtaas ng systolic at diastolic na presyon ng dugo. Ang antas ng pagtaas ng presyon ng dugo ay nauugnay sa saklaw ng isang malubhang komplikasyon ng hypertension tulad ng stroke. Ang isang hindi kanais-nais na prognostic sign ay ang kumbinasyon ng hypertension na may mga atherosclerotic lesyon ng carotid arteries. Dahil ang dysfunction ng endothelial cells ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa kaguluhan ng vascular tone at karagdagang atherosclerotic na pinsala sa mga arterya sa hypertension, ang ilang mga may-akda ay nagmumungkahi na ituring ang kapansanan sa endothelial function bilang isang predictor ng pag-unlad ng mga aksidente sa cardiovascular.

Ang ilang mga pag-aaral, kabilang ang malakihang pag-aaral ng PROGRESS, ay nakakumbinsi na napatunayan na ang antihypertensive therapy ay binabawasan ang panganib na magkaroon ng pangunahin at pangalawang stroke. Kasabay nito, ang epektibong pag-iwas sa mga komplikasyon sa vascular ay maaaring makamit kapwa dahil sa aktwal na pagbawas sa presyon ng dugo at dahil sa organoprotective effect ng mga antihypertensive na gamot.

Sa mga nagdaang taon, ang estado ng tugon ng endothelial sa isang pagsubok na may reaktibong hyperemia sa mga pasyente na dumaranas ng hypertension at hindi pa nakatanggap ng antihypertensive therapy ay pinag-aralan. Ayon sa mga pag-aaral na ito, ang pagkakaroon ng endothelial dysfunction ay isang marker ng hinaharap na mga komplikasyon ng cardiovascular, kabilang ang stroke, lumilipas na ischemic attack, myocardial infarction,

obliterating lesyon ng peripheral arteries.

Kaya, ang mga kamakailang pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang dysfunction ng vascular endothelial cells ay may mahalagang papel sa mga karamdaman ng vascular tone. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang mga endothelial function at pagwawasto ng kanilang mga karamdaman ay nagiging mga bagong layunin para sa paggamot at pag-iwas sa arterial hypertension at mga komplikasyon nito.

Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Angiotensin-converting enzyme inhibitors sa paggamot ng mga cardiovascular disease. M., 2002.

Buvaltsev V.I., Mashina S.Yu., Pokidyshev D.A. at iba pa ang papel ng pagwawasto ng metabolismo ng nitric oxide sa katawan sa pag-iwas sa hypertensive remodeling ng cardiovascular system // Ros. cardiol. magazine 2002. Bilang 5. P. 13-19.

Vizir V.A., Berezin A.E. Ang pagtitiyaga ng endothelial dysfunction at diastolic dysfunction ng kaliwang ventricle sa mga pasyente na may arterial hypertension sa panahon ng paggamot na may enalapril // Ukrainian Cardiology. magazine 2003. Bilang 3. P. 12-17.

Djuric D., Stefanovic E., Tasic N. et al. Application ng brachial artery reactivity tests sa pagtatasa ng endothelial dysfunction sa proseso ng pagtanda // Cardiology. 2000. Bilang 11. P. 24-27.

Zateyshchikov A.A., Zateyshchikov D.A. Endothelial regulation ng vascular tone: mga pamamaraan ng pananaliksik at klinikal na kahalagahan // Cardiology. 1998. Blg. 9. pp. 26-32. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Kudryashova O.Yu. at iba pa. Functional na estado ng endothelium sa mga pasyente na may arterial hypertension at coronary heart disease // Cardiology. 2000. Bilang 6. P. 14-17.

Ivanova O.V., Balakhonova TV., Soboleva G.N. at iba pa. Ang estado ng endothelium-dependent vasodilation ng brachial artery sa mga pasyenteng may hypertension, na tinasa gamit ang high-resolution na ultrasound // Cardiology. 1997. Blg. 7. pp. 41-46.

Nebieridze D.V., Oganov R.G. Endothelial dysfunction bilang isang panganib na kadahilanan para sa atherosclerosis: ang klinikal na kahalagahan ng pagwawasto nito // Cardiovascular Therapy and Prevention. 2003. T. 2. Bilang 3. P. 86-89.

Parfenov V.A. Mga klinikal na patnubay para sa presyon ng dugo at pag-iwas sa stroke // Neurological journal. 2001. Blg 5. P. 54-57.

Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpov Yu.A. Endothelial dysfunction sa arterial hypertension: vasopressive effect ng mga bagong henerasyong P-blockers // Rus. honey. magazine 2001. T. 9. Blg. 18. P. 24-28.

Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharov D.V. at iba pa. Mga pagbabago sa istruktura at functional sa myocardium sa mga pasyente na may hypertension // Cardiology. 1999. Blg. 2. P. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection ng endothelial dysfunction sa mga bata at matatanda na nasa panganib ng atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. Ang obligadong papel ng mga endothelial cells sa pagpapahinga ng arterial smooth na kalamnan sa pamamagitan ng acetylcholine // Kalikasan. 1980. V. 288. P. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher T.F. Ang ugnayan sa pagitan ng endothelium at ng pader ng sisidlan // Eur. Heart J. Suppl. 2002. Bilang 4. P. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et al. Ang kapansanan sa endothelial function na may mahahalagang hypertension na nadagdagan ng ultrasonography // Amer. Puso J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. sa ngalan ng Steering Committee at ng mga Investigator ng ENCORE Trials "Endothelial dysfunction bilang isang therapeutic target" // Eur. Heart J. Suppl. 2000. Blg. 2. P. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endothelial dysfunction blunts left ventricular relaxant effect ng captopril sa pressure-overload hypertrophy // J. Moll. Cell. Cardiology. 1998. Blg. 30. P. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular Health bilang Therapeutic Target sa Cardiovascular Disease. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Ang hypertension ay nagdudulot ng napaaga na pagtanda ng endothelial function sa mga tao // Hypertension. 1997. Blg. 29. P. 736-743.

Sa kasalukuyan, lumalaki ang interes sa papel ng endothelial function sa pathogenesis ng mga sakit sa cardiovascular.

Ang endothelium ay isang monolayer ng mga endothelial cells na gumaganap bilang isang transport barrier sa pagitan ng dugo at ng vascular wall, tumutugon sa mekanikal na epekto ng daloy ng dugo at tensyon sa vascular wall, at sensitibo sa iba't ibang neurohumoral agent. Ang endothelium ay patuloy na gumagawa ng isang malaking halaga ng mahahalagang biologically active substances. Ito ay mahalagang isang higanteng paracrine organ sa katawan ng tao. Ang pangunahing papel nito ay tinutukoy sa pamamagitan ng pagpapanatili ng cardiovascular homeostasis sa pamamagitan ng pag-regulate ng estado ng balanse ng mga pinakamahalagang proseso:

a) vascular tone (vasodilation/vasoconstriction);

b) hemovascular hemostasis (paggawa ng procoagulant/anticoagulant mediators);

c) paglaganap ng cell (pag-activate / pagsugpo sa mga kadahilanan ng paglago);

d) lokal na pamamaga (produksyon ng mga pro- at anti-inflammatory factor) (Talahanayan 1).

