Mga hormone. Ano ito?

Nomenclature at pag-uuri ng mga hormone

Mga prinsipyo ng hormonal signal transmission sa mga target na cell

Mga hydrophilic hormone

Metabolismo ng mga peptide hormone

Hindi aktibo at pagkasira

Ang mekanismo ng pagkilos ng mga hydrophilic hormone

Mga pangalawang mensahero

Paikot na AMP

Ang papel ng calcium ions

Ang mga pangunahing kinatawan ng hydrophilic hormones

Histamine

Serotonin

Melatonin

Mga hormone ng Catecholamine

Mga hormone ng peptide at protina

Thyrotropin

Insulin

Glucagon

Gastrin

Konklusyon

Bibliograpiya

Mga hormone. Ano ito?

Ang mga hormone ay mga sangkap na nagbibigay ng senyas na ginawa sa mga selula ng mga glandula ng endocrine. Pagkatapos ng synthesis, ang mga hormone ay pumapasok sa dugo at dinadala sa mga target na organo, kung saan nagsasagawa sila ng ilang biochemical at physiological na mga pag-andar ng regulasyon.

Ang bawat hormone ay isang sentral na link sa isang komplikadong sistema ng hormonal regulation. Ang mga hormone ay synthesize bilang mga precursor, prohormone, at kadalasang idineposito sa mga espesyal na selula ng mga glandula ng endocrine. Mula dito sila ay pumapasok sa daluyan ng dugo bilang metabolic pangangailangan arises. Karamihan sa mga hormone ay dinadala sa anyo ng mga complex na may mga protina ng plasma, ang tinatawag na mga hormone transporter, at ang pagbubuklod sa mga transporter ay nababaligtad. Ang mga hormone ay pinaghiwa-hiwalay ng naaangkop na mga enzyme, kadalasan sa atay. Sa wakas, ang mga hormone at ang kanilang mga degradation na produkto ay inaalis mula sa katawan ng excretory system, kadalasan ang mga bato. Ang lahat ng mga prosesong ito ay nakakaapekto sa konsentrasyon ng mga hormone at control signal transmission.

Ang mga target na organo ay naglalaman ng mga cell na nagdadala ng mga receptor na maaaring magbigkis ng mga hormone at sa gayon ay nakikita ang hormonal signal. Pagkatapos magbigkis ang mga hormone, ang mga receptor ay nagpapadala ng impormasyon sa cell at nag-trigger ng isang chain ng biochemical reactions na tumutukoy sa cellular response sa pagkilos ng hormone.

Ang mga hormone ay ginagamit sa katawan upang mapanatili ang homeostasis nito, pati na rin upang ayusin ang maraming mga pag-andar (paglago, pag-unlad, metabolismo, tugon sa mga pagbabago sa mga kondisyon sa kapaligiran).

Nomenclature at pag-uuri ng mga hormone

Ang kemikal na kalikasan ng halos lahat ng kilalang mga hormone ay naipaliwanag nang detalyado (kabilang ang pangunahing istruktura ng protina at peptide hormones), ngunit ang mga pangkalahatang prinsipyo para sa kanilang mga nomenclature ay hindi pa nabuo. Ang mga kemikal na pangalan ng maraming mga hormone ay tumpak na sumasalamin sa kanilang kemikal na istraktura at napakahirap. Samakatuwid, ang mga maliit na pangalan para sa mga hormone ay mas madalas na ginagamit. Ang tinatanggap na nomenclature ay nagpapahiwatig ng pinagmulan ng hormone (halimbawa, insulin - mula sa Latin na insula - islet) o sumasalamin sa pag-andar nito (halimbawa, prolactin, vasopressin). Ang mga bagong gumaganang pangalan ay binuo para sa ilang pituitary hormones (halimbawa, luteinizing hormone at follicle-stimulating hormone), gayundin para sa lahat ng hypothalamic hormones.

Ang isang katulad na sitwasyon ay umiiral tungkol sa pag-uuri ng mga hormone. Ang mga hormone ay inuri depende sa lugar ng kanilang natural na synthesis, ayon sa kung saan ang mga hormone ng hypothalamus, pituitary gland, thyroid gland, adrenal glands, pancreas, gonads, thymus gland, atbp sapat, dahil ang ilang mga hormone ay hindi na-synthesize sa mga endocrine glandula kung saan sila ay itinago sa dugo (halimbawa, ang mga hormone ng posterior lobe ng pituitary gland, vasopression at oxytocin ay synthesize sa hypothalamus, mula sa kung saan sila ay inilipat sa ang posterior lobe ng pituitary gland), o na-synthesize sa iba pang mga glandula (halimbawa, ang bahagyang synthesis ng mga sex hormone ay nangyayari sa cortex adrenal glands, ang synthesis ng prostaglandin ay nangyayari hindi lamang sa prostate gland, kundi pati na rin sa iba pang mga organo), atbp. Isinasaalang-alang ang mga pangyayaring ito, ang mga pagtatangka ay ginawa upang lumikha ng isang modernong pag-uuri ng mga hormone batay sa kanilang kemikal na kalikasan. Alinsunod sa pag-uuri na ito, tatlong grupo ng mga tunay na hormone ay nakikilala:

) peptide at protina hormones,

) hormones - derivatives ng amino acids at 3) hormones ng steroid nature. Ang ikaapat na grupo ay binubuo ng eicosanoids - mga sangkap na tulad ng hormone na may lokal na epekto.

Kasama sa mga hormone ng peptide at protina ang mula 3 hanggang 250 o higit pang mga residue ng amino acid. Ito ang mga hormone ng hypothalamus at pituitary gland (thyrotropin-releasing hormone, somatoliberin, somatostatin, growth hormone, corticotropin, thyrotropin, atbp. - tingnan sa ibaba), pati na rin ang pancreatic hormones (insulin, glucagon). Hormones - derivatives ng amino acids ay pangunahing kinakatawan ng derivatives ng amino acid tyrosine. Ang mga ito ay mababang molekular na timbang na mga compound na adrenaline at norepinephrine, na na-synthesize sa adrenal medulla, at mga thyroid hormone (thyroxine at mga derivatives nito). Ang mga hormone ng pangkat 1 at 2 ay lubos na natutunaw sa tubig.

Ang mga hormone na may likas na steroid ay kinakatawan ng mga fat-soluble na hormone ng adrenal cortex (corticosteroids), sex hormones (estrogens at androgens), pati na rin ang hormonal form ng bitamina D.

Ang mga Eicosanoids, na mga derivatives ng polyunsaturated fatty acid (arachidonic acid), ay kinakatawan ng tatlong subclass ng mga compound: prostaglandin, thromboxanes at leukotrienes. Ang mga hindi matutunaw sa tubig at hindi matatag na mga compound na ito ay nagsasagawa ng kanilang mga epekto sa mga cell na matatagpuan malapit sa kanilang site ng synthesis.

Mga prinsipyo ng hormonal signal transmission sa mga target na cell

Mayroong dalawang pangunahing uri ng hormonal signal transmission sa mga target na cell. Ang mga lipophilic hormone ay pumapasok sa selula at pagkatapos ay pumapasok sa nucleus. Ang mga hydrophilic hormone ay kumikilos sa antas ng lamad ng cell.

hydrophilic hormone hormonal signal

Ang mga lipophilic hormone, na kinabibilangan ng mga steroid hormone, thyroxine at retinoic acid, ay malayang tumagos sa plasma membrane sa cell, kung saan nakikipag-ugnayan ang mga ito sa mga partikular na receptor. Ang hormone-receptor complex sa anyo ng isang dimer ay nagbubuklod sa chromatin sa nucleus at nagpapasimula ng transkripsyon ng ilang mga gene. Ang pagpapalakas o pagsugpo sa synthesis ng mRNA (mRNA) ay nangangailangan ng pagbabago sa konsentrasyon ng mga partikular na protina (enzymes) na tumutukoy sa tugon ng cell sa isang hormonal signal.

Ang mga hormone na derivatives ng mga amino acid, pati na rin ang peptide at protein hormones, ay bumubuo ng isang pangkat ng mga hydrophilic signaling substance. Ang mga sangkap na ito ay nagbubuklod sa mga tiyak na receptor sa panlabas na ibabaw ng lamad ng plasma. Ang pagbubuklod ng hormone ay nagpapadala ng isang senyas sa panloob na ibabaw ng lamad at sa gayon ay nagpapalitaw ng synthesis ng mga pangalawang messenger (mga tagapamagitan). Pinapalakas ng mga molekula ng Messenger ang cellular response sa pagkilos ng hormone.

Mga hydrophilic hormone

Kahulugan.

Ang mga hydrophilic hormone at hormone-like substance ay binuo mula sa mga amino acid, tulad ng mga protina at peptides, o mga derivatives ng mga amino acid. Ang mga ito ay idineposito sa malalaking dami sa mga selula ng mga glandula ng endocrine at pumapasok sa dugo kung kinakailangan. Karamihan sa mga sangkap na ito ay dinadala sa daluyan ng dugo nang walang paglahok ng mga carrier. Ang mga hydrophilic hormone ay kumikilos sa mga target na selula sa pamamagitan ng pagbubuklod sa isang receptor sa lamad ng plasma.

Metabolismo ng mga peptide hormone

Biosynthesis.

Hindi tulad ng mga steroid, peptide at protina hormones ang pangunahing produkto ng biosynthesis. Ang kaukulang impormasyon ay binabasa mula sa DNA (DNA) sa yugto ng transkripsyon, at ang synthesized na hnRNA (hnRNA) ay pinalaya mula sa mga intron dahil sa splicing (1). Ang mRNA (mRNA) ay nag-encode ng isang peptide sequence na kadalasang higit na lumalampas sa molecular weight ng mature hormone. Ang paunang amino acid chain ay may kasamang signal peptide at isang propeptide, isang hormone precursor. Ang pagsasalin ng mRNA ay nangyayari sa mga ribosom ayon sa karaniwang pamamaraan (2). Una, ang isang signal peptide ay synthesize. Ang tungkulin nito ay magbigkis ng mga ribosom sa magaspang na endoplasmic reticulum [rER] at gabayan ang lumalaking peptide chain sa lumen ng RER (3). Ang synthesized na produkto ay isang hormone precursor, isang prohormone. Nangyayari ang pagkahinog ng hormone sa pamamagitan ng limitadong proteolysis at kasunod na (post-translational) na pagbabago, tulad ng pagbuo ng disulfide bridges, glycosylation, at phosphorylation (4). Ang mature na hormone ay idineposito sa mga cellular vesicles, mula sa kung saan ito ay tinatago kung kinakailangan sa pamamagitan ng exocytosis.

Ang biosynthesis ng peptide at protein hormones at ang kanilang pagtatago ay nasa ilalim ng kontrol ng isang hierarchical system ng hormonal regulation. Sa sistemang ito, ang mga calcium ions ay nakikibahagi bilang pangalawang mensahero; Ang isang pagtaas sa konsentrasyon ng calcium ay nagpapasigla sa synthesis at pagtatago ng mga hormone.

Ang pagsusuri sa mga hormonal na gene ay nagpapakita na kung minsan maraming ganap na magkakaibang mga peptide at protina ay naka-encode ng parehong gene. Ang isa sa mga pinaka-pinag-aralan ay ang proopiomelanocortin gene [POMC]. Kasama ang pagkakasunud-sunod ng nucleotide na tumutugma sa corticotropin [adrenocorticotropic hormone, ACTH (ACTH)], ang gene na ito ay kinabibilangan ng mga magkakapatong na pagkakasunud-sunod na pag-encode ng ilang maliliit na peptide hormone, katulad ng α-, β- at γ-melanotropins [MSH (MSH)], β- at γ - lipotropins (LPH), β-endorphin at met-enkephalin Ang huli na hormone ay maaari ding mabuo mula sa β-endorphin Ang prohormone para sa pamilyang ito ay ang tinatawag na polyprotein ay natanggap mula sa sistema ng regulasyon pagkatapos makumpleto ang prepropeptide synthesis Ang pinakamahalagang sikretong produkto na nakuha mula sa pituitary polyprotein na naka-encode ng POMC gene ay ang hormone corticotropin (ACTH), na nagpapasigla sa pagtatago ng cortisol ng adrenal cortex ang ibang mga peptide ay hindi lubos na nauunawaan.

Hindi aktibo at pagkasira

Ang pagkasira ng mga peptide hormone ay madalas na nagsisimula sa dugo o sa mga dingding ng mga daluyan ng dugo, lalo na ang prosesong ito sa mga bato. Ang ilang mga peptide na naglalaman ng mga tulay na disulfide, tulad ng insulin, ay maaaring hindi aktibo dahil sa pagbabawas ng mga residue ng cystine (1) Ang iba pang mga hormone ng protina-peptide ay na-hydrolyzed ng mga protina, katulad ng exo - (2) (sa mga dulo ng chain) at endopeptidases. (3). Ang proteolysis ay nagreresulta sa pagbuo ng maraming mga fragment, na ang ilan ay maaaring magpakita ng biological na aktibidad. Maraming mga hormone na protina-peptide ay tinanggal mula sa sirkulasyon sa pamamagitan ng pagbubuklod sa isang receptor ng lamad at kasunod na endocytosis ng hormone-receptor complex. Ang pagkasira ng naturang mga complex ay nangyayari sa mga lysosome ang huling produkto ng pagkasira ay mga amino acid, na muling ginagamit bilang mga substrate sa mga proseso ng anabolic at catabolic.

Ang mga lipophilic at hydrophilic hormones ay may magkakaibang kalahating buhay ng pag-iral sa sistema ng sirkulasyon (mas tiyak, biochemical kalahating buhay, t1/2). Kung ikukumpara sa mga hydrophilic hormone (t1/2 ilang minuto o oras), ang mga lipophilic hormone ay nabubuhay nang mas matagal (t1/2 ng ilang oras o araw). Ang biochemical half-life ng mga hormone ay nakasalalay sa aktibidad ng sistema ng pagkasira. Ang pagkakalantad ng degradative system sa mga gamot o pinsala sa tissue ay maaaring magdulot ng mga pagbabago sa bilis ng pagkasira at samakatuwid ay ang konsentrasyon ng mga hormone.