Kabilang sa kasaganaan ng mga biologically active substance na ginawa ng endothelium, ang pinakamahalaga ay nitric oxide - NO. Ang nitric oxide ay isang malakas na vasodilator, bilang karagdagan, ito ay isang tagapamagitan ng paggawa ng iba pang mga biologically active substance sa endothelium; isang panandaliang ahente na ang mga epekto ay lumalabas lamang sa lokal. Ang nitric oxide ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa cardiovascular hemostasis hindi lamang sa pamamagitan ng pag-regulate ng tono ng vascular, kundi pati na rin sa pamamagitan ng pag-iwas sa pagdirikit at pagsasama-sama ng mga nagpapalipat-lipat na platelet, na pumipigil sa paglaganap ng mga vascular smooth na selula ng kalamnan, iba't ibang mga proseso ng oxidative at migratory ng atherogenesis.

Talahanayan 1

Mga function at mediator ng endothelium

	Endothelial mediators
Vasoregulatory (secretion ng vasoactive mediators)	Vasodilators (NO, prostacyclin, bradykinin) Vasoconstrictors (endothelin-1, thromboxane A2, angiotensin II, endoperoxides)
Pakikilahok sa hemostasis (secretion ng coagulation factor at fibrinolysis)	Procoagulants (thrombin, plasminogen activator inhibitor) Anticoagulants (NO, prostacyclin, thrombomodulin, tissue plasminogen activator)
Regulasyon ng paglaganap	Ang pagtatago ng endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, fibroblast growth factor) Ang pagtatago ng mga inhibitor ng paglago na tulad ng heparin, NO
Regulasyon ng pamamaga	Ang pagtatago ng mga kadahilanan ng pagdirikit, mga selectins Produksyon ng mga radikal na superoxide
Aktibidad ng enzyme	Ang pagtatago ng protina kinase C, angiotensin-converting enzyme

Sa kasalukuyan, ang endothelial dysfunction ay tinukoy bilang isang kawalan ng timbang ng magkasalungat na mga tagapamagitan, ang paglitaw ng "vicious circles" na nakakagambala sa cardiovascular homeostasis. Ang lahat ng pangunahing kadahilanan ng panganib sa cardiovascular ay nauugnay sa endothelial dysfunction: paninigarilyo, hypercholesterolemia, hypertension at diabetes mellitus. Ang mga kaguluhan sa endothelial function ay lumilitaw na sumasakop sa isa sa mga unang lugar sa pag-unlad ng maraming mga sakit sa cardiovascular - hypertension, coronary artery disease, talamak na pagpalya ng puso, talamak na pagkabigo sa bato. Ang endothelial dysfunction ay ang pinakamaagang yugto sa pag-unlad ng atherosclerosis. Maraming mga prospective na pag-aaral ang nagpakita ng kaugnayan sa pagitan ng endothelial dysfunction at ang pag-unlad ng adverse cardiovascular complications sa mga pasyenteng may coronary artery disease, hypertension, at peripheral atherosclerosis. Iyon ang dahilan kung bakit ang konsepto ng endothelium bilang isang target na organ para sa pag-iwas at paggamot ng mga sakit sa cardiovascular ay nabuo na ngayon.

Sa mga pasyenteng may hypertension, ang endothelial dysfunction ay pangunahing ipinapakita sa pamamagitan ng kapansanan sa endothelium-dependent vasodilation (EDVD) sa mga arterya ng iba't ibang rehiyon, kabilang ang balat, kalamnan, bato at coronary arteries, at microvasculature. Ang mekanismo para sa pagbuo ng endothelial dysfunction sa hypertension ay hemodynamic at oxidative stress, na pumipinsala sa mga endothelial cells at sumisira sa sistema ng nitric oxide.

Diagnosis ng endothelial dysfunction

Ang mga pamamaraan para sa pag-aaral ng function ng endothelium ng peripheral arteries ay batay sa pagtatasa ng kakayahan ng endothelium na gumawa ng NO bilang tugon sa pharmacological (acetylcholine, methacholine, bradykinin, histamine) o pisikal (mga pagbabago sa daloy ng dugo) stimuli, direktang pagpapasiya ng antas ng NO at iba pang mga tagapamagitan na umaasa sa NO, gayundin sa pagtatasa ng mga "kapalit" na tagapagpahiwatig ng endothelial function. Ang mga sumusunod na pamamaraan ay ginagamit para dito:

veno-occlusive plethysmography;

coronary angiography;

Magnetic resonance imaging;

ultrasound duplex scanning ng peripheral arteries na may pagsubok;

pagtatasa ng microalbuminuria.

Ang pinakapraktikal na non-invasive na paraan ay ang duplex scanning ng peripheral arteries, lalo na ang pagtatasa ng mga pagbabago sa diameter ng brachial artery bago at pagkatapos ng panandaliang limb ischemia.

Mga pamamaraan para sa pagwawasto ng endothelial dysfunction

Ang Therapy para sa endothelial dysfunction ay naglalayong ibalik ang balanse ng mga salik na inilarawan sa itaas, nililimitahan ang pagkilos ng ilang mga endothelial mediator, mabayaran ang kakulangan ng iba at ibalik ang kanilang functional na balanse. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang data sa epekto ng iba't ibang mga gamot sa functional na aktibidad ng endothelium ay may malaking interes. Ang kakayahang maimpluwensyahan ang NO-dependent vasodilation ay ipinakita para sa mga nitrates, ACE inhibitors, calcium antagonist, pati na rin para sa mga bagong pinakabagong henerasyong beta-blocker na may karagdagang mga katangian ng vasodilating.

Ang Nebivolol ay ang una sa mga beta-blocker, ang vasodilating effect na nauugnay sa pag-activate ng pagpapalabas ng NO mula sa vascular endothelium. Sa mga paghahambing na klinikal na pag-aaral, pinataas ng gamot na ito ang aktibidad ng vasodilating ng endothelium, habang ang mga pangalawang henerasyong b-blocker (atenolol) ay hindi nakakaapekto sa tono ng vascular. Kapag pinag-aaralan ang mga pharmacological properties ng nebivolol, ipinakita na ito ay isang racemic mixture ng D- at L-isomer, na may D-isomer na may beta-adrenergic blocking effect, at ang L-isomer na nagpapasigla sa produksyon ng NO.

Ang kumbinasyon ng b-adrenergic receptor blockade at NO-dependent vasodilation ay nagbibigay hindi lamang ng hypotensive effect ng nebivolol, kundi pati na rin ng isang kapaki-pakinabang na epekto sa systolic at diastolic myocardial function. Ang mga maagang pag-aaral ng mga epekto ng vasodilatory ng nebivolol sa mga malulusog na boluntaryo ay nagpakita na, kapag pinangangasiwaan nang acutely intravenously o intraarterially, nagiging sanhi ito ng isang NO-mediated na vasodilation na nakasalalay sa dosis ng arterial at venous vessels. Ang vasodilating effect ng nebivolol ay ipinakita sa iba't ibang mga rehiyon ng vascular at microvasculature at sinamahan ng isang pagtaas sa arterial elasticity, na nakumpirma rin sa mga pasyente na may hypertension. Ang katibayan para sa isang NO-dependent na mekanismo para sa vasodilating effect ng nebivolol ay nakuha hindi lamang sa mga eksperimentong pag-aaral, kundi pati na rin sa mga klinikal na setting gamit ang mga pagsubok na may acetylcholine, isang inhibitor ng arginine/NO system. Ang hemodynamic unloading ng myocardium na ibinigay ng nebivolol ay binabawasan ang myocardial oxygen demand at pinatataas ang cardiac output sa mga pasyente na may diastolic myocardial dysfunction at heart failure. Ito ay ang kakayahang baguhin ang pinababang produksyon ng nitric oxide, na may angioprotective at vasodilating properties, na siyang batayan para sa antiatherosclerotic na epekto ng gamot.

Sa mga modernong pag-aaral na nakatuon sa pag-aaral ng vasodilating effect ng nebivolol sa mga pasyente na may hypertension, ipinakita na ang nebivolol sa isang dosis ng 5 mg bawat araw kumpara sa bisoprolol sa isang dosis ng 10 mg o atenolol sa isang dosis ng 50 mg bawat araw ay nagiging sanhi ng isang makabuluhang pagbaba sa vascular resistance index, isang pagtaas sa cardiac index, isang pagtaas sa microvascular na daloy ng dugo sa iba't ibang bahagi ng vascular bed, na walang mga pagkakaiba sa antas ng pagbaba ng presyon ng dugo at ang kawalan ng mga epekto na ito sa atenolol at bisoprolol.

Kaya, ang nebivolol ay may mga klinikal na makabuluhang pakinabang sa iba pang mga beta-blocker. Ang pagkakaroon ng NO-dependent vasodilating effect ng nebivolol sa mga pasyente na may hypertension ay maaaring may malaking kahalagahan sa mga tuntunin ng proteksiyon na papel ng nitric oxide laban sa cardiovascular risk factor at lalo na ang pagbuo ng atherosclerosis. Sa pamamagitan ng pagpapanumbalik ng balanse sa sistema ng nitric oxide, maaaring alisin ng nebivolol ang endothelial dysfunction sa mga pasyente na may hypertension pareho sa arterial at microvasculature at may organoprotective effect, na siyang layunin ng aming pag-aaral.

Pag-aaral ng vasoprotective effect ng nebivolol

Ang isang pag-aaral ng vasoprotective effect ng nebivolol kumpara sa ACE inhibitor quinapril ay isinagawa sa 60 mga pasyente na may hypertension (average na edad 56 taon). Ang vasoprotective effect ay nasuri sa pamamagitan ng dynamics ng vasodilating function ng endothelium gamit ang non-invasive vasodilation test na may reactive hyperemia (endothelium-dependent vasodilation) at nitroglycerin (endothelium-independent vasodilation) at ang estado ng intima-media complex ng pader ng mga carotid arteries sa lugar ng bifurcation.

Ang mga pasyente ay sumailalim sa isang pangkalahatang klinikal na pagsusuri, pagtatasa ng presyon ng dugo sa opisina at ABPM, duplex scan ng mga carotid arteries na may pagtukoy sa kapal ng intima-media complex (IMT), pagtatasa ng endothelium-dependent vasodilation (EDVD) at endothelium-independent vasodilation (ENIVD) sa panahon ng pagsusuri sa ultrasound ng brachial artery . Ang pagtaas ng arterial dilatation na 10% ay kinuha bilang normal na EDVD; sa karagdagan, ang vasodilation index (VDI) ay tinasa - ang ratio ng antas ng pagtaas sa EDVD sa pagtaas sa EDVD (normal index 1.5-1.9). Kapag tinatasa ang IMT, hanggang sa 1.0 mm ay itinuturing na normal, 1.0-1.4 mm ay itinuturing na pampalapot, at higit sa 1.4 mm ay itinuturing na pagbuo ng isang atherosclerotic plaque.

Data sa "opisina" na presyon ng dugo pagkatapos ng 6 na buwan ng paggamot

nebivolol at quinapril

Pagkatapos ng 6 na buwan ng paggamot, ang pagbaba sa SBP/DBP sa panahon ng nebivolol therapy ay 17/12.2 mm Hg. Art., sa panahon ng therapy na may quinapril - 19.2/9.2 mm Hg. Art. Ang Nebivolol ay nagpakita ng mas malinaw na pagbaba sa mga antas ng DBP: ayon sa mga sukat ng opisina, ang DBP ay umabot sa 86.8 kumpara sa 90 mm Hg. Art. (R

Pagsusuri ng vasodilating function ng brachial artery

Sa una, sa mga pasyente na may hypertension, ang mga makabuluhang kaguluhan sa vasodilating function ng brachial artery ay naobserbahan, pangunahin sa anyo ng isang pagbawas sa EDVD: isang normal na halaga ng EDVD sa isang pagsubok na may reactive hyperemia (isang pagtaas sa diameter ng arterya na higit sa 10 %) ay naitala sa isang pasyente lamang; 22 mga pasyente (36%) ay may mga normal na paunang tagapagpahiwatig ng EPVD sa nitroglycerin test (isang pagtaas sa arterial diameter ng higit sa 15%), habang ang IPV ay 2.4 ± 0.2.

Pagkatapos ng 6 na buwan ng therapy, ang diameter ng brachial artery sa pahinga ay tumaas ng 1.9% sa nebivolol group at ng 1.55% sa quinapril group (p = 0.005), na isang pagpapakita ng vasodilating effect ng mga gamot. Ang pagpapabuti sa vasodilating function ng mga daluyan ng dugo ay napansin sa isang mas malaking lawak dahil sa endoscopy: ang pagtaas sa diameter ng daluyan sa pagsubok na may reaktibo hyperemia ay umabot sa 12.5 at 10.1% sa panahon ng therapy na may nebivolol at quinapril, ayon sa pagkakabanggit. Ang kalubhaan ng epekto ng nebivolol sa EDVD ay mas malaki kapwa sa mga tuntunin ng antas ng pagtaas sa EDVD (p = 0.03) at sa dalas ng normalisasyon ng mga tagapagpahiwatig ng EDVD (sa 20 mga pasyente (66.6%) kumpara sa 15 mga pasyente (50%) sa pangkat ng quinapril). Ang pagpapabuti sa ENVD ay hindi gaanong binibigkas: 10% lamang ng mga pasyente ang nagpakita ng pagtaas sa vasodilation sa isang pagsubok na may nitroglycerin sa parehong mga grupo (Fig. 1). Ang IPV sa pagtatapos ng paggamot ay 1.35 ± 0.1 sa pangkat ng nebivolol at 1.43 ± 0.1 sa pangkat ng quinapril.

Mga resulta ng pag-aaral sa intima-madia complex ng carotid arteries

Sa una, ang mga normal na indeks ng intima-media complex ng carotid arteries sa lugar ng bifurcation (IMT 1.4 mm).

Pagkatapos ng 6 na buwan ng paggamot, ang bilang ng mga pasyente na may mga atherosclerotic plaque ay hindi nagbabago; ang natitira ay may pagbaba sa IMT ng 0.06 mm (7.2%, p

Kapag sinusuri ang mga relasyon sa ugnayan sa pagitan ng EDVD at EPVD at ang antas ng paunang "opisina" na BP, isang makabuluhang negatibong ugnayan ang ipinakita sa pagitan ng antas ng SBP at DBP at ang antas ng pagtaas sa EDVD at EDVD. Iminumungkahi nito na mas mataas ang paunang antas ng presyon ng dugo sa mga pasyente na may hypertension, mas mababa ang kakayahan ng mga daluyan ng dugo na sumailalim sa normal na vasodilation (Talahanayan 2). Kapag sinusuri ang mga ugnayan sa pagitan ng EDVD at ENVDP at ang kalubhaan ng hypotensive effect sa pamamagitan ng 6 na buwan ng therapy, ang isang makabuluhang negatibong ugnayan sa istatistika ay ipinahayag sa pagitan ng nakamit na antas ng DBP at ang antas ng pagtaas sa EDVD at ENVDP, na nagpapahiwatig ng papel ng normalisasyon ng DBP sa pagtiyak ng vasodilating function ng mga daluyan ng dugo, at ang pag-asa na ito ay nangyari lamang na may kaugnayan sa nebivolol at wala para sa quinapril.

talahanayan 2

Pagsusuri ng ugnayan ng ugnayan sa pagitan ng presyon ng dugo at vasodilating vascular function