Ang mekanismo ng pagkilos ng mga hydrophilic hormone

Karamihan sa mga hydrophilic signaling substance ay hindi makadaan sa lipophilic cell membrane. Samakatuwid, ang paghahatid ng signal sa cell ay nangyayari sa pamamagitan ng mga receptor ng lamad (signal conductors). Ang mga receptor ay mahalagang mga protina ng lamad na nagbubuklod sa mga sangkap na nagbibigay ng senyas sa labas ng lamad at, sa pamamagitan ng pagbabago ng spatial na istraktura, ay bumubuo ng isang bagong signal sa loob ng lamad. Tinutukoy ng signal na ito ang transkripsyon ng ilang mga gene at ang aktibidad ng mga enzyme na kumokontrol sa metabolismo at nakikipag-ugnayan sa cytoskeleton.

Mayroong tatlong uri ng mga receptor.

Ang mga receptor ng unang uri ay mga protina na mayroong isang transmembrane polypeptide chain. Ang mga ito ay allosteric enzymes, ang aktibong sentro nito ay matatagpuan sa panloob na bahagi ng lamad. Marami sa kanila ay tyrosine protein kinases. Kasama sa uri na ito ang mga receptor para sa insulin, growth factor at cytokines.

Ang pagbubuklod ng sangkap ng signal ay humahantong sa dimerization ng receptor. Sa kasong ito, ang enzyme ay isinaaktibo at phosphorylated tyrosine residues sa isang bilang ng mga protina. Una sa lahat, ang molekula ng receptor ay phosphorylated (autophosphorylation). Ang SH2 domain ng signal transporter protein, na ang tungkulin ay magpadala ng signal sa intracellular protein kinases, ay nagbubuklod sa phosphotyrosine.

Mga channel ng ion. Ang mga type II receptor na ito ay mga oligomeric membrane protein na bumubuo ng ligand-activated ion channel. Ang ligand binding ay humahantong sa pagbubukas ng channel para sa Na+, K+ o Cl- ions. Ang mekanismong ito ay responsable para sa pagkilos ng mga neurotransmitter tulad ng acetylcholine (nicotinic receptors: Na+ at K+ channels) at γ-aminobutyric acid (A receptor: Cl-channel).

Ang mga receptor ng ikatlong uri, na isinama sa mga protina na nagbubuklod ng GTP. Kasama sa polypeptide chain ng mga protina na ito ang pitong transmembrane strands. Ang mga naturang receptor ay nagpapadala ng signal gamit ang GTP-binding proteins sa effector proteins, na pinagsamang mga enzyme o ion channel. Ang pag-andar ng mga protina na ito ay upang baguhin ang konsentrasyon ng mga ion o pangalawang mensahero.

Kaya, ang pagbubuklod ng isang senyas na substansiya sa isang membrane receptor ay nangangailangan ng isa sa tatlong uri ng intracellular na tugon: ang mga receptor tyrosine kinases ay nag-activate ng intracellular protein kinases, ang pag-activate ng ligand-activated na mga channel ng ion ay humahantong sa isang pagbabago sa konsentrasyon ng ion, at ang pag-activate ng mga receptor na pinagsama sa Ang mga protina na nagbubuklod ng GTP ay nagpapahiwatig ng synthesis ng mga sangkap -mga tagapamagitan, pangalawang mensahero. Ang lahat ng tatlong mga sistema ng paghahatid ng signal ay magkakaugnay. Halimbawa, ang pagbuo ng pangalawang messenger cAMP (cAMP) ay humahantong sa pag-activate ng protina kinases A [PK-A], ang pangalawang messenger diacylglycerol [DAG] ay nag-activate [PK-C], at ang pangalawang messenger inositol 1,4 Ang ,5-triphosphate [IP3 (InsP3)] ay nagdudulot ng pagtaas sa konsentrasyon ng mga Ca2+ ions sa cell cytoplasm.

Ang signal transduction ng mga G protein ay isang pamilya ng mga protina na nabibilang sa mga GTPases at gumagana bilang pangalawang mensahero sa mga intracellular signaling cascade. Ang mga protina ng G ay pinangalanan dahil sa kanilang mekanismo sa pagbibigay ng senyas ay ginagamit nila ang pagpapalit ng GDP ng GTP bilang isang molecular functional na "switch" upang i-regulate ang mga proseso ng cellular. Binubuo ang mga ito ng tatlong subunit: α, β at γ. Ang α-subunit ay may pag-aari ng nagbubuklod na guanine nucleotides [GTP o GDP]. Ang protina ay nagpapakita ng mahinang aktibidad ng GTPase at katulad ng iba pang mga protina na nagbubuklod ng GTP tulad ng ras at elongation factor Tu (EF-Tu). Sa hindi aktibong estado nito, ang G protein ay nakatali sa GDP.

Kapag ang isang senyas na substansiya ay nagbubuklod sa isang pangatlong uri ng receptor, ang conformation ng huli ay nagbabago sa paraan na ang complex ay nakakakuha ng kakayahang magbigkis ng G protein. Ang pagsasamahan ng protina ng G sa receptor ay nagreresulta sa pagpapalitan ng GDP para sa GTP (1). Sa kasong ito, ang G-protein ay isinaaktibo, ito ay nahihiwalay mula sa receptor at naghihiwalay sa α-subunit at ang β,γ-complex. Ang ΓΤΦ-α subunit ay nagbubuklod sa mga effector protein at binabago ang kanilang aktibidad, na nagreresulta sa pagbubukas o pagsasara ng mga channel ng ion at ang pag-activate o pagsugpo ng mga enzyme (2). Ang mabagal na hydrolysis ng nakatali na GTP sa GDP ay naglilipat ng α-subunit sa isang hindi aktibong estado at muli itong iniuugnay sa β,γ-complex, i.e. Ang protina ng G ay bumalik sa orihinal nitong estado.

Mga pangalawang mensahero

Ang mga pangalawang messenger, o messenger, ay mga intracellular substance na ang konsentrasyon ay mahigpit na kinokontrol ng mga hormone, neurotransmitters at iba pang extracellular signal. Ang mga naturang sangkap ay nabuo mula sa magagamit na mga substrate at may maikling biochemical half-life. Ang pinakamahalagang pangalawang mensahero ay cAMP (cAMP), cGTP (cGTP), Ca2+, inositol 1,4,5-triphosphate [IP3 (lnsP3)], diacylglycerol [DAG] at nitric monoxide (NO).

Paikot na AMP

Biosynthesis. Ang nucleotide cAMP (3,5"-cycloadenosine monophosphate, cAMP) ay na-synthesize ng membrane adenylate cyclases, isang pamilya ng mga enzyme na nag-catalyze sa cyclization reaction ng ATP (ATP) sa pagbuo ng cAMP at inorganic pyrophosphate. Ang cleavage ng cAMP upang bumuo ng AMP (AMP) ay na-catalyzed ng phosphodiesterases, na hinahadlangan ng mataas na konsentrasyon ng methylated xanthine derivatives, gaya ng caffeine.

Ang aktibidad ng adenylate cyclase ay kinokontrol ng G-proteins, na kung saan ay nauugnay sa type 3 receptors na kinokontrol ng mga panlabas na signal. Karamihan sa mga protina ng G (mga protina ng Gs) ay nagpapagana ng adenylate cyclase, pinipigilan ito ng ilang mga protina ng G (mga protina ng Gi). Ang ilang mga adenylate cyclase ay isinaaktibo ng Ca2+/calmodulin complex.

Mekanismo ng pagkilos. Ang cAMP ay isang allosteric effector ng protina kinases A (PK-A) at mga channel ng ion (tingnan ang p. 372). Sa hindi aktibong estado, ang PC-A ay isang tetramer, ang dalawang catalytic subunits (K-subunits) na kung saan ay inhibited ng regulatory subunits (P-subunits) (autoinhibition). Kapag nagbubuklod ang cAMP, humihiwalay ang mga subunit ng P mula sa complex at ina-activate ang mga unit ng K. Ang enzyme ay maaaring mag-phosphorylate ng mga tiyak na serine at threonine residues sa higit sa 100 iba't ibang mga protina, kabilang ang maraming mga enzyme (tingnan ang p. 158) at transcription factor. Bilang resulta ng phosphorylation, nagbabago ang functional na aktibidad ng mga protina na ito.

Kasama ng cAMP, maaari ding gawin ng cGMP (cGMP) ang mga function ng pangalawang messenger. Ang parehong mga compound ay naiiba sa metabolismo at mekanismo ng pagkilos.

Ang papel ng mga calcium ions

Antas ng calcium ion. Ang konsentrasyon ng Ca2+ ions sa cytoplasm ng isang unstimulated cell ay napakababa (10-100 nM). Ang mababang antas ay pinananatili ng calcium ATPase (calcium pump) at sodium-calcium exchangers. Ang isang matalim na pagtaas sa konsentrasyon ng mga Ca2+ ions sa cytoplasm (hanggang sa 500-1000 nM) ay nangyayari bilang isang resulta ng pagbubukas ng mga channel ng calcium sa lamad ng plasma o intracellular na mga tindahan ng calcium (makinis at magaspang na endoplasmic reticulum). Ang pagbubukas ng mga channel ay maaaring sanhi ng depolarization ng lamad o ang pagkilos ng mga sangkap na nagbibigay ng senyas, mga neurotransmitter (glutamate at ATP, tingnan ang p. 342), mga pangalawang mensahero (IP3 at cAMP), pati na rin ang sangkap na nagmula sa halaman na ryanodine. Sa cytoplasm at cellular organelles mayroong maraming mga protina na may kakayahang magbigkis ng Ca2+, ang ilan sa kanila ay kumikilos bilang isang buffer.

Sa mataas na konsentrasyon sa cytoplasm, ang mga Ca2+ ions ay may cytotoxic effect sa cell. Samakatuwid, ang antas ng kaltsyum sa isang indibidwal na cell ay nakakaranas ng mga panandaliang spike, tumataas ng 5-10 beses, at ang pagpapasigla ng cell ay nagpapataas lamang ng dalas ng mga pagbabagong ito.

Ang pagkilos ng calcium ay pinapamagitan ng mga espesyal na Ca2+-binding proteins ("calcium sensors"), na kinabibilangan ng annexin, calmodulin at troponin (tingnan ang p. 326). Ang Calmodulin, isang medyo maliit na protina (17 kDa), ay naroroon sa lahat ng mga selula ng hayop. Kapag nagbigkis ang apat na Ca2+ ions (mga asul na bilog sa diagram), ang calmodulin ay nagiging aktibong anyo na maaaring makipag-ugnayan sa maraming protina. Dahil sa pag-activate ng calmodulin, ang mga ion ng Ca2+ ay nakakaimpluwensya sa aktibidad ng mga enzyme, mga bomba ng ion at mga bahagi ng cytoskeletal.

Inositol 1,4,5-triphosphate at diacylglycerol

Ang hydrolysis ng phosphatidylinositol 4,5-diphosphate [PIF2 (PlnsP2)] ng phospholipase C ay humahantong sa pagbuo ng dalawang pangalawang messenger: inositol 1,4,5-triphosphate at diacylglycerol. Ang hydrophilic IP3 ay pumapasok sa endoplasmic reticulum [ER (ER)] at hinihimok ang paglabas ng mga Ca2+ ions mula sa mga storage vesicles. Ang Lipophilic DAG ay nananatili sa lamad at isinaaktibo ang protina kinase C, na, sa pagkakaroon ng Ca2+, ay nagpo-phosphorylate ng iba't ibang mga substrate ng protina, na binago ang kanilang pagganap na aktibidad.

Ang mga pangunahing kinatawan ng hydrophilic hormones

Mga derivatives ng amino acid.

Naturally, ang pinakamalaking grupo ng mga hormone ay steroid hormones at peptide hormones. Ngunit may iba pang mga grupo.

Ang mga biogenic amines (histamine, serotonin, melatonin) at catecholamines (dopa, dopamine, norepinephrine at adrenaline) ay nabuo sa pamamagitan ng decarboxylation ng mga amino acid.

Histamine

Histamine sa katawan ng tao - isang tissue hormone, isang tagapamagitan na kumokontrol sa mga mahahalagang pag-andar ng katawan at gumaganap ng isang makabuluhang papel sa pathogenesis ng isang bilang ng mga masakit na kondisyon.

Ang hormone na ito ay idineposito sa mga mast cell at basophils sa anyo ng isang complex na may heparin ay mabilis na na-deactivate sa pamamagitan ng oksihenasyon na na-catalyze ng diamine oxidase o methylated ng histamine-N-methyltransferase. Ang huling histamine metabolites, imidazolylacetic acid at N-methylhistamine, ay pinalabas sa ihi.

Ang histamine sa katawan ng tao ay nasa isang hindi aktibong estado. Sa mga pinsala, stress, at mga reaksiyong alerhiya, kapansin-pansing tumataas ang dami ng libreng histamine. Tumataas din ang dami ng histamine kapag pumapasok sa katawan ang iba't ibang lason, ilang pagkain, at ilang gamot.

Ang libreng histamine ay nagdudulot ng spasm ng makinis na mga kalamnan (kabilang ang mga kalamnan ng bronchi at mga daluyan ng dugo), pagluwang ng mga capillary at pagbaba ng presyon ng dugo, pagwawalang-kilos ng dugo sa mga capillary at pagtaas ng pagkamatagusin ng kanilang mga pader, nagiging sanhi ng pamamaga ng mga nakapaligid na tisyu at pampalapot ng ang dugo, pinasisigla ang pagpapalabas ng adrenaline at pagtaas ng rate ng puso.

Ang histamine ay nagpapakita ng epekto nito sa pamamagitan ng mga tiyak na cellular histamine receptors. Sa kasalukuyan, mayroong tatlong grupo ng histamine receptors, na itinalagang H1, H2 at H3.

Ang histamine ay may mahalagang papel sa pisyolohiya ng panunaw. Sa tiyan, ang histamine ay tinatago ng enterochromaffin-like (ECL-) mucosal cells. Ang histamine ay isang stimulator ng produksyon ng hydrochloric acid sa pamamagitan ng pagkilos sa H2 receptors sa parietal cells ng gastric mucosa. Ang isang bilang ng mga gamot na tinatawag na H2-blockers ng histamine receptors ay binuo at aktibong ginagamit sa paggamot ng mga sakit na umaasa sa acid (peptic ulcer ng tiyan at duodenum, GERD, atbp.), na humaharang sa epekto ng histamine sa parietal cells , sa gayon binabawasan ang pagtatago ng hydrochloric acid sa lumen na tiyan.