Mga tagapagpahiwatig	n	Spearman	p
Pagtaas sa opisina ng EDV at SBP sa simula
Pagtaas sa opisina ng EDV at DBP sa simula
Pagtaas sa EPVD at office systolic blood pressure sa simula
Pagtaas sa opisina ng EPVD at DBP sa simula
Pagtaas sa EDV at office systolic blood pressure pagkatapos ng 6 na buwan
Pagtaas sa opisina ng EPV at SBP pagkatapos ng 6 na buwan
Pagtaas sa opisina ng EDV at DBP pagkatapos ng 6 na buwan
Pagtaas sa opisina ng EPVD at DBP pagkatapos ng 6 na buwan

Kaya, ipinakita ng aming pag-aaral na halos lahat ng mga pasyente na may hypertension ay may endothelial dysfunction sa anyo ng isang mabagal at hindi sapat na vasodilating effect sa panahon ng isang pagsubok na may reactive hyperemia, na nagpapahiwatig ng kapansanan sa EDVD, na may bahagyang pagbaba sa EDVD (sa isang third ng mga pasyente, EDVD nanatiling normal ), na nauugnay sa antas ng pagtaas ng presyon ng dugo. Bilang isang resulta ng paggamot, ang mas malinaw na mga pagbabago sa vasodilatory vascular function ay na-obserbahan sa pangkat ng nebivolol, na nakararami sa EDVD, na maaaring magpahiwatig ng pagkakaroon ng mga mekanismo ng pagkilos ng NO-dependent sa gamot. Bilang karagdagan, ang epekto sa endothelial function ay sinamahan ng isang mas malinaw na hypothesized na epekto ng nebivolol, lalo na sa antas ng DBP, na kung saan ay karagdagang kumpirmasyon ng vasodilating effect ng b-blocker na ito. Sa pamamagitan ng pag-normalize ng endothelial function, binawasan ng nebivolol ang IMT sa mga pasyente na may hypertension at tumulong na pigilan ang pag-unlad ng mga atherosclerotic plaque. Ang epektong ito ng nebivolol ay maihahambing sa pinaka mataas na lipophilic at tissue-specific na ACE inhibitor, quinapril, na ang mga antiatherogenic na katangian ay ipinakita sa malaking QUIET na pag-aaral.

Pag-aaral ng nephroprotective effect ng nebivolol

Ang endothelial dysfunction ay ang nag-trigger ng pathogenetic na mekanismo para sa pagbuo ng nephropathy sa mga pasyente na may hypertension. Ang isang pagtaas sa systemic na presyon ng dugo at pagkagambala ng intraglomerular hemodynamics, na nakakapinsala sa endothelium ng glomerular vessels, pinatataas ang pagsasala ng mga protina sa pamamagitan ng basement membrane, na sa mga unang yugto ay ipinahayag ng microproteinuria, at kalaunan sa pamamagitan ng pagbuo ng hypertensive nephroangiosclerosis at talamak na bato. kabiguan. Ang pinaka makabuluhang tagapamagitan ng pag-unlad ng nephroangiosclerosis ay angiotensin II at isang mas mababang precursor ng NO - abnormal dimethylarginine, na nag-aambag sa pagbuo ng kakulangan sa pagbuo ng nitric oxide. Samakatuwid, ang pagpapanumbalik ng pag-andar ng glomerular endothelial cells ay maaaring magbigay ng isang nephroprotective effect laban sa background ng antihypertensive therapy. Kaugnay nito, pinag-aralan namin ang mga posibilidad ng epekto ng nebivolol sa microproteinuria sa 40 mga pasyente na may hypertension (average na edad 49.2 taon) kumpara sa quinapril.

Ayon sa mga sukat ng presyon ng dugo sa opisina, ang hypotensive effect ng nebivolol at quinapril pagkatapos ng 6 na buwan ng therapy ay maihahambing: 138/85 at 142/86 mmHg. st ayon sa pagkakabanggit. Gayunpaman, ang pagkamit ng target na antas ng presyon ng dugo sa pagtatapos ng paggamot ay naobserbahan sa 41% ng mga pasyente na tumatanggap ng nebivolol, at sa 24% lamang ng mga pasyente na tumatanggap ng quinapril, at ang pagdaragdag ng HCTZ ay kinakailangan sa 6 at 47% ng mga kaso, ayon sa pagkakabanggit. .

Sa una, ang microproteinuria ay napansin sa 71% ng mga pasyente na may hypertension, at sa mga pasyente na ito ang antas ng presyon ng dugo ay makabuluhang mas mataas kaysa sa mga pasyente na walang microproteinuria. Sa panahon ng paggamot na may nebivolol at quinapril, ang pagbaba ng albumin excretion sa normal na antas ay naobserbahan sa parehong araw-araw at umaga na ihi; ang antas ng b2-microglobulin excretion ay nanatiling nakataas sa buong panahon ng paggamot sa parehong grupo (Larawan 2).

Kaya, ang parehong mga gamot ay epektibong napabuti ang glomerular filtration at, bilang isang resulta, nabawasan ang albuminuria sa mga pasyente na may hypertension. Ito ay kilala na ang mekanismo ng nephroprotective effect ng ACE inhibitor quinapril ay ang pag-aalis ng nakakapinsalang epekto ng angiotensin II; para sa nebivolol, na walang direktang epekto sa angiotensin II, ang nephroprotective effect ay natanto lamang sa pamamagitan ng direktang vasodilating effect sa pamamagitan ng NO system.

Konklusyon

Ang Nebivolol, isang kinatawan ng isang bagong henerasyon ng mga b-blocker na may vasodilating effect, ay kabilang sa klase ng mga modernong vasoactive na gamot na kumokontrol sa endothelial function sa pamamagitan ng NO system. Ang Nebivolol ay nagpakita ng binibigkas na mga katangian ng organoprotective sa mga pasyente na may hypertension. Dahil sa klinikal na kahalagahan ng endothelial dysfunction sa pagbuo ng mga sakit sa cardiovascular, ang nebivolol ay maaaring isang kahalili sa mga inhibitor ng ACE.

Panitikan
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions ng vascular endothelium // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vascular endothelium: isang integrator ng pathophysiologic stimuli sa atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endothelial Dysfunction: mga klinikal na implikasyon // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress at panganib ng cardiovascular events sa mga pasyenteng may coronary disease // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic na kahalagahan ng endothelial dysfunction sa mga pasyente ng hypertensive // ​​Circulation. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Ang pathogenesis ng cardiovascular disease: papel ng endothelium bilang target at tagapamagitan // Atherosclerosis.1995. V. 118(suppl.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation sa hypertension - Isang pagsusuri // Presyon ng Dugo. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunction sa mahahalagang hypertension: mga klinikal na implikasyon // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Ang papel ng endothelium-derived nitric oxide sa abnormal na endothelium-dependent vascular relaxation ng mga pasyente na may mahahalagang hypertension // Circulation. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Maaaring ipaliwanag ng selective defect sa nitric oxide synthesis ang may kapansanan na endothelium-dependent vasodilation sa essential hypertension // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: Ikatlo - Generation ß-Blocker Na Nagpapalaki sa Vascular Nitric Oxide Release Endothelial ß2-Adrenergic Receptor-Mediated Nitric Oxide Production // Circulation. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. Ang vasodilator action ng nebivolol sa forearm vasculature ng mga subject na may essential hypertension // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blockade na may nebivolol ay nagpapahusay sa acetylcholine-induced cutaneus vasodilation. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Binabaliktad ng Nebivolol ang endothelial dysfunction sa mahahalagang hypertension. Isang randomized, double-blind, cross-over na pag-aaral // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Mga kanais-nais na epekto sa systolic at diastolic left ventricular function ng nebivolol kumpara sa atenolol sa mga pasyente na may uncomplicated essential hypertension // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Paghahambing ng mga epekto ng nebivolol at bisoprolol sa systemic vascular resistance sa mga pasyente na may mahahalagang hypertension // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection ng endothelial dysfunction sa mga bata at matatanda na nasa panganib ng atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Ang patolohiya ng cardiovascular system ay patuloy na sumasakop sa isang pangunahing lugar sa istraktura ng morbidity, mortality at pangunahing kapansanan, na nagiging sanhi ng pagbawas sa pangkalahatang tagal at pagkasira sa kalidad ng buhay ng mga pasyente kapwa sa buong mundo at sa ating bansa. Ang pagsusuri sa mga tagapagpahiwatig ng kalusugan ng populasyon ng Ukraine ay nagpapakita na ang morbidity at mortality mula sa circulatory disease ay nananatiling mataas at account para sa 61.3% ng kabuuang mortality rate. Samakatuwid, ang pagbuo at pagpapatupad ng mga hakbang na naglalayong mapabuti ang pag-iwas at paggamot ng mga sakit sa cardiovascular (CVD) ay isang kagyat na problema sa cardiology.

Ayon sa mga modernong konsepto, ang endothelial dysfunction (ED) ay may malaking papel sa pathogenesis ng pagsisimula at pag-unlad ng maraming CVD - coronary heart disease (CHD), arterial hypertension (AH), chronic heart failure (CHF) at pulmonary hypertension (PH). ).

Ang normal na papel ng endothelium

Tulad ng nalalaman, ang endothelium ay isang manipis na semi-permeable na lamad na naghihiwalay sa daloy ng dugo mula sa mas malalim na mga istruktura ng daluyan, na patuloy na gumagawa ng isang malaking halaga ng mga biologically active substance, at samakatuwid ay isang higanteng paracrine organ.

Ang pangunahing papel ng endothelium ay upang mapanatili ang homeostasis sa pamamagitan ng pag-regulate ng mga salungat na proseso na nagaganap sa katawan:

1. vascular tone (balanse ng vasoconstriction at vasodilation);
2. anatomical na istraktura ng mga daluyan ng dugo (potentiation at pagsugpo sa mga kadahilanan ng paglaganap);
3. hemostasis (potentiation at pagsugpo ng fibrinolysis at platelet aggregation factor);
4. lokal na pamamaga (paggawa ng mga pro- at anti-inflammatory factor).

Ang mga pangunahing pag-andar ng endothelium at ang mga mekanismo kung saan isinasagawa nito ang mga pag-andar na ito

Ang vascular endothelium ay gumaganap ng isang bilang ng mga function (talahanayan), ang pinakamahalaga sa mga ito ay ang regulasyon ng tono ng vascular. Gayundin si R.F. Furchgott at J.V. Pinatunayan ni Zawadzki na ang vascular relaxation pagkatapos ng acetylcholine administration ay nangyayari dahil sa pagpapalabas ng endothelial relaxation factor (EGF) ng endothelium, at ang aktibidad ng prosesong ito ay nakasalalay sa integridad ng endothelium. Ang isang bagong tagumpay sa pag-aaral ng endothelium ay ang pagpapasiya ng kemikal na kalikasan ng EGF - nitrogen oxide (NO).

Pangunahing pag-andar ng vascular endothelium

Mga function ng endothelial	Mga pangunahing mekanismo ng pagpapagana
Athrombogenicity ng vascular wall	HINDI, t-PA, thrombomodulin at iba pang mga kadahilanan
Thrombogenicity ng vascular wall	Von Willebrand factor, PAI-1, PAI-2 at iba pang mga kadahilanan
Regulasyon ng leukocyte adhesion	P-selectin, E-selectin, ICAM-1, VCAM-1 at iba pang adhesion molecule
Regulasyon ng tono ng vascular	Endothelium (ET), NO, PGI-2 at iba pang mga kadahilanan
Regulasyon ng paglago ng vascular	VEGF, FGFb at iba pang mga kadahilanan

Nitric oxide bilang isang endothelial relaxation factor

HINDI ay isang molekula ng pagbibigay ng senyas na isang di-organikong sangkap na may mga katangian ng isang radikal. Ang maliit na sukat, kakulangan ng singil, mahusay na solubility sa tubig at mga lipid ay nagbibigay nito ng mataas na permeability sa pamamagitan ng mga cell membrane at subcellular na istruktura. Ang buhay ng NO ay humigit-kumulang 6 s, pagkatapos nito, sa pakikilahok ng oxygen at tubig, ito ay nagiging nitrate (NO2) At nitrite (NO3).

Ang NO ay nabuo mula sa amino acid na L-arginine sa ilalim ng impluwensya ng NO synthase (NOS) enzymes. Sa kasalukuyan, tatlong isoform ng NOS ang natukoy: neuronal, inducible at endothelial.

Neuronal NOS ipinahayag sa nervous tissue, skeletal muscles, cardiomyocytes, bronchial at tracheal epithelium. Ito ay isang konstitusyonal na enzyme, na binago ng intracellular na antas ng mga ion ng calcium at nakikibahagi sa mga mekanismo ng memorya, koordinasyon sa pagitan ng aktibidad ng nerbiyos at tono ng vascular, at ang pagpapatupad ng pagpapasigla ng sakit.

Inducible NOS naisalokal sa mga endothelial cell, cardiomyocytes, makinis na mga selula ng kalamnan, hepatocytes, ngunit ang pangunahing pinagmumulan nito ay macrophage. Hindi ito nakasalalay sa intracellular na konsentrasyon ng mga calcium ions at isinaaktibo sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang physiological at pathological na mga kadahilanan (proinflammatory cytokines, endotoxins) sa mga kaso kung saan ito ay kinakailangan.

EndothelialHINDI- isang constitutional enzyme na kinokontrol ng mga antas ng calcium. Kapag ang enzyme na ito ay naisaaktibo sa endothelium, ang isang pisyolohikal na antas ng NO ay na-synthesize, na humahantong sa pagpapahinga ng makinis na mga selula ng kalamnan. Ang NO, na nabuo mula sa L-arginine, na may pakikilahok ng NOS enzyme, ay nagpapagana ng guanylate cyclase sa makinis na mga selula ng kalamnan, na nagpapasigla sa synthesis ng cyclic guanosine monophosphate (c-GMP), na siyang pangunahing intracellular messenger sa cardiovascular system at binabawasan ang nilalaman ng calcium sa mga platelet at makinis na kalamnan. Samakatuwid, ang panghuling epekto ng NO ay vascular dilatation at pagsugpo sa aktibidad ng platelet at macrophage. Ang vasoprotective function ng NO ay kinabibilangan ng modulate sa pagpapalabas ng vasoactive modulators, pagharang sa oksihenasyon ng low-density lipoproteins, at pagsugpo sa adhesion ng monocytes at platelets sa vascular wall.

Kaya, ang papel ng NO ay hindi limitado sa regulasyon ng tono ng vascular. Nagpapakita ito ng mga katangian ng angioprotective, kinokontrol ang paglaganap at apoptosis, mga proseso ng oxidative, hinaharangan ang pagsasama-sama ng platelet at may epektong fibrinolytic. Ang NO ay responsable din para sa mga anti-inflammatory effect.