Serotonin

Serotonin(5-hydroxytryptamine, 5-HT) ay natuklasan habang naghahanap ng isang vasoconstrictor na natagpuan sa dugo. Medyo mabilis, nakilala ito sa enteramine, na dati nang natuklasan ni Erspaimer sa mga bituka, at ang kemikal na istraktura nito ay natukoy, na naging napaka-simple.

Humigit-kumulang 90% ng serotonin ay matatagpuan sa mga bituka, halos eksklusibo sa mga selula ng enterochromaffin. Ito ay matatagpuan din sa pali, atay, bato, baga, at iba't ibang mga glandula ng endocrine.

Ang serotonin ay matatagpuan pareho sa pangunahing utak (medyo sagana sa hypothalamus at midbrain, mas mababa sa thalamus, hippostone, at hindi talaga natagpuan sa corpus callosum at cerebellum), at sa spinal cord.

Ang serotonin ay nabuo mula sa amino acid na tryptophan sa pamamagitan ng sunud-sunod na 5-hydroxylation ng enzyme na 5-tryptophan hydroxylase (na nagreresulta sa 5-hydroxytryptophan, 5-HT) at pagkatapos ay decarboxylation ng nagreresultang hydroxytryptophan ng enzyme na tryptophan decarboxylase ay synthesized lamang sa soma ng serotonergic neurons, hydroxylation ay nangyayari sa presensya iron ions at pteridine cofactor.

Ang serotonin ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa mga proseso ng pamumuo ng dugo. Ang mga platelet ng dugo ay naglalaman ng malaking halaga ng serotonin at may kakayahang makuha at maipon ang serotonin mula sa plasma ng dugo. Pinapataas ng serotonin ang functional na aktibidad ng mga platelet at ang kanilang pagkahilig sa pagsasama-sama at pagbuo ng mga namuong dugo. Sa pamamagitan ng pagpapasigla ng mga partikular na serotonin receptor sa atay, ang serotonin ay nagdudulot ng pagtaas sa synthesis ng atay ng mga kadahilanan ng pamumuo ng dugo. Ang paglabas ng serotonin mula sa mga nasirang tissue ay isa sa mga mekanismo para matiyak ang pamumuo ng dugo sa lugar ng pinsala.

Ang serotonin ay kasangkot sa mga proseso ng allergy at pamamaga. Pinatataas nito ang vascular permeability, pinahuhusay ang chemotaxis at paglipat ng mga leukocytes sa lugar ng pamamaga, pinatataas ang nilalaman ng eosinophils sa dugo, pinahuhusay ang degranulation ng mga mast cell at ang pagpapalabas ng iba pang mga mediator ng allergy at pamamaga. Ang lokal (hal., intramuscular) na pangangasiwa ng exogenous serotonin ay nagdudulot ng matinding pananakit sa lugar ng iniksyon. Malamang, ang serotonin, kasama ng histamine at prostaglandin, ang mga nakakainis na receptor sa mga tisyu, ay gumaganap ng isang papel sa paglitaw ng mga impulses ng sakit mula sa lugar ng pinsala o pamamaga.

Gayundin, ang malaking halaga ng serotonin ay ginawa sa mga bituka. Ang Serotonin ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa regulasyon ng motility at pagtatago sa gastrointestinal tract, pagpapahusay ng peristalsis at aktibidad ng pagtatago nito. Bilang karagdagan, ang serotonin ay gumaganap ng papel ng isang kadahilanan ng paglago para sa ilang mga uri ng symbiotic microorganism at pinahuhusay ang bacterial metabolism sa colon. Ang colon bacteria mismo ay gumagawa din ng ilang kontribusyon sa pagtatago ng bituka ng serotonin, dahil maraming mga species ng commensal bacteria ang may kakayahang mag-decarboxylate ng tryptophan. Sa dysbiosis at isang bilang ng iba pang mga sakit ng colon, ang produksyon ng serotonin sa pamamagitan ng mga bituka ay makabuluhang nabawasan.

Ang napakalaking paglabas ng serotonin mula sa namamatay na mga selula ng gastric at intestinal mucosa sa ilalim ng impluwensya ng cytotoxic chemotherapy ay isa sa mga sanhi ng pagduduwal at pagsusuka, at pagtatae sa panahon ng chemotherapy para sa mga malignant na tumor. Ang isang katulad na kondisyon ay nangyayari sa ilang mga malignant na tumor na ectopically gumagawa ng serotonin.

Ang mataas na antas ng serotonin ay matatagpuan din sa matris. Ang serotonin ay gumaganap ng isang papel sa paracrine regulation ng uterine at fallopian tube contractility at sa koordinasyon ng paggawa. Ang produksyon ng serotonin sa myometrium ay tumataas ng ilang oras o araw bago ang kapanganakan at mas direktang tumataas sa panahon ng panganganak. Ang serotonin ay kasangkot din sa proseso ng obulasyon - ang nilalaman ng serotonin (at isang bilang ng iba pang biologically active substances) sa follicular fluid ay tumataas kaagad bago ang follicle rupture, na tila humahantong sa pagtaas ng intrafollicular pressure.

Ang serotonin ay may makabuluhang epekto sa mga proseso ng paggulo at pagsugpo sa genital system. Halimbawa, ang pagtaas ng konsentrasyon ng serotonin sa mga lalaki ay nagpapaantala sa simula ng bulalas.

Ang kakulangan o pagsugpo sa paghahatid ng serotonergic, halimbawa na dulot ng pagbaba ng antas ng serotonin sa utak, ay isa sa mga salik sa pagbuo ng mga depressive state at malubhang anyo ng migraine.

Ang sobrang pag-activate ng mga serotonin receptor (halimbawa, kapag umiinom ng ilang gamot) ay maaaring humantong sa mga guni-guni. Ang pag-unlad ng schizophrenia ay maaaring nauugnay sa isang talamak na mataas na antas ng kanilang aktibidad.

Melatonin

Noong 1958, sa Yale University, si Lerner at ang kanyang mga kapwa may-akda ay naghiwalay sa unang pagkakataon ng purong pineal hormone mula sa 250,000 bovine pineal glands, na kinilala bilang 5-methoxy-N-acetyl-tryptaline ( melatonin).

Ang mga pagbabago sa mga konsentrasyon ng melatonin ay sumusunod sa isang minarkahang diurnal na ritmo sa pineal gland at sa dugo, karaniwang may mataas na antas ng hormone sa gabi at mababang antas sa araw.

Ang synthesis ng melatonin ay binubuo sa ang katunayan na ang amino acid tryptophan nagpapalipat-lipat sa dugo ay hinihigop ng epiphyseal cells, oxidized sa 5-hydroxytryptophan at pagkatapos ay decarboxylated sa anyo ng isang biogenic amine - serotonin (serotonin synthesis). Ang karamihan ng serotonin ay na-metabolize sa pineal gland sa pamamagitan ng monoamine oxidase, na sumisira sa serotonin sa ibang mga organo. Ang isang minorya ng serotonin ay na-acetylated sa pineal gland sa N-acetyl serotonin, na pagkatapos ay na-convert sa 5-methoxy-N-acetyltryptamine (melatonin). Ang huling yugto ng pagbuo ng melatonin ay isinasagawa sa ilalim ng impluwensya ng isang espesyal na enzyme, oxindole-O-methyltransferase. Ito ay lumabas na ang pineal gland ay halos ang tanging pagbuo kung saan matatagpuan ang natatanging enzyme na ito.

Hindi tulad ng serotonin, na ginawa pareho sa gitnang sistema ng nerbiyos at sa iba't ibang mga peripheral na organo at tisyu, ang pinagmumulan ng melatonin ay mahalagang isang organ - ang pineal gland.

Kinokontrol ng Melatonin ang aktibidad ng endocrine system, presyon ng dugo, dalas ng pagtulog, mga pana-panahong ritmo sa maraming mga hayop, nagpapabagal sa proseso ng pagtanda, pinahuhusay ang kahusayan ng immune system, may mga katangian ng antioxidant, at nakakaapekto sa mga proseso ng pagbagay kapag nagbabago ng mga time zone.

Bilang karagdagan, ang melatonin ay kasangkot sa regulasyon ng presyon ng dugo, mga function ng digestive tract at function ng brain cell.

Alam na ngayon na sa mammalian pineal gland ang nilalaman ng serotonin at melatonin ay nag-iiba sa isang tiyak na paraan sa loob ng 24 na oras.

Sa ilalim ng normal na kondisyon ng pag-iilaw, ang mga antas ng serotonin ay pinakamataas sa araw. Sa simula ng kadiliman, ang nilalaman ng serotonin sa pineal gland ay mabilis na bumababa (maximum - 8 oras pagkatapos ng simula ng liwanag ng araw, pinakamababa - 4 na oras pagkatapos ng kadiliman).

Mga hormone ng Catecholamine

Adrenalin- isang hormone na na-synthesize sa adrenal medulla. Ang pagkakaroon nito ay kilala nang higit sa isang siglo. Noong 1901, ang adrenaline ay nahiwalay mula sa isang adrenal gland extract sa isang mala-kristal na estado ni Takamine, Aldrich at I. Furth. Pagkalipas ng dalawang taon, nagbigay si F. Stolz ng tiyak na patunay ng istraktura nito sa pamamagitan ng synthesis. Ang adrenaline ay naging 1-(3,4-dioxyphenyl)-2-methylaminoethanol.

Ito ay isang walang kulay na mala-kristal na pulbos. Ang pagkakaroon ng asymmetric carbon atom, ang adrenaline ay umiiral sa anyo ng dalawang optical isomer. Sa mga ito, ang levorotatory ay 15 beses na mas aktibo sa hormonal action kaysa dextrorotatory. Ito ay synthesize sa adrenal glands.

Ang adrenal medulla ng tao, na tumitimbang ng 10 g, ay naglalaman ng humigit-kumulang 5 mg ng adrenaline. Bilang karagdagan, ang mga homologue ng adrenaline ay natagpuan sa kanila: norepinephrine (0.5 mg) at isopropyladrenaline (mga bakas).

Ang adrenaline at norepinephrine ay matatagpuan din sa dugo ng tao. Ang kanilang nilalaman sa venous blood ay 0.04 at 0.2 μg%, ayon sa pagkakabanggit. Ito ay pinaniniwalaan na ang adrenaline at norepinephrine sa anyo ng isang asin na may ATP ay idineposito sa mga maliliit na dami sa mga dulo ng mga fibers ng nerve, na inilabas bilang tugon sa kanilang pangangati. Bilang resulta nito, ang pakikipag-ugnayan ng kemikal ay naitatag sa pagitan ng dulo ng nerve fiber at ng cell o sa pagitan ng dalawang neuron.

Ang lahat ng tatlong sangkap - adrenaline, norepinephrine at isopropyladrenaline - ay may malakas na epekto sa vascular system ng katawan. Bilang karagdagan, pinapataas nila ang antas ng metabolismo ng karbohidrat sa katawan, pinatataas ang pagkasira ng glycogen sa mga kalamnan. Ito ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng katotohanan na ang phosphorylase ng kalamnan, sa ilalim ng pagkilos ng adrenaline na pinagsama ng adenylate cyclase, ay pumasa mula sa isang hindi aktibong anyo (phosphorylase b) sa isang aktibong anyo (phosphorylase a).

Kaya, ang adrenaline sa mga kalamnan ay gumaganap ng parehong function bilang glucagon sa atay, na tinitiyak ang pagsisimula ng reaksyon ng adenylate cyclase pagkatapos ng pakikipag-ugnayan sa ibabaw ng hormonal receptor ng target na cell.

Kahit na ang mga hormone ng sympathoadrenal system ay hindi mahalaga, ang kanilang papel sa katawan ay napakalaki: tinitiyak nila ang pagbagay sa talamak at talamak na stress. Ang adrenaline, norepinephrine at domaphine ay ang mga pangunahing elemento ng tugon na "labanan o paglipad" (na nangyayari, halimbawa, kapag hindi inaasahang nakatagpo ng isang oso sa isang blueberry thicket). Ang tugon sa takot na naranasan sa kasong ito ay kinabibilangan ng mabilis na pinagsama-samang muling pagsasaayos ng maraming kumplikadong proseso sa mga organo na direktang kasangkot sa reaksyong ito (utak, kalamnan, cardiopulmonary system at atay). Adrenaline sa "sagot" na ito:

) mabilis na nagbibigay ng mga fatty acid, na kumikilos bilang pangunahing pangunahing gasolina para sa aktibidad ng kalamnan;

) nagpapakilos ng glucose bilang pinagkukunan ng enerhiya para sa utak - sa pamamagitan ng pagtaas ng glycogenolysis at gluconeogenesis sa atay at pagpapababa ng glucose uptake sa mga kalamnan at iba pang mga organo;

) binabawasan ang pagpapakawala ng insulin, na pinipigilan din ang pagsipsip ng glucose sa pamamagitan ng mga peripheral na tisyu, na nagliligtas nito, bilang isang resulta, para sa gitnang sistema ng nerbiyos.

Ang pagpapasigla ng nerve ng adrenal medulla ay humahantong sa pagsasanib ng mga butil ng chromaffin sa lamad ng plasma, at sa gayon ay nagiging sanhi ng pagpapalabas ng norepinephrine at epinephrine sa pamamagitan ng exocytosis. Ang prosesong ito ay nakasalalay sa calcium at, tulad ng iba pang mga exocytotic na proseso, ay pinasigla ng mga cholinergic at β-adrenergic na ahente at pinipigilan ng mga ahente ng α-adrenergic. Ang mga catecholamines at ATP ay inilabas sa parehong ratio na naroroon sa mga butil. Nalalapat din ito sa iba pang mga bahagi, kabilang ang DBG, calcium at chromogranin A.

Ang reuptake ng catecholamines ng mga neuron ay isang mahalagang mekanismo na nagsisiguro, sa isang banda, ang pangangalaga ng mga hormone, at sa kabilang banda, ang mabilis na pagtigil ng hormonal o aktibidad ng neurotransmitter. Hindi tulad ng mga sympathetic nerves, ang adrenal medulla ay walang mekanismo para sa reuptake at pag-imbak ng mga inilabas na catecholamines. Inilihim ng adrenal glands, ang adrenaline ay pumapasok sa atay at mga kalamnan ng kalansay, ngunit pagkatapos ay mabilis na na-metabolize. Isang napakaliit na bahagi lamang ng norepinephrine ang nakakaabot sa malalayong mga tisyu. Ang mga catecholamines ay umiikot sa plasma sa isang anyo na mahinang nauugnay sa albumin. Ang mga ito ay masyadong maikli ang buhay: ang kanilang biological na kalahating buhay ay 10 - 30 segundo.