Kaya, Ang NO ay may multidirectional effect:

1. direktang negatibong inotropic na epekto;
2. epekto ng vasodilator:

- antisclerotic(pinipigilan ang paglaganap ng cell);
- antithrombotic(pinipigilan ang pagdikit ng mga nagpapalipat-lipat na platelet at leukocytes sa endothelium).

Ang mga epekto ng NO ay nakasalalay sa konsentrasyon nito, lugar ng produksyon, antas ng diffusion sa pamamagitan ng vascular wall, kakayahang makipag-ugnayan sa mga radical ng oxygen, at antas ng hindi aktibo.

Umiiral dalawang antas ng NO secretion:

1. Basal na pagtatago- sa ilalim ng mga kondisyong pisyolohikal, pinapanatili ang tono ng vascular sa pahinga at tinitiyak ang hindi pagkakadikit ng endothelium na may kaugnayan sa mga nabuong elemento ng dugo.
2. Pinasiglang pagtatago- nadagdagan ang NO synthesis sa panahon ng dinamikong pag-igting ng muscular elements ng vessel, nabawasan ang nilalaman ng oxygen sa tissue bilang tugon sa pagpapalabas ng acetylcholine, histamine, bradykinin, norepinephrine, ATP, atbp sa dugo, na nagsisiguro ng vasodilation bilang tugon sa dugo daloy.

Nangyayari ang kapansanan na NO bioavailability dahil sa mga sumusunod na mekanismo:

Nabawasan ang synthesis nito (kakulangan ng NO substrate - L-arginine);
- pagbawas sa bilang ng mga receptor sa ibabaw ng mga endothelial cells, ang pangangati na karaniwang humahantong sa pagbuo ng NO;
- tumaas na pagkasira (ang pagkasira ng NO ay nangyayari bago ang sangkap ay umabot sa lugar ng pagkilos nito);
- pagtaas ng synthesis ng ET-1 at iba pang mga sangkap ng vasoconstrictor.

Bilang karagdagan sa NO, ang mga vasodilating agent na nabuo sa endothelium ay kinabibilangan ng prostacyclin, endothelial hyperpolarizing factor, C-type natriuretic peptide, atbp., na may mahalagang papel sa regulasyon ng vascular tone kapag bumaba ang NO level.

Ang pangunahing endothelial vasoconstrictors ay kinabibilangan ng ET-1, serotonin, prostaglandin H2 (PGN2) at thromboxane A2. Ang pinakatanyag at pinag-aralan sa kanila, ang ET-1, ay may direktang constrictor effect sa dingding ng parehong mga arterya at ugat. Kasama sa iba pang mga vasoconstrictor ang angiotensin II at prostaglandin F 2a, na direktang kumikilos sa makinis na mga selula ng kalamnan.

Endothelial dysfunction

Sa kasalukuyan, ang ED ay nauunawaan bilang isang kawalan ng balanse sa pagitan ng mga tagapamagitan na karaniwang tinitiyak ang pinakamainam na kurso ng lahat ng mga prosesong umaasa sa endothelium.

Iniuugnay ng ilang mananaliksik ang pag-unlad ng ED sa kakulangan ng produksyon o bioavailability ng NO sa arterial wall, ang iba ay may kawalan ng balanse sa produksyon ng vasodilating, angioprotective at angioproliferative factor, sa isang banda, at vasoconstrictor, prothrombotic at proliferative factor, sa Yung isa. Ang pangunahing papel sa pagbuo ng ED ay nilalaro ng oxidative stress, ang paggawa ng mga makapangyarihang vasoconstrictors, pati na rin ang mga cytokine at tumor necrosis factor, na pinipigilan ang produksyon ng NO. Sa matagal na pagkakalantad sa mga nakakapinsalang kadahilanan (hemodynamic overload, hypoxia, pagkalasing, pamamaga), ang endothelial function ay nauubos at nasira, na nagreresulta sa vasoconstriction, proliferation at thrombus formation bilang tugon sa normal na stimuli.

Bilang karagdagan sa mga salik sa itaas, Ang ED ay sanhi ng:

Hypercholesterolemia, hyperlipidemia;
- AG;
- vasospasm;
- hyperglycemia at diabetes mellitus;
- paninigarilyo;
- hypokinesia;
- madalas na nakababahalang sitwasyon;
- ischemia;
- labis na timbang ng katawan;
- kasarian ng lalaki;
- matanda na edad.

Dahil dito, ang mga pangunahing sanhi ng pinsala sa endothelial ay mga kadahilanan ng panganib para sa atherosclerosis, na napagtanto ang kanilang nakakapinsalang epekto sa pamamagitan ng pagtaas ng mga proseso ng oxidative stress. Ang ED ay ang paunang yugto sa pathogenesis ng atherosclerosis. Sa vitro Ang pagbawas sa produksyon ng NO sa mga endothelial cells sa panahon ng hypercholesterolemia ay naitatag, na nagiging sanhi ng pinsala ng libreng radikal sa mga lamad ng cell. Ang mga oxidized na low-density na lipoprotein ay nagpapataas ng pagpapahayag ng mga molekula ng pagdirikit sa ibabaw ng mga endothelial cells, na humahantong sa monocytic infiltration ng subendothelium.

Sa ED, ang balanse sa pagitan ng mga humoral na kadahilanan na may proteksiyon na epekto (NO, PGN) at mga kadahilanan na pumipinsala sa pader ng daluyan (ET-1, thromboxane A 2, superoxide anion) ay nabalisa. Ang isa sa mga pinaka makabuluhang link na nasira sa endothelium sa panahon ng atherosclerosis ay isang kaguluhan sa NO system at pagsugpo sa NOS sa ilalim ng impluwensya ng tumaas na antas ng kolesterol at low-density lipoproteins. Ang nagreresultang ED ay nagiging sanhi ng vasoconstriction, pagtaas ng paglaki ng cell, paglaganap ng makinis na mga selula ng kalamnan, akumulasyon ng mga lipid sa kanila, pagdirikit ng mga platelet ng dugo, pagbuo ng thrombus sa mga daluyan ng dugo at pagsasama-sama. Ang ET-1 ay may mahalagang papel sa proseso ng destabilization ng atherosclerotic plaque, na kinumpirma ng mga resulta ng pagsusuri ng mga pasyente na may hindi matatag na angina at acute myocardial infarction (MI). Napansin ng pag-aaral ang pinakamalubhang kurso ng talamak na MI na may pagbaba sa mga antas ng NO (batay sa pagpapasiya ng mga huling produkto ng NO metabolism - nitrites at nitrates) na may madalas na pag-unlad ng talamak na kaliwang ventricular failure, mga kaguluhan sa ritmo at pagbuo ng isang talamak na aneurysm ng kaliwang ventricle ng puso.

Sa kasalukuyan, ang ED ay itinuturing na pangunahing mekanismo para sa pagbuo ng hypertension. Sa hypertension, ang isa sa mga pangunahing salik sa pag-unlad ng ED ay hemodynamic, na nagpapalala sa endothelium-dependent relaxation dahil sa pagbaba ng NO synthesis na may napanatili o nadagdagang produksyon ng mga vasoconstrictors (ET-1, angiotensin II), pinabilis na pagkasira at mga pagbabago sa vascular cytoarchitecture. Kaya, ang antas ng ET-1 sa plasma ng dugo ng mga pasyente na may hypertension na nasa paunang yugto ng sakit ay makabuluhang lumampas sa mga malusog na indibidwal. Ang pinakamalaking kahalagahan sa pagbabawas ng kalubhaan ng endothelium-dependent vasodilation (EDVD) ay ibinibigay sa intracellular oxidative stress, dahil ang libreng radical oxidation ay matalas na binabawasan ang produksyon ng NO ng mga endothelial cells. Ang ED, na nakakasagabal sa normal na regulasyon ng sirkulasyon ng tserebral sa mga pasyente na may hypertension, ay nauugnay din sa isang mataas na panganib ng mga komplikasyon ng cerebrovascular, na nagreresulta sa encephalopathy, lumilipas na pag-atake ng ischemic at ischemic stroke.

Kabilang sa mga kilalang mekanismo ng pakikilahok ng ED sa pathogenesis ng CHF ay ang mga sumusunod:

1) nadagdagan ang aktibidad ng endothelial ATP, na sinamahan ng isang pagtaas sa synthesis ng angiotensin II;
2) pagsugpo sa endothelial NOS expression at pagbaba ng NO synthesis, sanhi ng:

Talamak na pagbaba sa daloy ng dugo;
- tumaas na antas ng mga pro-inflammatory cytokine at tumor necrosis factor, pinipigilan ang NO synthesis;
- pagtaas ng konsentrasyon ng libreng R(-), hindi aktibo ang EGF-NO;
- isang pagtaas sa antas ng cyclooxygenase-dependent endothelial constriction factor na pumipigil sa pagluwang ng epekto ng EGF-NO;
- nabawasan ang sensitivity at regulatory influence ng muscarinic receptors;

3) isang pagtaas sa antas ng ET-1, na may vasoconstrictive at proliferative effect.

Kinokontrol ng NO ang mga pulmonary function tulad ng macrophage activity, bronchoconstriction, at dilation ng pulmonary arteries. Sa mga pasyente na may PH, ang antas ng NO sa baga ay bumababa, isa sa mga dahilan kung saan ay isang paglabag sa L-arginine metabolism. Kaya, sa mga pasyente na may idiopathic PH, ang pagbaba sa antas ng L-arginine ay nabanggit kasama ng isang pagtaas sa aktibidad ng arginase. Ang kapansanan sa metabolismo ng asymmetric dimethylarginine (ADMA) sa mga baga ay maaaring magpasimula, magsulong, o magpanatili ng mga malalang sakit sa baga, kabilang ang arterial PH. Ang mga mataas na antas ng ADMA ay sinusunod sa mga pasyenteng may idiopathic PH, talamak na thromboembolic PH, at PH sa systemic sclerosis. Sa kasalukuyan, ang papel ng NO ay aktibong pinag-aaralan din sa pathogenesis ng pulmonary hypertensive crises. Ang tumaas na NO synthesis ay isang adaptive na tugon na sumasalungat sa labis na pagtaas ng presyon ng pulmonary artery sa panahon ng talamak na vasoconstriction.

Noong 1998, ang mga teoretikal na pundasyon ay nabuo para sa isang bagong direksyon ng pundamental at klinikal na pananaliksik upang pag-aralan ang ED sa pathogenesis ng hypertension at iba pang mga CVD at mga pamamaraan para sa mabisang pagwawasto nito.

Mga prinsipyo ng paggamot ng endothelial dysfunction

Dahil ang mga pathological na pagbabago sa endothelial function ay isang independiyenteng predictor ng mahinang pagbabala sa karamihan ng mga CVD, ang endothelium ay lumilitaw na isang perpektong target para sa therapy. Ang layunin ng therapy para sa ED ay upang alisin ang paradoxical vasoconstriction at, sa pamamagitan ng pagtaas ng pagkakaroon ng NO sa vascular wall, upang lumikha ng isang proteksiyon na kapaligiran laban sa mga kadahilanan na humahantong sa CVD. Ang pangunahing layunin ay upang mapabuti ang pagkakaroon ng endogenous NO sa pamamagitan ng pagpapasigla ng NOS o pagsugpo sa pagkasira.

Mga paggamot na hindi gamot

Natuklasan ng mga eksperimento na pag-aaral na ang pagkonsumo ng mga pagkaing mataas sa lipid ay humahantong sa pag-unlad ng hypertension dahil sa pagtaas ng pagbuo ng mga libreng oxygen radical na hindi aktibo ang NO, na nagdidikta ng pangangailangan na limitahan ang taba. Pinipigilan ng mataas na paggamit ng asin ang pagkilos ng NO sa mga peripheral resistive vessel. Ang pisikal na ehersisyo ay nagdaragdag ng mga antas ng NO sa mga malulusog na indibidwal at sa mga pasyente na may CVD, samakatuwid, ang mga kilalang rekomendasyon tungkol sa pagbabawas ng paggamit ng asin at data sa mga benepisyo ng pisikal na aktibidad sa hypertension at coronary artery disease ay nakahanap ng kanilang karagdagang teoretikal na katwiran. Ito ay pinaniniwalaan na ang paggamit ng mga antioxidant (bitamina C at E) ay maaaring magkaroon ng positibong epekto sa ED. Ang pangangasiwa ng bitamina C sa isang dosis na 2 g sa mga pasyente na may sakit sa coronary artery ay nag-ambag sa isang makabuluhang panandaliang pagbawas sa kalubhaan ng endometrial dysplasia, na ipinaliwanag sa pamamagitan ng pag-scavenging ng mga radical ng oxygen ng bitamina C at, sa gayon, isang pagtaas sa pagkakaroon ng NO.

Therapy sa droga

1. Nitrates. Para sa mga therapeutic effect sa coronary tone, matagal nang ginagamit ang mga nitrates, na may kakayahang maglabas ng NO sa vascular wall, anuman ang functional state ng endothelium. Gayunpaman, sa kabila ng pagiging epektibo sa vasodilation at pagbawas sa kalubhaan ng myocardial ischemia, ang paggamit ng mga gamot sa pangkat na ito ay hindi humahantong sa pangmatagalang pagpapabuti sa endothelial na regulasyon ng mga coronary vessel (ang ritmo ng mga pagbabago sa tono ng vascular, na kung saan ay kinokontrol ng endogenous NO, ay hindi maaaring pasiglahin ng exogenously administered NO).
2. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors at angiotensin II receptor inhibitors. Ang papel ng renin-angiotensin-aldosterone system (RAS) na may kaugnayan sa ED ay pangunahing nauugnay sa pagiging epektibo ng vasoconstrictor ng angiotensin II. Ang pangunahing lokalisasyon ng ACE ay ang mga lamad ng mga endothelial cells ng vascular wall, na naglalaman ng 90% ng kabuuang dami ng ACE. Ang mga daluyan ng dugo ang pangunahing lugar ng pagbabago ng hindi aktibong angiotensin I sa angiotensin II. Ang mga pangunahing RAS blocker ay ACE inhibitors. Bilang karagdagan, ang mga gamot sa pangkat na ito ay nagpapakita ng karagdagang mga katangian ng vasodilating dahil sa kanilang kakayahang harangan ang pagkasira ng bradykinin at dagdagan ang antas nito sa dugo, na nagtataguyod ng pagpapahayag ng mga endothelial NOS genes, pagtaas ng NO synthesis at pagbabawas ng pagkasira nito.
3. Diuretics. Mayroong katibayan na ang indapamide ay may mga epekto na, bilang karagdagan sa diuretic na epekto, ay may direktang vasodilating effect dahil sa mga katangian ng antioxidant, pinatataas ang bioavailability ng NO at binabawasan ang pagkasira nito.
4. Mga antagonist ng calcium. Ang pagharang sa mga channel ng calcium ay binabawasan ang epekto ng pressor ng pinakamahalagang vasoconstrictor na ET-1 nang hindi direktang nakakaapekto sa NO. Bilang karagdagan, ang mga gamot sa pangkat na ito ay binabawasan ang konsentrasyon ng intracellular calcium, na nagpapasigla sa pagtatago ng NO at nagiging sanhi ng vasodilation. Kasabay nito, ang pagsasama-sama ng platelet at ang pagpapahayag ng mga molekula ng pagdirikit ay nabawasan, at ang pag-activate ng macrophage ay pinigilan.
5. Mga statin. Dahil ang ED ay isang kadahilanan na humahantong sa pag-unlad ng atherosclerosis, sa mga sakit na nauugnay dito, mayroong pangangailangan na iwasto ang mga kapansanan sa endothelial function. Ang mga epekto ng statins ay nauugnay sa isang pagbawas sa mga antas ng kolesterol, pagsugpo sa lokal na synthesis nito, pagsugpo sa paglaganap ng makinis na mga selula ng kalamnan, pag-activate ng NO synthesis, na tumutulong upang patatagin at maiwasan ang destabilization ng atherosclerotic plaque, pati na rin bawasan ang posibilidad. ng mga spastic na reaksyon. Ito ay nakumpirma sa maraming klinikal na pag-aaral.
6. L-arginine. Ang arginine ay isang mahalagang amino acid na may kondisyon. Ang average na pang-araw-araw na kinakailangan para sa L-arginine ay 5.4 g Ito ay isang kinakailangang precursor para sa synthesis ng mga protina at biologically mahalagang mga molecule tulad ng ornithine, proline, polyamines, creatine at agmatine. Gayunpaman, ang pangunahing papel ng arginine sa katawan ng tao ay na ito ay isang substrate para sa synthesis ng NO. Ang L-arginine na natanggap mula sa pagkain ay nasisipsip sa maliit na bituka at pumapasok sa atay, kung saan ang karamihan nito ay ginagamit sa ornithine cycle. Ang natitirang bahagi ng L-arginine ay ginagamit bilang substrate para sa produksyon ng NO.