Ang mekanismo ng pagkilos ng catecholamines ay nakakaakit ng pansin ng mga mananaliksik sa halos isang siglo. Sa katunayan, marami sa mga pangkalahatang konsepto ng receptor biology at hormone action ay nagmula sa iba't ibang pag-aaral.

Ang mga catecholamines ay kumikilos sa pamamagitan ng dalawang pangunahing klase ng mga receptor: α-adrenergic at β-adrenergic. Ang bawat isa sa kanila ay nahahati sa dalawang subclass: α 1 at α 2, β 1 at β 2, ayon sa pagkakabanggit. Ang pag-uuri na ito ay batay sa relatibong pagkakasunud-sunod ng pagbubuklod sa iba't ibang agonist at antagonist. Ang epinephrine ay nagbubuklod sa (at nag-activate) ng parehong α- at β-receptor, at samakatuwid ang epekto nito sa tissue na naglalaman ng parehong klase ng mga receptor ay nakasalalay sa kamag-anak na pagkakaugnay ng mga receptor na ito para sa hormone. Ang norepinephrine sa mga physiological na konsentrasyon ay pangunahing nagbubuklod sa mga α-receptor.

Ang mga pheochromocytomas ay mga tumor ng adrenal medulla na kadalasang hindi nasusuri hanggang sa magsimula silang gumawa at magsikreto ng adrenaline at norepinephrine sa mga dami na sapat upang magdulot ng matinding hypertension. Sa pheochromocytoma, ang ratio ng norepinephrine/epinephrine ay madalas na nakataas. Maaaring ipaliwanag nito ang mga pagkakaiba sa mga klinikal na pagpapakita, dahil ang norepinephrine ay kinikilala na may malaking papel sa pathogenesis ng hypertension, at ang adrenaline ay itinuturing na responsable para sa hypermetabolism.

Mga hormone ng peptide at protina

Ilang dosenang natural na peptide hormones ang kilala na ngayon, at ang kanilang listahan ay unti-unting lumalaki.

Salamat sa malawakang paggamit ng mga pamamaraan ng mabilis na pagbuo ng kimika ng protina sa mga nakaraang taon, ang isang bilang ng mga peptide hormone ay nakuha sa isang homogenous na estado, ang kanilang komposisyon ng amino acid ay pinag-aralan, ang pangunahin (at sa kaso ng mga hormone ng protina, pangalawa, tertiary at quaternary) na istraktura ay natukoy, at ang ilan sa mga ito ay inihanda nang sintetiko. Bukod dito, ang mahusay na mga hakbang na ginawa sa larangan ng kemikal na synthesis ng mga peptides ay naging posible upang artipisyal na makakuha ng maraming mga peptides na isomer o analogues ng mga natural na peptides. Ang pag-aaral ng hormonal na aktibidad ng huli ay nagdala ng napakahalagang impormasyon tungkol sa kaugnayan sa pagitan ng istraktura ng mga peptide hormone at ang kanilang pag-andar.

Ang pinakamahalagang peptide hormones ay thyrotropin, insulin, glucagon, gastrin, oxytocin, vasopressin.

Thyrotropin

Thyrotropin - isang protina na itinago ng anterior pituitary gland. Ito ay isang glycoprotein na may M = 28,300, na binubuo ng dalawang hindi pantay na subunits (M = 13,600 at 14,700), bukod-tanging mayaman sa mga tulay na disulfide (5 at 6, ayon sa pagkakabanggit). Ang pangunahing istraktura ng bovine at pig thyrotropin ay nilinaw na Sa kakulangan ng thyrotropin (hypofunction ng pituitary gland), ang aktibidad ng thyroid gland ay humina, bumababa ito sa laki, at ang nilalaman sa dugo ng hormone na inilalabas nito. - thyroxine - ay nahahati.

Kaya, pinasisigla ng thyrotropin ang aktibidad ng thyroid gland. Sa turn, ang paglabas ng thyrotropin ay kinokontrol ng feedback mula sa mga thyroid hormone. Dahil dito, ang aktibidad ng dalawang nabanggit na mga glandula ng endocrine ay maayos na pinag-ugnay.

Ang pangangasiwa ng thyrotropin ay nagdudulot ng maraming pagbabago sa metabolismo: pagkatapos ng 15-20 minuto, ang pagtatago ng mga thyroid hormone ay tumataas at ang pagsipsip ng yodo, na kinakailangan para sa synthesis ng mga hormone na ito, ay tumataas; Ang pagsipsip ng oxygen ng thyroid gland ay tumataas, ang glucose oxidation ay tumataas, ang phospholipid metabolism at bagong RNA formation ay isinaaktibo. Napag-alaman na ngayon na ang mekanismo ng pagkilos ng thyrotropin, tulad ng maraming iba pang mga peptide hormone, ay nabawasan sa pag-activate ng adenylate cyclase, na matatagpuan malapit sa receptor protein kung saan ang thyrotropin ay nagbubuklod. Bilang kinahinatnan nito, ang isang bilang ng mga proseso ay pinabilis sa thyroid gland, kabilang ang biosynthesis ng mga thyroid hormone.

Insulin

Insulin - isang protina na ginawa sa mga beta cells ng pancreas. Ang istraktura nito ay pinag-aralan nang detalyado. Insulin ay ang unang protina na ang pangunahing istraktura ay elucidated sa pamamagitan ng F. Sanger. Ito rin ang unang protina na nakuha sa pamamagitan ng chemical synthesis.

Sa unang pagkakataon, ang pagkakaroon ng isang hormone sa glandula na nakakaapekto sa metabolismo ng carbohydrate ay nabanggit ni Mering at O. Minkovsky (1889). Mamaya L.V. Itinatag ni Sobolev (1901) na ang pinagmumulan ng insulin sa pancreas ay ang islet na bahagi nito, at samakatuwid noong 1909 ang hormone na ito, na hindi pa indibidwal, ay tumanggap ng pangalang insulin (mula sa Lat. insula- isla). Noong 1992, unang naghanda sina F. Banting at G. Best ng isang aktibong paghahanda ng insulin, at noong 1926, ang mga pamamaraan para sa paghihiwalay nito sa isang mataas na purified na estado ay binuo, kabilang ang sa anyo ng mga kristal na paghahanda na naglalaman ng 0.36% Zn.

Ang insulin ay na-synthesize sa mga beta cell ng mga islet ng Langerhans sa pamamagitan ng normal na mekanismo ng synthesis ng protina. Ang pagsasalin ng insulin ay nagsisimula sa mga ribosom na nauugnay sa endoplasmic reticulum sa pagbuo ng preprohormone insulin. Ang paunang preprohormone na ito na may molekular na bigat na 11,500 ay hinahati sa endoplasmic reticulum sa proinsulin na may molekular na timbang na humigit-kumulang 9,000 Karagdagan pa, sa Golgi apparatus, karamihan sa mga ito ay hinahati sa insulin, na nakabalot sa mga butil ng sekreto, at isang fragment ng peptide. Gayunpaman, halos 1/6 ng huling sikretong produkto ay nananatili sa anyo ng proinsulin. Ang proinsulin ay isang hindi aktibong anyo ng hormone.

Ang molecular weight ng crystalline na insulin ay 36,000. Ang molekula nito ay isang multimer na binubuo ng anim na protomer at dalawang Zn atoms. Ang mga protomer ay bumubuo ng mga dimer na nakikipag-ugnayan sa imidazole nuclei ng mga radical gis 10 chain B at i-promote ang kanilang pagsasama-sama sa isang hexamer. Kapag naghiwa-hiwalay, ang multimer ay gumagawa ng tatlong subparticle na may molekular na timbang na 12,000 bawat isa. Sa turn, ang bawat subparticle ay nahahati sa dalawang pantay na bahagi na may M = 6000. Ang lahat ng nakalistang pagbabago ng insulin - protomer, dumer at hexamer - ay may ganap na hormonal na aktibidad. Samakatuwid, ang molekula ng insulin ay madalas na kinikilala sa isang protomer na may ganap na biological na aktibidad (M = 6000), lalo na dahil sa ilalim ng mga kondisyong pisyolohikal ay umiiral ang insulin sa monomeric na anyo. Ang karagdagang fragmentation ng insulin molecule (na may M = 6000) sa chain A (ng 21 amino acid residues) at chain B (ng 30 amino acid residues) ay humahantong sa pagkawala ng hormonal properties.

Ang mga insulin na nakahiwalay sa pancreas ng iba't ibang hayop ay halos magkapareho sa kanilang pangunahing istraktura. Kapag ang antas ng insulin biosynthesis sa pancreas ng tao ay hindi sapat (karaniwang 2 mg ng insulin ang na-synthesize araw-araw), isang katangiang sakit ang bubuo - diabetes, o diabetes mellitus. Kasabay nito, ang antas ng glucose sa dugo ay tumataas (hyperglycemia) at ang paglabas ng glucose sa ihi ay tumataas (glucosuria). Kasabay nito, ang iba't ibang mga pangalawang phenomena ay bubuo - ang nilalaman ng glycogen sa mga kalamnan ay bumababa, ang biosynthesis ng peptides, protina at taba ay bumabagal, ang metabolismo ng mineral ay nagambala, atbp.

Ang pangangasiwa ng insulin sa pamamagitan ng iniksyon o per os (sa bibig) sa anyo ng isang gamot na naka-encapsulated sa mga liposome ay nagdudulot ng kabaligtaran na epekto: isang pagbawas sa glucose sa dugo, isang pagtaas sa mga reserbang glycogen sa mga kalamnan, isang pagtaas sa mga proseso ng anabolic, normalisasyon ng metabolismo ng mineral, atbp. Ang lahat ng mga phenomena sa itaas ay ang resulta ng mga pagbabago sa ilalim ng impluwensya ng insulin sa pagkamatagusin sa glucose ng mga lamad ng cell, sa ibabaw kung saan natukoy ang mataas at mababang affinity na mga receptor ng insulin na umaasa sa Ca 2+. Sa pamamagitan ng pagtaas ng antas ng pagtagos ng glucose sa cell at subcellular na mga particle, pinahuhusay ng insulin ang mga posibilidad ng paggamit nito sa ilang mga tisyu, maging ito ang biosynthesis ng glycogen mula dito o ang dichotomous o apotomic breakdown nito.

Kapag ang insulin ay nakikipag-ugnayan sa cell membrane receptor, ang aktibidad ng protina kinase domain ng insulin receptor ay nasasabik, na nakakaapekto sa intracellular metabolism ng carbohydrates, lipids at protina. Ang mekanismo ng pagkilos ng adenylate cyclase ay hindi tipikal para sa insulin.

Glucagon

Bilang karagdagan sa insulin, ang pancreas ay gumagawa ng isa pang hormone na nakakaapekto sa metabolismo ng karbohidrat - glucagon.

Ito ay isang 29 na miyembro na peptide na na-synthesize sa mga α-cell ng islet na bahagi ng pancreas. Ang unang pagbanggit ng hormon na ito ay nagsimula noong 1923, nang natuklasan ni I. Murlin at ng kanyang mga kasamahan ang presensya nito sa paghahanda ng insulin. Noong 1953 F. Ang Straub ay nakakuha ng glucagon sa anyo ng isang homogenous na paghahanda ng mala-kristal, at ilang sandali ang pangunahing istraktura nito ay napaliwanagan. Ang kumpletong synthesis ng glucagon ay isinagawa noong 1968 (E. Wünsch at mga katrabaho). Ayon sa pagsusuri ng X-ray diffraction (T. Blundel), ang molekula ng glucagon ay nakararami sa isang α-helical conformation at madaling mabuo ang mga oligomer.

Ang pangunahing istraktura ng mga glucagon ng tao at hayop ay naging magkapareho; Ang tanging pagbubukod ay ang turkey glucagon, na naglalaman ng serine sa posisyon 28 sa halip na asparagine. Ang isang tampok ng istraktura ng glucagon ay ang kawalan ng disulfide bond at cysteine. Ang glucagon ay nabuo mula sa precursor proglucagon nito, na naglalaman ng karagdagang octapeptide (8 residues) sa C-terminus ng polypeptide, na natanggal sa panahon ng postsynthetic proteolysis. Mayroong katibayan na ang proglucagon, tulad ng proinsulin, ay may pasimula - preproglucagon (molecular weight 9000), ang istraktura nito ay hindi pa natukoy.

Ayon sa biological effect, ang glucagon, tulad ng adrenaline, ay isang hyperglycemic factor na nagiging sanhi ng pagtaas ng konsentrasyon ng glucose sa dugo pangunahin dahil sa pagkasira ng glycogen sa atay. Ang mga target na organo para sa glucagon ay ang atay, myocardium, at adipose tissue, ngunit hindi ang mga skeletal na kalamnan. Ang biosynthesis at pagtatago ng glucagon ay pangunahing kinokontrol ng konsentrasyon ng glucose ayon sa prinsipyo ng feedback. Ang mga amino acid at libreng fatty acid ay may parehong pag-aari. Ang pagtatago ng glucagon ay naiimpluwensyahan din ng insulin at tulad ng insulin na mga kadahilanan ng paglago.

Sa mekanismo ng pagkilos ng glucagon, ang pangunahing isa ay nagbubuklod sa mga tiyak na receptor ng lamad ng cell, ang nagreresultang glucagon receptor complex ay nagpapa-aktibo ng adenylate cyclase at, nang naaayon, ang pagbuo ng cAMP. Ang huli, bilang isang unibersal na effector ng intracellular enzymes, ay nagpapagana ng protina kinase, na kung saan ay nagpo-phosphorylates ng phosphorylase kinase at glycogen synthase. Ang phosphorylation ng unang enzyme ay nagtataguyod ng pagbuo ng aktibong glycogen phosphorylase at, nang naaayon, ang pagkasira ng glycogen na may pagbuo ng glucose-1-phosphate, habang ang phosphorylation ng glycogen synthase ay sinamahan ng paglipat nito sa isang hindi aktibong anyo at, nang naaayon, pagharang ng synthesis ng glycogen. Ang pangkalahatang epekto ng glucagon ay upang mapabilis ang pagkasira ng glycogen at pagbawalan ang synthesis nito sa atay, na humahantong sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng glucose sa dugo.

Ang hyperglycemic effect ng glucagon ay dahil, gayunpaman, hindi lamang sa pagkasira ng glycogen. Mayroong hindi mapag-aalinlanganang ebidensya para sa pagkakaroon ng isang gluconeogenetic na mekanismo para sa glucagon-induced hyperglycemia. Ito ay itinatag na ang glucagon ay nagtataguyod ng pagbuo ng glucose mula sa mga intermediate na produkto ng protina at taba metabolismo. Pinasisigla ng glucagon ang pagbuo ng glucose mula sa mga amino acid sa pamamagitan ng pag-uudyok sa synthesis ng gluconeogenesis enzymes na may partisipasyon ng cAMP, sa partikular na phosphoenolpyruvate carboxinase, ang pangunahing enzyme ng prosesong ito. Ang glucagon, hindi tulad ng adrenaline, ay pumipigil sa glycolytic breakdown ng glucose sa lactic acid, at sa gayon ay nagtataguyod ng hyperglycemia. Direktang pinapagana nito ang tissue lipase sa pamamagitan ng cAMP, na gumagawa ng malakas na lipolytic effect. Mayroon ding mga pagkakaiba sa pagkilos ng physiological: hindi tulad ng adrenaline, ang glucagon ay hindi nagpapataas ng presyon ng dugo o nagpapataas ng rate ng puso. Dapat pansinin na, bilang karagdagan sa pancreatic glucagon, ang pagkakaroon ng bituka glucagon, na synthesize sa buong digestive tract at pumapasok sa dugo, ay napatunayan kamakailan. Ang pangunahing istraktura ng bituka glucagon ay hindi pa tiyak na natukoy, gayunpaman, ang mga pagkakasunud-sunod ng amino acid na magkapareho sa N-terminal at gitnang mga seksyon ng pancreatic glucagon, ngunit iba't ibang mga C-terminal amino acid sequence, ay natuklasan sa molekula nito.

Kaya, ang pancreatic islets, na nagbubuo ng dalawang magkasalungat na hormones - insulin at glucagon, ay may mahalagang papel sa regulasyon ng mga sangkap sa antas ng molekular.

Gastrin

Gastrin ginawa ng mga G-cell na naisalokal sa antral mucosa ng tiyan at sa mas maliit na dami sa duodenal mucosa.

Mayroong tatlong pangunahing likas na anyo ng gastrin: "malaking gastrin", o gastrin-34, isang polypeptide ng 34 amino acids, "maliit na gastrin", o gastrin-17, na binubuo ng 17 amino acids, at "minigastrin", o gastrin- 14, na binubuo ng 14 na amino acid.

Ito ay mas magkakaiba sa laki ng molekular kaysa sa anumang iba pang gastrointestinal hormone. Bilang karagdagan, ang bawat isa sa mga anyo ng gastrin ay umiiral sa sulfonated at non-sulfonated form (batay sa isang solong tyrosine residue). Ang C-terminal 14 amino acid sa gastrin 34, gastrin 17 at gastrin 14 ay magkapareho. Ang Gastrin 34 ay naroroon sa dugo sa mas maraming dami kaysa sa gastrin 17. Ito ay marahil dahil sa ang katunayan na ang kalahating buhay nito sa plasma (15 min) ay 5-7 beses na mas mataas kaysa sa gastrin 17. Ang huli, tila, ay kumikilos bilang pangunahing stimulator ng pagtatago ng acid ng tiyan, na kinokontrol ng isang negatibong mekanismo ng feedback, dahil ang acidification ng mga nilalaman ng antral na rehiyon ng tiyan ay binabawasan ang pagtatago ng gastrin. Pinasisigla din ng Gastrin ang pagtatago ng o ukol sa sikmura. Ang C-terminus ng hormone ay may pananagutan para sa biological na aktibidad; ang C-terminal pentapeptide ay nagdudulot ng buong hanay ng mga physiological effect ng gastrin 17, ngunit bawat yunit ng masa ay mayroon lamang itong 1/10 ng biological na aktibidad nito.

Vasopressin at occytocin.

Ang parehong mga hormone ay ginawa sa hypothalamus, pagkatapos ay dinadala ng axoplasmic current sa mga nerve endings ng posterior lobe ng pituitary gland, kung saan sila ay itinago sa daloy ng dugo sa naaangkop na pagpapasigla. Ang kahulugan ng mekanismong ito ay marahil na pinapayagan nito ang isa na lampasan ang hadlang sa dugo-utak. Ang ADH ay synthesize pangunahin sa supraoptic nucleus, oxytocin - sa paraventricular nucleus. Ang bawat isa sa kanila ay gumagalaw kasama ang axon sa isang anyo na nauugnay sa isang tiyak na protina ng carrier (neurophysin). Ang mga neurophysins I at II ay synthesize kasama ng oxytocin at ADH, ayon sa pagkakabanggit, bilang bahagi ng iisang protina (minsan ay tinatawag na propressophysin) na naka-encode ng isang gene. Ang mga neurophysins I at II ay mga natatanging protina na may bigat na molekular na 19,000 at 21,000, ayon sa pagkakabanggit, ang ADH at oxytocin ay itinago sa daloy ng dugo nang hiwalay, bawat isa kasama ang neurophysin nito. Sa dugo hindi sila nakagapos sa protina at may maikling kalahating buhay sa plasma (2-4 min).

Ang bawat nonapeptide ay naglalaman ng mga molecule ng cysteine ​​​​sa mga posisyon 1 at 6, na naka-link ng isang disulfide bridge. Ang arginine vasopressin ay matatagpuan sa karamihan ng mga hayop, ngunit sa mga baboy at mga kaugnay na species mayroong isang lysine sa posisyon 8. Dahil ang ADH at oxytocin ay halos magkapareho sa istraktura, hindi nakakagulat na sila ay nagbabahagi ng ilang karaniwang biological na epekto. Ang parehong mga peptides ay na-metabolize pangunahin sa atay, ngunit ang honorary excretion ng ADH ay gumagawa ng isang makabuluhang kontribusyon sa paglaho nito mula sa dugo.

Ang pangunahing stimuli para sa pagpapalabas ng oxytocin ay mga nerve impulses na nangyayari kapag ang mga utong ng dibdib ay inis. Ang pag-unat ng puki at matris ay gumaganap ng pangalawang papel. Sa maraming stimuli na nagiging sanhi ng pagtatago ng oxytocin, ang prolactin ay inilabas; Iminumungkahi na ang isang fragment ng oxytocin ay maaaring gumanap ng papel ng isang prolactin-releasing factor. Pinasisigla ng mga estrogen, at pinipigilan ng progesterone, ang paggawa ng oxytocin at neurophysin I.

Ang mekanismo ng pagkilos ng oxytocin ay hindi alam. Ito ay nagiging sanhi ng pag-urong ng makinis na mga kalamnan ng matris at samakatuwid ay ginagamit sa mga pharmacological na dosis upang pasiglahin ang panganganak sa mga kababaihan. Kapansin-pansin, ang mga buntis na hayop na may napinsalang hypothalamic-pituitary system ay hindi kinakailangang makaranas ng mga kaguluhan sa paggawa. Ang pinaka-malamang na physiological function ng oxytocin ay upang pasiglahin ang contraction ng myoepithelial cells na nakapalibot sa mammary alveoli. Nagdudulot ito ng paglipat ng gatas sa sistema ng alveolar duct at humahantong sa paglabas nito. Ang mga receptor ng lamad para sa oxytocin ay matatagpuan sa mga tisyu ng matris at mammary gland. Ang kanilang bilang ay tumataas sa ilalim ng impluwensya ng estrogen at bumababa sa ilalim ng impluwensya ng progesterone. Ang simula ng paggagatas bago ang kapanganakan ay malinaw na maipaliwanag sa pamamagitan ng sabay-sabay na pagtaas sa dami ng estrogen at pagbaba sa mga antas ng progesterone kaagad bago ang panganganak. Ang mga derivatives ng progesterone ay kadalasang ginagamit upang sugpuin ang postpartum lactation sa mga kababaihan. Ang oxytocin at neurophysin I ay lumilitaw din na ginawa sa mga ovary, kung saan maaaring pigilan ng oxytocin ang steroidogenesis.

Ang mga kemikal na pangkat na mahalaga para sa pagkilos ng oxytocin ay kinabibilangan ng pangunahing amino group ng N-terminal cysteine, ang phenolic group ng tyrosine, ang 3 carboxamide group ng asparagine, glutamine at glycinamide, at ang disulfide bond (S-S) bond. Maraming oxytocin analogues ang nakuha sa pamamagitan ng pag-alis o pagpapalit sa mga grupong ito. Halimbawa, ang pag-alis ng libreng pangunahing amino group ng terminal half-cysteine ​​​​residue (posisyon 1) ay humahantong sa pagbuo ng deaminooxytocin, ang antidiuretic na aktibidad na kung saan ay 4-5 beses na mas mataas kaysa sa aktibidad ng natural na oxytocin.

Ang mga nerve impulses na nagdudulot ng pagtatago ng ADH ay resulta ng iba't ibang mga stimulating factor. Ang pangunahing physiological stimulus ay isang pagtaas sa osmolality ng plasma. Ang epekto nito ay pinamagitan ng mga osmoreceptor na matatagpuan sa hypothalamus at mga baroreceptor na matatagpuan sa puso at iba pang bahagi ng vascular system. Ang hemodilution (pagbaba ng osmolality) ay may kabaligtaran na epekto. Kabilang sa iba pang stimuli ang emosyonal at pisikal na stress at pagkakalantad sa mga ahente ng pharmacological, kabilang ang acetylcholine, nicotine, at morphine. Sa karamihan ng mga kaso, ang pagtaas ng pagtatago ay pinagsama sa isang pagtaas sa synthesis ng ADH at neurophysin II, dahil hindi nito nauubos ang mga reserbang hormone. Pinipigilan ng epinephrine at plasma expander ang pagtatago ng ADH; Ang ethanol ay may katulad na epekto.

Ang pinakamahalagang pisyolohikal na mga target na cell para sa ADH sa mga mammal ay ang mga selula ng distal convoluted tubules at pagkolekta ng mga duct ng kidney. Ang mga duct na ito ay tumatawid sa renal medulla, kung saan ang osmolality gradient ng extracellular solutes ay 4 na beses na mas mataas kaysa sa plasma. Ang mga selula ng mga duct na ito ay relatibong impermeable sa tubig, upang sa kawalan ng ADH, ang ihi ay hindi puro at maaaring mailabas sa dami ng higit sa 20 L bawat araw. Pinapataas ng ADH ang permeability ng mga cell sa tubig at tumutulong na mapanatili ang osmotic na balanse sa pagitan ng ihi ng mga collecting duct at ng hypertonic na nilalaman ng interstitial space, dahil sa kung saan ang dami ng ihi ay pinananatili sa loob ng 0.5 - 1 litro bawat araw. Sa mucous (urinary) membranes ng epithelial cells ng mga istrukturang ito ay may mga ADH receptors na nauugnay sa adenylate cyclase; Ito ay pinaniniwalaan na ang epekto ng ADH sa renal tubules ay pinapamagitan ng cAMP. Ang inilarawan na pisyolohikal na pagkilos ay nagsilbing batayan para sa pagtawag sa hormone na "antidiuretic." Ang cAMP at phosphodiesterase inhibitors ay ginagaya ang mga epekto ng ADH, ang pagtaas ng antas ng calcium sa kapaligiran na naghuhugas sa mauhog na ibabaw ng mga tubules. ADH sa paggalaw ng tubig (tila sa pamamagitan ng inhibiting adenylate cyclase , dahil ang epekto ng cAMP mismo ay hindi nabawasan Ang inilarawan na mekanismo ay maaaring bahagyang matukoy ang pagtaas ng katangian ng diuresis ng mga pasyente na may hypercalcemia).

Ang kapansanan sa pagtatago o pagkilos ng ADH ay humahantong sa diabetes insipidus, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagpasa ng malalaking volume ng dilute na ihi. Ang pangunahing diabetes insipidus, na nauugnay sa kakulangan sa ADH, ay karaniwang nabubuo kapag ang hypothalamic-pituitary tract ay nasira dahil sa basal skull fracture, tumor, o impeksyon; gayunpaman, maaari rin itong namamana. Sa namamana na nephrogenic diabetes insipidus, ang pagtatago ng ADH ay nananatiling normal, ngunit ang mga target na selula ay nawawalan ng kakayahang tumugon sa hormone, marahil dahil sa kapansanan sa pagtanggap. Ang namamana na depekto na ito ay naiiba sa nakuha na nephrogenic diabetes insipidus, na kadalasang nangyayari sa panahon ng therapeutic administration ng lithium sa mga pasyente na may manic-depressive psychosis. Ang sindrom ng hindi naaangkop na pagtatago ng ADH ay kadalasang nauugnay sa ectopic na produksyon ng hormone sa pamamagitan ng iba't ibang mga tumor (karaniwan ay mga tumor sa baga), ngunit maaari ding maobserbahan sa mga sakit sa utak, mga impeksyon sa baga o hypothyroidism. Ang nasabing pagtatago ay itinuturing na hindi sapat dahil ang produksyon ng ADH ay nangyayari sa isang normal o tumaas na rate sa ilalim ng mga kondisyon ng hypoosmolality, at ito ay nagiging sanhi ng patuloy at progresibong hyponatremia na may paglabas ng hypertonic na ihi.

Konklusyon

Ang mga hydrophilic hormone at hormone-like substance ay binuo mula sa mga amino acid. tulad ng mga protina at peptides, o mga derivatives ng mga amino acid. Ang mga ito ay idineposito sa malalaking dami sa mga selula ng mga glandula ng endocrine at pumapasok sa dugo kung kinakailangan. Karamihan sa mga sangkap na ito ay dinadala sa daluyan ng dugo nang walang paglahok ng mga carrier. Ang mga hydrophilic hormone ay kumikilos sa mga target na selula sa pamamagitan ng pagbubuklod sa isang receptor sa lamad ng plasma.

Ang mga hydrophilic hormone ay may mahalagang papel sa katawan ng tao. Ang kanilang pangunahing tungkulin, tulad ng lahat ng mga hormone, ay upang mapanatili ang balanse sa katawan (homeostasis). Sila ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pag-regulate ng mga function ng paglago, pag-unlad, metabolismo, mga reaksyon sa mga pagbabago sa mga kondisyon sa kapaligiran at marami pang iba.