Mga mekanismo na umaasa sa endotheliumL-arginine:

Pakikilahok sa NO synthesis;
- nabawasan ang pagdirikit ng mga leukocytes sa endothelium;
- pagbawas ng platelet aggregation;
- pagbaba sa antas ng ET sa dugo;
- pagtaas ng pagkalastiko ng mga arterya;
- pagpapanumbalik ng EDVD.

Dapat pansinin na ang sistema ng synthesis at pagpapalabas ng NO ng endothelium ay may makabuluhang mga kakayahan sa reserba, gayunpaman, ang pangangailangan para sa patuloy na pagpapasigla ng synthesis nito ay humahantong sa pag-ubos ng NO substrate - L-arginine, na isang bagong klase ng mga endothelial protector. - WALANG donor - ay idinisenyo upang maglagay muli. Hanggang kamakailan lamang, walang hiwalay na klase ng mga endothelial-protective na gamot; ang mga gamot mula sa iba pang mga klase na may katulad na pleiotropic effect ay itinuturing na mga ahente na may kakayahang iwasto ang ED.

Mga klinikal na epekto ng L-arginine bilang isang N donorO. Ang magagamit na data ay nagpapahiwatig na ang epekto ng L-apginine ay nakasalalay sa konsentrasyon nito sa plasma. Kapag ang L-apginine ay iniinom nang pasalita, ang epekto nito ay nauugnay sa pagpapabuti ng EDVD. Binabawasan ng L-apginine ang pagsasama-sama ng platelet at binabawasan ang pagdirikit ng monocyte. Sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng L-arginine sa dugo, na nakamit sa pamamagitan ng intravenous administration, lumilitaw ang mga epekto na hindi nauugnay sa paggawa ng NO, at ang isang mataas na antas ng L-arginine sa plasma ng dugo ay humahantong sa hindi tiyak na pagluwang.

Epekto sa hypercholesterolemia. Sa kasalukuyan, mayroong gamot na nakabatay sa ebidensya sa pagpapabuti ng endothelial function sa mga pasyente na may hypercholesterolemia pagkatapos kumuha ng L-apginine, na nakumpirma sa isang double-blind, placebo-controlled na pag-aaral.

Sa ilalim ng impluwensya ng oral administration ng L-aprinin sa mga pasyente na may angina pectoris, ang pagpapaubaya sa pisikal na aktibidad ay tumataas ayon sa 6-minutong pagsubok sa paglalakad at pag-load ng ergometer ng bisikleta. Ang mga katulad na data ay nakuha sa panandaliang paggamit ng L-apginine sa mga pasyente na may talamak na ischemic heart disease. Pagkatapos ng pagbubuhos ng 150 µmol/l L-aprinin sa mga pasyente na may sakit sa coronary artery, isang pagtaas sa diameter ng lumen ng daluyan sa stenotic segment ng 3-24% ay nabanggit. Ang paggamit ng isang arginine solution para sa oral administration sa mga pasyente na may stable angina pectoris II-III functional class (15 ml 2 beses sa isang araw para sa 2 buwan) bilang karagdagan sa tradisyonal na therapy ay nag-ambag sa isang makabuluhang pagtaas sa kalubhaan ng EDVD, nadagdagan ang pagpapaubaya sa ehersisyo at pinabuting kalidad ng buhay. Sa mga pasyente na may hypertension, ang isang positibong epekto ay napatunayan kapag ang L-arginine ay idinagdag sa karaniwang therapy sa isang dosis na 6 g/araw. Ang pag-inom ng gamot sa isang dosis na 12 g/araw ay nakakatulong na mabawasan ang diastolic na presyon ng dugo. Ang isang randomized, double-blind, placebo-controlled na pag-aaral ay nagpakita ng positibong epekto ng L-apginine sa hemodynamics at ang kakayahang magsagawa ng pisikal na aktibidad sa mga pasyente na may arterial PH na umiinom ng gamot nang pasalita (5 g bawat 10 kg ng timbang ng katawan 3 beses sa isang araw). Ang isang makabuluhang pagtaas sa konsentrasyon ng L-citrylline sa plasma ng dugo ng mga naturang pasyente ay naitatag, na nagpapahiwatig ng pagtaas sa produksyon ng NO, pati na rin ang isang 9% na pagbaba sa ibig sabihin ng pulmonary arterial pressure. Sa kaso ng CHF, ang pagkuha ng L-arginine sa isang dosis na 8 g/araw sa loob ng 4 na linggo ay nagpapataas ng pagpapaubaya sa ehersisyo at pinabuting acetylcholine-dependent vasodilation ng radial artery.

Noong 2009 V. Bai et al. ipinakita ang mga resulta ng isang meta-analysis ng 13 randomized na mga pagsubok na isinagawa upang pag-aralan ang epekto ng oral administration ng L-arginine sa functional state ng endothelium. Sinuri ng mga pag-aaral na ito ang epekto ng L-apginine sa isang dosis na 3-24 g/araw sa hypercholesterolemia, stable angina, peripheral arterial disease at CHF (tagal ng paggamot mula 3 araw hanggang 6 na buwan). Ang isang meta-analysis ay nagpakita na ang oral administration ng L-apginine, kahit na sa mga maikling kurso, ay makabuluhang pinatataas ang kalubhaan ng EDVD ng brachial artery kumpara sa indicator kapag kumukuha ng placebo, na nagpapahiwatig ng pagpapabuti sa endothelial function.

Kaya, ang mga resulta ng maraming pag-aaral na isinagawa sa mga nakaraang taon ay nagpapahiwatig ng posibilidad ng epektibo at ligtas na paggamit ng L-arginine bilang isang aktibong NO donor upang maalis ang ED sa CVD.

Konopleva L.F.