Lahat ng ating reaksyon - allergy, pamamaga, takot, atbp. - ay bunga ng gawain ng mga hormone.

Gayundin, ang anumang aksyon na ginagawa ng mga panloob na organo ng isang tao ay sanhi ng mga hormone, na isang uri ng mga sangkap na nagbibigay ng senyas sa katawan.

Bibliograpiya

1) Kolman Y., Rem K. - G., Visual biochemistry // Mga Hormone. Hormonal system. - 2000. - pp. 358-359, 368-375.

) Berezov T.T., Korovkin B.F., Biological chemistry // Nomenclature at pag-uuri ng mga hormone. - 1998. - p.250-251, 271-272.

) Filippovich Yu.B., Mga Batayan ng biochemistry // Mga hormone at ang kanilang papel sa metabolismo. - 1999. - p.451-453,455-456, 461-462.

) Ovchinnikov Yu.A., Bioorganic chemistry // Mga peptide hormone. - 1987. - p.274.

) Murray R., Grenner D., Biochemistry ng tao // Biochemistry ng mga intra- at intercellular na komunikasyon ng tao. - 1993. - pp. 181-183, 219-224, 270.

) Naumenko E.V., Popova.P.K., Serotonin at melatonin sa regulasyon ng endocrine system. - 1975. - pp. 4-5, 8-9, 32, 34, 36-37, 44, 46.

) Grebenshchikov Yu.B., Moshkovsky Yu.Sh., Bioorganic chemistry // Physico-chemical properties, istraktura at functional na aktibidad ng insulin. - 1986. - p.296.

Ang molekula ng hormone ay karaniwang tinatawag na pangunahing tagapamagitan ng epekto ng regulasyon, o ligand. Ang mga molekula ng karamihan sa mga hormone ay nagbubuklod sa mga receptor na partikular sa kanila sa mga lamad ng plasma ng mga target na selula, na bumubuo ng isang ligand-receptor complex. Para sa peptide, protina hormones at catecholamines, ang pagbuo nito ay ang pangunahing paunang link sa mekanismo ng pagkilos at humahantong sa pag-activate ng mga enzyme ng lamad at pagbuo ng iba't ibang mga pangalawang mensahero ng hormonal regulatory effect, na napagtanto ang kanilang pagkilos sa cytoplasm, organelles. at cell nucleus. Kabilang sa mga enzyme na isinaaktibo ng ligand-receptor complex ay inilarawan: adenylate cyclase, guanylate cyclase, phospholipases C, D at A2, tyrosine kinases, phosphate-tyrosine phosphatases, phosphoinositide-3-OH-kinase, serine threonine kinase, NO synthase, atbp. . 2) cyclic guanosine monophosphate (cGMP); 3) inositol-3-phosphate (IPZ); 4) diacylglycerol; 5) oligo (A) (2,5-oligoisoadenylate); 6) Ca2+ (ionized calcium); 7) phosphatidic acid; 8) cyclic adenosine diphosphate ribose; 9) HINDI (nitric oxide). Maraming mga hormone, na bumubuo ng mga ligand-receptor complex, ang sanhi ng sabay-sabay na pag-activate ng ilang mga enzyme ng lamad at, nang naaayon, ang mga pangalawang mensahero.

Mga mekanismo ng pagkilos ng peptide, protina hormones at catecholamines. Ligand. Ang isang makabuluhang bahagi ng mga hormone at biologically active substance ay nakikipag-ugnayan sa pamilya ng mga receptor na nauugnay sa G-protein ng plasma membrane (andrenaline, norepinephrine, adenosine, angiotensin, endothelium, atbp.).

Mga pangunahing sistema ng pangalawang tagapamagitan.

Adenylate cyclase system - cAMP. Ang membrane enzyme adenylate cyclase ay matatagpuan sa dalawang anyo - activated at non-activated. Ang pag-activate ng adenylate cyclase ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng isang hormone-receptor complex, ang pagbuo nito ay humahantong sa pagbubuklod ng guanyl nucleotide (GTP) sa isang espesyal na regulatory stimulating protein (GS protein), pagkatapos nito ang GS protein ay nagiging sanhi ng pagdaragdag ng Mg sa adenylate cyclase at pag-activate nito. Ito ay kung paano kumikilos ang mga hormone na nagpapagana ng adenylate cyclase - glucagon, thyrotropin, parathyrin, vasopressin (sa pamamagitan ng V-2 receptors), gonadotropin, atbp. Ang isang bilang ng mga hormone, sa kabaligtaran, ay pinipigilan ang adenylate cyclase - somatostatin, angiotensin-II, atbp. Ang mga hormone receptor complex ng mga hormone na ito ay nakikipag-ugnayan sa cell membrane sa isa pang regulatory inhibitory protein (GI protein), na nagiging sanhi ng hydrolysis ng guanosine triphosphate (GTP) sa guanosine diphosphate (GDP) at, nang naaayon, pagsugpo sa aktibidad ng adenylate cyclase. Ina-activate ng adrenaline ang adenylate cyclase sa pamamagitan ng β-adrenergic receptors, at pinipigilan ito sa pamamagitan ng alpha1-adrenergic receptors, na higit na tumutukoy sa mga pagkakaiba sa mga epekto ng stimulation ng iba't ibang uri ng receptors. Sa ilalim ng impluwensya ng adenylate cyclase, ang cAMP ay na-synthesize mula sa ATP, na nagiging sanhi ng pag-activate ng dalawang uri ng protina kinases sa cell cytoplasm, na humahantong sa phosphorylation ng maraming intracellular na protina. Pinapataas o binabawasan nito ang pagkamatagusin ng lamad, aktibidad at dami ng mga enzyme, ibig sabihin, nagiging sanhi ng metabolic at, nang naaayon, mga pagbabago sa pagganap sa aktibidad ng cell na tipikal para sa hormone. Sa mesa Ipinapakita ng talahanayan 6.2 ang mga pangunahing epekto ng pag-activate ng cAMP-dependent protein kinases.

Ang sistema ng transmethylase ay nagbibigay ng methylation ng DNA, lahat ng uri ng RNA, chromatin at mga protina ng lamad, isang bilang ng mga hormone sa antas ng tissue, at mga phospholipid sa lamad. Nag-aambag ito sa pagpapatupad ng maraming mga impluwensya sa hormonal sa mga proseso ng paglaganap, pagkita ng kaibhan, ang estado ng pagkamatagusin ng lamad at ang mga katangian ng kanilang mga channel ng ion at, na lalong mahalaga na bigyang-diin, ay nakakaapekto sa pagkakaroon ng mga protina ng receptor ng lamad sa mga molekula ng hormone. Ang pagtigil ng hormonal effect na natanto sa pamamagitan ng adenylate cyclase - cAMP system ay isinasagawa gamit ang isang espesyal na enzyme, cAMP phosphodiesterase, na nagiging sanhi ng hydrolysis ng pangalawang mensahero na may pagbuo ng adenosine-5-monophosphate. Gayunpaman, ang produktong hydrolysis na ito ay na-convert sa cell sa adenosine, na mayroon ding mga epekto ng pangalawang messenger, dahil pinipigilan nito ang mga proseso ng methylation sa cell.

Guanylate cyclase-cGMP system. Ang pag-activate ng lamad na guanylate cyclase ay nangyayari hindi sa ilalim ng direktang impluwensya ng hormone-receptor complex, ngunit hindi direkta sa pamamagitan ng ionized calcium at oxidant membrane system. Ang pagpapasigla ng aktibidad ng guanylate cyclase, na tumutukoy sa mga epekto ng acetylcholine, ay nangyayari rin nang hindi direkta sa pamamagitan ng Ca2+. Sa pamamagitan ng pag-activate ng guanylate cyclase, ang epekto ng atrial natriuretic hormone, atriopeptide, ay natanto. Sa pamamagitan ng pag-activate ng peroxide oxidation, ang vascular wall endothelial hormone nitric oxide, isang nakakarelaks na endothelial factor, ay nagpapasigla ng guanylate cyclase. Sa ilalim ng impluwensya ng guanylate cyclase, ang cGMP ay na-synthesize mula sa GTP, na nagpapa-aktibo sa cGMP-dependent protein kinases, na binabawasan ang rate ng phosphorylation ng myosin light chain sa makinis na mga kalamnan ng mga vascular wall, na humahantong sa kanilang pagpapahinga. Sa karamihan ng mga tisyu, ang biochemical at physiological na epekto ng cAMP at cGMP ay magkasalungat. Kasama sa mga halimbawa ang pagpapasigla ng mga contraction ng puso sa ilalim ng impluwensya ng cAMP at pagsugpo ng mga contraction sa pamamagitan ng cGMP, stimulation ng contraction ng mga makinis na kalamnan ng bituka sa pamamagitan ng cGMP at pagsugpo ng cAMP. Tinitiyak ng cGMP ang hyperpolarization ng mga retinal receptor sa ilalim ng impluwensya ng mga light photon. Ang enzymatic hydrolysis ng cGMP, at dahil dito ang pagtigil ng hormonal effect, ay isinasagawa gamit ang isang tiyak na phosphodiesterase.

Phospholipase C system - inositol-3-phosphate. Ang hormone receptor complex na may pakikilahok ng regulatory G protein ay humahantong sa pag-activate ng membrane enzyme phospholipase C, na nagiging sanhi ng hydrolysis ng membrane phospholipids na may pagbuo ng dalawang pangalawang messenger: inositol-3-phosphate at diacylglycerol. Ang Inositol-3-phosphate ay nagdudulot ng pagpapakawala ng Ca2+ mula sa mga intracellular na tindahan, pangunahin mula sa endoplasmic reticulum, ang ionized na calcium ay nagbubuklod sa dalubhasang protina na calmodulin, na nagsisiguro sa pag-activate ng mga kinase ng protina at phosphorylation ng intracellular structural proteins at enzymes. Kaugnay nito, ang diacylglycerol ay nagtataguyod ng isang matalim na pagtaas sa pagkakaugnay ng protina kinase C para sa ionized calcium, ang huli ay nagpapagana nito nang walang paglahok ng calmodulin, na nagtatapos din sa mga proseso ng phosphorylation ng protina. Ang Diacylglycerol ay sabay-sabay na nagpapatupad ng isa pang paraan ng pag-mediate sa hormonal effect sa pamamagitan ng pag-activate ng phospholipase A-2. Sa ilalim ng impluwensya ng huli, ang arachidonic acid ay nabuo mula sa mga phospholipid ng lamad, na isang mapagkukunan ng mga sangkap na may malakas na metabolic at physiological effect - mga prostaglandin at leukotrienes. Sa iba't ibang mga selula ng katawan, ang isa o isa pang landas para sa pagbuo ng mga pangalawang mensahero ay nananaig, na sa huli ay tumutukoy sa pisyolohikal na epekto ng hormone. Sa pamamagitan ng isinasaalang-alang na sistema ng mga pangalawang mensahero, ang mga epekto ng adrenaline (kaugnay ng alpha-adrenoreceptor), vasopressin (kaugnay ng V-1 receptor), angiotensin-I, somatostatin, at oxytocin ay natanto.

Sistema ng calcium-calmodulin. Ang ionized calcium ay pumapasok sa cell pagkatapos ng pagbuo ng hormone-receptor complex alinman mula sa extracellular na kapaligiran dahil sa pag-activate ng mabagal na mga channel ng calcium ng lamad (tulad ng nangyayari, halimbawa, sa myocardium), o mula sa mga intracellular na tindahan sa ilalim ng impluwensya ng inositol- 3-pospeyt. Sa cytoplasm ng mga non-muscle cells, ang calcium ay nagbubuklod sa isang espesyal na protina, calmodulin, at sa mga selula ng kalamnan, ang papel na ginagampanan ng calmodulin ay ginagampanan ng troponin C. Ang Calmodulin na nakatali sa calcium ay nagbabago sa spatial na organisasyon nito at nagpapagana ng maraming mga kinase ng protina, na nagsisiguro ng phosphorylation , at samakatuwid ay nagbabago sa istraktura at mga katangian ng mga protina. Bilang karagdagan, pinapagana ng calcium-calmodulin complex ang cAMP phosphodiesterase, na pinipigilan ang epekto ng cyclic compound bilang pangalawang messenger. Dahil sa hormonal stimulus, ang panandaliang pagtaas ng calcium sa cell at ang pagbubuklod nito sa calmodulin ay isang trigger para sa maraming proseso ng physiological - pag-urong ng kalamnan, pagtatago ng mga hormone at pagpapalabas ng mga tagapamagitan, DNA synthesis, pagbabago sa motility ng cell, transportasyon ng mga sangkap sa pamamagitan ng mga lamad, mga pagbabago sa aktibidad ng enzyme.

Pangalawang intermediary na relasyon Mayroong ilang mga pangalawang mensahero o maaaring mabuo nang sabay-sabay sa mga selula ng katawan. Kaugnay nito, ang iba't ibang mga relasyon ay itinatag sa pagitan ng mga pangalawang mensahero: 1) pantay na pakikilahok, kapag ang iba't ibang mga mensahero ay kinakailangan para sa isang buong hormonal effect; 2) ang isa sa mga tagapamagitan ay ang pangunahing isa, at ang isa ay nag-aambag lamang sa pagpapatupad ng mga epekto ng una; 3) ang mga tagapamagitan ay kumikilos nang sunud-sunod (halimbawa, ang inositol-3-phosphate ay tinitiyak ang pagpapakawala ng calcium, pinapadali ng diacylglycerol ang pakikipag-ugnayan ng calcium sa protina kinase C); 4) duplicate ng mga tagapamagitan ang isa't isa para matiyak ang redundancy para sa layunin ng maaasahang regulasyon; 5) ang mga tagapamagitan ay mga antagonist, i.e. ang isa sa kanila ay lumiliko sa reaksyon, at ang iba ay pinipigilan ito (halimbawa, sa vascular makinis na kalamnan, inositol-3-phosphate at calcium ay napagtanto ang kanilang pag-urong, at cAMP - relaxation).

Depende sa lokasyon ng mga receptor sa mga target na selula, ang mga hormone ay maaaring nahahati sa tatlong grupo.

Ang unang pangkat ay binubuo mga lipid hormone. Dahil nalulusaw sa taba, madali silang tumagos sa lamad ng cell at nakikipag-ugnayan sa mga receptor na naisalokal sa loob ng cell, kadalasan sa cytoplasm.

Pangalawa pangkat - protina at peptide hormones. Binubuo ang mga ito ng mga amino acid at, kumpara sa mga hormone na may likas na lipid, ay may mas mataas na molekular na timbang at hindi gaanong lipophilic, kaya naman nahihirapan silang dumaan sa plasma membrane. Ang mga receptor para sa mga hormone na ito ay matatagpuan sa ibabaw ng lamad ng cell, upang ang mga protina at peptide hormone ay hindi tumagos sa selula.

Ang ikatlong kemikal na grupo ng mga hormone ay binubuo ng mababang molekular na timbang mga thyroid hormone, nabuo sa pamamagitan ng dalawang residue ng amino acid na naka-link ng isang ester bond. Ang mga hormone na ito ay madaling tumagos sa lahat ng mga selula ng katawan at nakikipag-ugnayan sa mga receptor na naisalokal sa nucleus. Ang parehong cell ay maaaring magkaroon ng mga receptor ng lahat ng tatlong uri, i.e. naisalokal sa nucleus, cytosol at sa ibabaw ng lamad ng plasma. Bilang karagdagan, ang iba't ibang mga receptor ng parehong uri ay maaaring naroroon sa parehong cell; halimbawa, ang mga receptor para sa iba't ibang peptide at/o mga hormone ng protina ay maaaring matatagpuan sa ibabaw ng lamad ng selula.

Mga pangalawang mensahero: 1) cyclic nucleotides (cAMP at cGMP); 2) Ca ions at 3) phosphatidylinositol metabolites.

Accession hormone sa receptor ay nagpapahintulot sa huli na makipag-ugnayan sa G protein. Kung ina-activate ng isang G protein ang adenylate cyclase-cAMP system, ito ay tinatawag na Gs protein. Ang pagpapasigla ng adenylate cyclase, na nakagapos sa lamad ng enzyme sa pamamagitan ng protina ng Gs, ay nag-catalyze sa conversion ng isang maliit na halaga ng adenosine triphosphate na nasa cytoplasm sa cAMP sa loob ng cell.

Susunod na yugto pinamagitan pag-activate ng cAMP-dependent protein kinase, na nagpo-phosphorylate ng mga partikular na protina sa cell, na nagpapalitaw ng mga biochemical reaction, na ginagarantiyahan ang tugon ng cell sa pagkilos ng hormone.

Sa lalong madaling panahon kampo ay nabuo sa cell, tinitiyak nito ang sunud-sunod na pag-activate ng isang bilang ng mga enzyme, i.e. kaskad reaksyon. Kaya, ang unang enzyme na isinaaktibo ay nagpapagana sa pangalawa, na nagpapagana sa pangatlo. Ang layunin ng mekanismong ito ay ang isang maliit na bilang ng mga molekula na na-activate ng adenylate cyclase ay maaaring mag-activate ng marami pang mga molekula sa susunod na hakbang ng cascade reaction, na isang paraan ng pagpapalakas ng tugon.

Sa huli, salamat dito mekanismo ang isang hindi gaanong halaga ng hormone na kumikilos sa ibabaw ng lamad ng cell ay nagpapalitaw ng isang malakas na kaskad ng pag-activate ng mga reaksyon.

Kung ang isang hormone ay nakikipag-ugnayan sa receptor, kasama sa inhibitory G protein (Gi protein), binabawasan nito ang pagbuo ng cAMP at, bilang resulta, binabawasan ang aktibidad ng cell.

Ang tugon ng target na cell sa pagkilos ng hormone ay nabuo sa pamamagitan ng paglikha ng hormone receptor (GR) complex, na humahantong sa pag-activate ng receptor mismo, ang pagsisimula ng tugon ng cell. Ang hormone adrenaline, kapag nakikipag-ugnayan sa receptor, ay nagbubukas ng mga channel ng lamad, at ang Na + - input ion current ay tumutukoy sa pag-andar ng cell. Gayunpaman, ang karamihan sa mga hormone ay nagbubukas o nagsasara ng mga channel ng lamad hindi nakapag-iisa, ngunit sa pakikipag-ugnayan sa protina ng G.

Ang mekanismo ng pagkilos ng mga hormone sa mga target na selula ay nauugnay sa kanilang kemikal na istraktura:

■ natutunaw sa tubig hormones - protina at polypeptides, pati na rin ang amino acid derivatives - catecholamines, nakikipag-ugnayan sa mga receptor ng target cell lamad, na bumubuo ng isang hormone-receptor complex (GR) Ang paglitaw ng complex na ito ay humantong sa pagbuo ng isang pangalawang o intracellular messenger, kung saan nauugnay ang mga pagbabago sa function ng cell Ang bilang ng mga receptor sa ibabaw ng target na lamad ng cell ay humigit-kumulang 104-105;

■ fat-soluble hormones - steroid - dumaan sa lamad ng target na cell at nakikipag-ugnayan sa mga receptor ng plasma, ang bilang nito ay mula 3000 hanggang 104, na bumubuo ng isang GR complex, na pagkatapos ay pumapasok sa nuclear membrane. Ang mga steroid hormone at derivatives ng amino acid tyrosine - thyroxine at triiodothyronine - ay tumagos sa nuclear membrane at nakikipag-ugnayan sa mga nuclear receptor na konektado sa isa o higit pang mga chromosome, na nagreresulta sa mga pagbabago sa synthesis ng protina sa target na cell.

Ayon sa mga modernong konsepto, ang epekto ng mga hormone ay dahil sa pagpapasigla o pagsugpo sa catalytic function ng ilang mga enzyme sa mga target na selula. Ang epektong ito ay maaaring makamit sa dalawang paraan:

■ pakikipag-ugnayan ng hormone sa mga receptor sa ibabaw ng lamad ng cell at nagpapalitaw ng isang kadena ng biochemical transformations sa lamad at cytoplasm;

■ pagtagos ng hormone sa pamamagitan ng lamad at nagbubuklod sa mga cytoplasmic receptor, pagkatapos nito ang hormone receptor complex ay tumagos sa nucleus at organelles ng cell, kung saan napagtanto nito ang regulatory effect nito sa pamamagitan ng synthesis ng mga bagong enzymes.

Ang unang landas ay humahantong sa pag-activate ng mga enzyme ng lamad at pagbuo ng mga pangalawang mensahero. Ngayon ay may apat na kilalang sistema ng mga pangalawang mensahero:

■ adenylate cyclase - cAMP;

■ guanylate cyclase - cGMP;

■ phospholipase - inositol triphosphate;

■ calmodulin - ionized Ca 2+.

Ang pangalawang paraan ng pag-impluwensya sa mga target na cell ay ang kumplikado ng hormone na may mga receptor na nakapaloob sa cell nucleus, na humahantong sa pag-activate o pagsugpo ng genetic apparatus nito.

Mga receptor ng lamad at pangalawang mensahero

Ang mga hormone, na nagbubuklod sa mga receptor ng lamad ng target na selula, ay bumubuo ng hormone-receptor complex na GR (hakbang 1) (Larawan 6.3). Ang mga pagbabago sa conformational sa receptor ay nagpapagana ng stimulatory G protein (kasama ang receptor), na isang complex ng tatlong subunits (α-, β-, γ-) at guanosine diphosphate (GDP). kapalit

TALAHANAYAN 6.11. Maikling katangian ng mga hormone

Saan ginawa ang mga hormone?		Pangalan ng hormone		pagdadaglat	Mga epekto sa mga target na cell
hypothalamus		Thyrotropin-releasing hormone			Pinasisigla ang paggawa ng thyrotropin ng adenohypophysis
hypothalamus		Corticotropin na naglalabas ng hormone			Pinasisigla ang paggawa ng ACTH ng adenohypophysis
hypothalamus		Gonadotropin-releasing hormone			Pinasisigla ang paggawa ng luteinizing (LH) at follicle-stimulating (FSP) hormones ng adenohypophysis
hypothalamus		Growth hormone releasing factor			Pinasisigla ang produksyon ng growth hormone ng adenohypophysis
hypothalamus		somatostatin			Pinipigilan ang paggawa ng growth hormone ng adenohypophysis
hypothalamus		Prolactin inhibitory factor (dopamine)			Pinipigilan ang paggawa ng prolactin ng adenohypophysis
hypothalamus		Prolactin-stimulating factor			Pinasisigla ang paggawa ng prolactin ng adenohypophysis
hypothalamus		oxytocin			Pinasisigla ang pagtatago ng gatas at pag-urong ng matris
hypothalamus		Vasopressin - antidiuretic hormone			Pinasisigla ang reabsorption ng tubig sa distal nephron
Anterior pituitary gland		TSH, o thyroid stimulating hormone		TSH aboTSH	Pinasisigla ang synthesis at pagtatago ng thyroxine at triiodothyronine ng thyroid gland
Anterior pituitary gland					Pinasisigla ang pagtatago ng glucocorticoids (cortisol) ng adrenal cortex
Anterior pituitary gland		follicle stimulating hormone			Pinasisigla ang paglaki ng follicle at pagtatago ng estrogen ng mga ovary
Anterior pituitary gland		luteinizing hormone			Pinasisigla ang obulasyon, ang pagbuo ng corpus luteum, pati na rin ang synthesis ng estrogen at progesterone ng mga ovary
Anterior pituitary gland		Growth hormone, o somatotropic hormone			Pinasisigla ang synthesis ng protina at pangkalahatang paglaki
Anterior pituitary gland		prolactin			Pinasisigla ang paggawa at pagtatago ng gatas
Anterior pituitary gland		β-lipotropin
Intermediate lobe ng pituitary gland		Melznotropin			Pinasisigla ang synthesis ng melanin sa mga isda, amphibian, reptilya (sa mga tao, pinasisigla nito ang paglaki ng kalansay (ossification ng mga buto), pinatataas ang intensity ng metabolismo, produksyon ng init, pinatataas ang paggamit ng mga protina, taba, carbohydrates ng mga selula, pinasisigla ang pagbuo ng mental function pagkatapos ng kapanganakan ng isang bata
thyroid		L-thyroxine
		triiodothyronine
Adrenal cortex (zone reticularis)		mga sex hormone			Pinasisigla ang paggawa ng dihydrohepiandrosterone at androstenedione
Adrenal cortex (zona fasciculata)		Glucocorticoids (cortisol)			Pinasisigla ang gluconeogenesis, anti-inflammatory effect, pinipigilan ang immune system
Adrenal cortex (zona glomerulosa)		aldosteron			Pinapataas ang reabsorption ng Na + ions, ang pagtatago ng K + ions sa nephron tubules
utak sangkap mga glandula ng adrenal		Adrenaline, norepinephrine			Pag-activate ng alpha, beta adrenergic receptors
		mga estrogen			Paglago at pag-unlad ng mga babaeng genital organ, proliferative phase ng menstrual cycle
		progesterone			Secretory phase ng menstrual cycle
		testosterone			Spermatogenesis, pangalawang sekswal na katangian ng lalaki
Pares ng thyroid gland		Parat hormone (parathyroid hormone)			Pinapataas ang konsentrasyon ng Ca 2+ ions sa dugo (demineralization ng buto)
thyroid gland (C cells)	calcitonin					Binabawasan ang konsentrasyon ng Ca2+ ions sa dugo
Pag-activate sa mga bato	1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol)					Pinapataas ang pagsipsip ng Ca 2+ ions sa bituka
Pancreas - mga beta cell						Binabawasan ang konsentrasyon ng glucose sa dugo
Pancreas - mga alpha cell	glucagon					Nagtataas ng konsentrasyon ng glucose sa dugo
inunan	Human chorionic gonadotropin					Pinatataas ang synthesis ng estrogen at progesterone
inunan	Human placental lactogen					Gumaganap tulad ng growth hormone at prolactin sa panahon ng pagbubuntis

BIGAS. 6.3. Scheme ng mekanismo ng pagkilos ng hormone na may pagbuo ng pangalawang intracellular messenger cAMP. GDP - guanine diphosphate, GTP - guanine triphosphate

Ang GDP sa guanosine triphosphate GTP (hakbang 2) ay humahantong sa detatsment ng α-subunit, na agad na nakikipag-ugnayan sa iba pang mga signal ng protina, binabago ang aktibidad ng mga channel ng ion o cellular enzymes - adenylate cyclase o phospholipase C - at function ng cell.

Ang pagkilos ng mga hormone sa mga target na selula sa pagbuo ng pangalawang messenger cAMP

Ang activated membrane enzyme na adenylate cyclase ay nagko-convert ng ATP sa pangalawang messenger cyclic adenosine monophosphate cAMP (hakbang 3) (tingnan ang Fig. 6.3), na kung saan ay nagpapagana ng enzyme protein kinase A (hakbang 4), na humahantong sa phosphorylation ng mga tiyak na protina ( hakbang 5).

Ang pangalawang messenger cAMP ay pinaghiwa-hiwalay ng enzyme phosphodiesterase sa hindi aktibong anyo na 5'-AMP.

Ang ilang mga hormone (natriuretic) ay nakikipag-ugnayan sa mga nagbabawal na G-protein, na humahantong sa pagbaba sa aktibidad ng mga enzyme ng lamad na adenylate cyclase at pagbaba sa function ng cell.

Ang pagkilos ng mga hormone sa mga target na selula na may pagbuo ng mga pangalawang mensahero - diacylglycerol at inositol-3-phosphate

Ang hormone ay bumubuo ng isang kumplikadong may lamad na receptor - OS (hakbang 1) (Larawan 6.4) at, sa pamamagitan ng G-protein (hakbang 2), pinapagana ang phospholipase C na nakakabit sa panloob na ibabaw ng receptor (hakbang 3).

Sa ilalim ng impluwensya ng phospholipase C, na hydrolyzes membrane phospholipids (phosphatidylinositol biphosphate), dalawang pangalawang messenger ang nabuo - diacylglycerol (DG) at inositol-3-phosphate (IP3) (hakbang 4).

Pinapakilos ng pangalawang messenger na IP3 ang paglabas ng mga Ca 2+ ions mula sa mitochondria at endoplasmic reticulum (hakbang 5), na kumikilos bilang mga pangalawang mensahero. Ang mga Ca2+ ions kasama ang DH (lipid second messenger) ay nag-a-activate ng enzyme protein kinase C (step 6), na nagpo-phosphorylate ng mga protina at nagiging sanhi ng mga pagbabago sa physiological function ng target cell.

Ang pagkilos ng mga hormone sa pamamagitan ng mga sistema ng calcium-calmodulin na nagsisilbing pangalawang tagapamagitan. Kapag ang calcium ay pumasok sa cell, ito ay nagbubuklod sa calmodulin at pinapagana ito. Ang aktibong calmodulin, naman, ay nagdaragdag sa aktibidad ng protina kinase, na humahantong sa phosphorylation ng mga protina, pagbabago ng mga function ng cell.

Ang epekto ng mga hormone sa genetic apparatus ng cell

Ang mga steroid hormone na nalulusaw sa taba ay dumadaan sa lamad ng target na selula (hakbang 1) (Larawan 6.5), kung saan sila ay nagbubuklod sa mga protina ng receptor sa cytoplasm. Ang nabuong GR complex (hakbang 2) ay kumakalat sa nucleus at nagbubuklod sa mga partikular na rehiyon ng DNA ng chromosome (hakbang 3), na ina-activate ang proseso ng transkripsyon sa pamamagitan ng pagbuo ng mRNA (hakbang 4). Inililipat ng mRNA ang matrix sa cytoplasm, kung saan sinisigurado nito ang mga proseso ng pagsasalin sa mga ribosome (hakbang 5) at ang synthesis ng mga bagong protina (hakbang 6), na humahantong sa mga pagbabago sa mga physiological function.

Ang mga fat-soluble na thyroid hormone, thyroxine at triiodothyronine, ay pumapasok sa nucleus kung saan sila nagbubuklod sa receptor protein, na isang protina na matatagpuan sa mga DNA chromosome. Kinokontrol ng mga receptor na ito ang function ng parehong gene promoters at operator.

Ang mga hormone ay nagpapagana ng mga genetic na mekanismo na matatagpuan sa nucleus na gumagawa ng higit sa 100 uri ng mga cellular protein. Marami sa kanila ay mga enzyme na nagpapataas ng metabolic activity ng mga selula ng katawan. Ang pagkakaroon ng reaksyon ng isang beses sa mga intracellular receptor, ang mga thyroid hormone ay nagbibigay ng kontrol sa pagpapahayag ng gene sa loob ng ilang linggo.

Mga pangkalahatang ideya tungkol sa mga signal transduction pathway

Para sa karamihan ng mga regulatory molecule, sa pagitan ng kanilang pagbubuklod sa isang membrane receptor at ang huling tugon ng cell, i.e. sa pamamagitan ng pagbabago ng operasyon nito, ang mga kumplikadong serye ng mga kaganapan ay interposed - ilang mga signal transmission pathways, kung hindi man ay tinatawag na sa pamamagitan ng signal transduction pathway.

Ang mga regulatory substance ay karaniwang nahahati sa endocrine, neurocrine at paracrine. Endocrine mga regulator (mga hormone) itinago ng mga endocrine cell sa dugo at dinadala nito sa mga target na selula, na maaaring matatagpuan saanman sa katawan. Neurocrine ang mga regulator ay inilalabas ng mga neuron sa malapit na paligid ng mga target na selula. Paracrine Ang mga sangkap ay inilabas nang bahagya mula sa mga target, ngunit sapat pa rin sa kanila upang maabot ang mga receptor. Ang mga sangkap ng paracrine ay tinatago ng isang uri ng cell at kumikilos sa isa pa, ngunit sa ilang mga kaso ang mga regulator ay inilaan para sa mga cell na nagsikreto sa kanila, o para sa mga kalapit na selula ng parehong uri. Ito ay tinatawag na autocrine regulasyon.

Sa ilang mga kaso, ang huling yugto ng transduction ng signal ay binubuo ng phosphorylation ng ilang mga effector protein, na humahantong sa isang pagtaas o pagbaba sa kanilang aktibidad, at ito naman, ay tumutukoy sa cellular response na kinakailangan para sa katawan. Ang phosphorylation ng mga protina ay isinasagawa protina kinases at dephosphorylation - protina phosphatases.

Ang mga pagbabago sa aktibidad ng protina kinase ay nangyayari bilang resulta ng pagbubuklod ng isang regulatory molecule (karaniwang tinatawag na ligand) kasama ang receptor ng lamad nito, na nag-trigger ng mga cascade ng mga kaganapan, ang ilan sa mga ito ay ipinapakita sa figure (Larawan 2-1). Ang aktibidad ng iba't ibang mga kinase ng protina ay kinokontrol ng receptor hindi direkta, ngunit sa pamamagitan ng pangalawang mensahero(mga pangalawang tagapamagitan), na ang papel ay ginagampanan ng, halimbawa, cyclic AMP (cAMP), cyclic GMP (cGMP), Ca 2+, inositol-1,4,5-tri-phosphate (IP 3) At diacylglycerol (DAG). Sa kasong ito, ang pagbubuklod ng ligand sa receptor ng lamad ay nagbabago sa antas ng intracellular ng pangalawang messenger, na, naman, ay nakakaapekto sa aktibidad ng protina kinase. Maraming regulator

Ang mga molekulang ito ay nakakaimpluwensya sa mga proseso ng cellular sa pamamagitan ng mga signal transduction pathway na kinasasangkutan heterotrimeric GTP-binding proteins (heterotrimeric G proteins) o monomeric GTP-binding proteins (monomeric G proteins).

Kapag ang mga molekula ng ligand ay nagbubuklod sa mga receptor ng lamad na nakikipag-ugnayan sa mga heterotrimeric na protina, ang protina ng G ay lumilipat sa isang aktibong estado sa pamamagitan ng pagbubuklod sa GTP. Ang activated G protein ay maaaring makipag-ugnayan sa marami mga protina ng effector pangunahin sa pamamagitan ng mga enzyme tulad ng adenylate cyclase, phosphodiesterase, phospholipase C, A 2 At D. Ang pakikipag-ugnayan na ito ay nagpapalitaw ng mga kadena ng mga reaksyon (Larawan 2-1), na nagtatapos sa pag-activate ng iba't ibang mga kinase ng protina, tulad ng protina kinase A (PKA), protina kinase G (PKG), protina kinase C (PKI).

Sa pangkalahatan, ang signal transduction pathway na kinasasangkutan ng G-proteins - protein kinases ay kinabibilangan ng mga sumusunod na hakbang.

1. Ang ligand ay nagbubuklod sa isang receptor sa lamad ng selula.

2. Ang ligand-bound receptor, na nakikipag-ugnayan sa G-protein, ay ina-activate ito, at ang activated G-protein ay nagbubuklod sa GTP.

3. Nakikipag-ugnayan ang activated G-protein sa isa o higit pa sa mga sumusunod na compound: adenylate cyclase, phosphodiesterase, phospholipases C, A 2, D, pag-activate o pag-iwas sa mga ito.

4. Ang intracellular level ng isa o higit pang mga pangalawang mensahero, tulad ng cAMP, cGMP, Ca 2+, IP 3 o DAG, ay tumataas o bumababa.

5. Ang pagtaas o pagbaba sa konsentrasyon ng pangalawang mensahero ay nakakaapekto sa aktibidad ng isa o higit pang mga protein kinase na nakadepende dito, tulad ng cAMP-dependent protein kinase (protein kinase A), cGMP-dependent protein kinase (PKG), protina kinase na umaasa sa calmodulin(CMPC), protina kinase C. Ang pagbabago sa konsentrasyon ng pangalawang messenger ay maaaring mag-activate ng isa o isa pang ion channel.

6. Ang antas ng phosphorylation ng isang enzyme o ion channel ay nagbabago, na nakakaapekto sa aktibidad ng ion channel, na tinutukoy ang huling tugon ng cell.

kanin. 2-1. Ang ilang mga kaskad ng mga kaganapan na natanto sa cell salamat sa pangalawang messenger.

Mga pagtatalaga: * - activated enzyme

G protein-coupled membrane receptors

Ang mga receptor ng lamad na namamagitan sa pag-activate ng agonist-dependent ng mga protina ng G ay bumubuo ng isang espesyal na pamilya ng mga protina, na may higit sa 500 miyembro. Kabilang dito ang α- at β-adrenergic, muscarinic acetylcholine, serotonin, adenosine, olfactory receptors, rhodopsin, pati na rin ang mga receptor para sa karamihan ng peptide hormones. Ang mga miyembro ng G protein-coupled receptor family ay mayroong pitong transmembrane α-helice (Larawan 2-2 A), bawat isa ay naglalaman ng 22-28 na karamihan ay hydrophobic amino acid residues.

Para sa ilang ligand, gaya ng acetylcholine, epinephrine, norepinephrine at serotonin, kilala ang iba't ibang subtype ng G-protein coupled receptors. Madalas silang naiiba sa kanilang pagkakaugnay para sa mga mapagkumpitensyang agonist at antagonist.

Ang sumusunod ay ipinakita (Larawan 2-2 B) ang molekular na organisasyon ng adenylate cyclase, isang enzyme na gumagawa ng cAMP (ang unang bukas na pangalawang mensahero). Ang adenylate cyclase regulatory pathway ay itinuturing na klasikal na G protein-mediated signal transduction pathway.

Ang adenylate cyclase ay nagsisilbing batayan para sa positibo o negatibong kontrol ng mga signal transduction pathway sa pamamagitan ng mga G protein. Sa isang positibong kontrol, ang pagbubuklod ng isang stimulatory ligand, tulad ng epinephrine, na kumikilos sa pamamagitan ng β-adrenergic receptors, ay humahantong sa pag-activate ng heterotrimeric G protein na may α subunit ng as type ("s" ay nangangahulugang stimulation). Ang pag-activate ng Gs-type G na mga protina ng ligand-bound receptor ay nagiging sanhi ng as-subunit nito na magbigkis sa GTP at pagkatapos ay humiwalay sa βγ-dimer.

Ipinapakita ng Figure 2-2 B kung paano pinaghiwa-hiwalay ng phospholipase C ang phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate sa inositol 1,4,5-trisphosphate at diacylglycerol. Ang parehong mga sangkap, inositol 1,4,5-triphosphate at diacylglycerol, ay pangalawang mensahero. Ang IP3, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga tiyak na ligand-dependent na Ca 2+ na channel ng endoplasmic reticulum, ay naglalabas ng Ca 2+ mula dito, i.e. pinapataas ang konsentrasyon ng Ca 2+ sa cytosol. Ang Diacylglycerol, kasama ang Ca 2+, ay nagpapagana ng isa pang mahalagang klase ng mga kinase ng protina - ang protina kinase C.

Pagkatapos ay ipinapakita ang istraktura ng ilang pangalawang mensahero (Larawan 2-2 D-E): cAMP, GMP,

cGMP.

kanin. 2-2. Mga halimbawa ng molekular na organisasyon ng ilang istrukturang kasangkot sa mga signal transduction pathway.

Ang A ay isang cell membrane receptor na nagbubuklod sa isang ligand sa panlabas na ibabaw, at isang heterotrimeric na G-protein sa loob. B - molekular na organisasyon ng adenylate cyclase. B - istraktura ng phosphatidylinositol-4,5-diphosphate at inositol-1,4,5-triphosphate at diacylglycerol na nabuo sa ilalim ng pagkilos ng phospholipase C. D - istraktura ng 3",5"-cyclic AMP (protein kinase A activator). D - istraktura ng HMF. E - istraktura ng 3",5"-cyclic GMP (protein kinase G activator)

Mga protina ng heterotrimeric G

Ang heterotrimeric G protein ay binubuo ng tatlong subunits: α (40,000–45,000 Da), β (mga 37,000 Da), at γ (8000–10,000 Da). Mga 20 iba't ibang mga gene na naka-encode sa mga subunit na ito ay kilala na ngayon, kabilang ang hindi bababa sa apat na β-subunit na mga gene at humigit-kumulang pitong mammalian γ-subunit na mga gene. Ang paggana at pagtitiyak ng isang protina ng G ay karaniwang, bagama't hindi palaging, tinutukoy ng α subunit nito. Sa karamihan ng mga protina ng G, ang mga subunit ng β at γ ay mahigpit na nakaugnay sa isa't isa. Ang ilang heterotrimeric G na protina at ang mga transduction pathway kung saan sila ay kasangkot ay nakalista sa Talahanayan. 2-1.

Ang mga heterotrimeric G protein ay nagsisilbing mga tagapamagitan sa pagitan ng mga plasma membrane receptor para sa higit sa 100 extracellular regulatory substance at ang mga intracellular na proseso na kinokontrol nila. Sa pangkalahatang mga termino, ang pagbubuklod ng isang regulatory substance sa receptor nito ay nagpapagana sa G protein, na maaaring mag-activate o humahadlang sa enzyme at/o nagtatakda ng isang hanay ng mga kaganapan na humahantong sa pag-activate ng mga partikular na channel ng ion.

Sa Fig. Ipinapakita ng 2-3 ang pangkalahatang prinsipyo ng pagpapatakbo ng heterotrimeric G-proteins. Sa karamihan ng mga protina ng G, ang subunit ng α ay ang "manggagawa" ng mga heterotrimeric na protina ng G. Ang pag-activate ng karamihan sa mga protina ng G ay humahantong sa isang pagbabago sa conformational sa subunit na ito. Ang mga hindi aktibong protina ng G ay umiiral pangunahin sa anyo ng mga αβγ heterotrimer,

na may GDP sa mga posisyong nagbubuklod ng nucleotide. Ang pakikipag-ugnayan ng heterotrimeric G-proteins sa ligand-attached receptor ay humahantong sa conversion ng α-subunit sa isang aktibong form na may tumaas na affinity para sa GTP at nabawasan ang affinity para sa βγ-complex. Bilang resulta, ang naka-activate na α-subunit ay naglalabas ng GDP, nagbubuklod sa GTP, at pagkatapos ay humiwalay sa βγ-dimer. Para sa karamihan ng mga protina ng G, ang dissociated α subunit pagkatapos ay nakikipag-ugnayan sa mga effector protein sa signal transduction pathway. Gayunpaman, para sa ilang mga protina ng G, ang pinakawalan na βγ-dimer ay maaaring maging responsable para sa lahat o ilan sa mga epekto ng receptor-ligand complex.

Ang operasyon ng ilang mga channel ng ion ay direktang binago ng mga protina ng G, i.e. nang walang partisipasyon ng mga pangalawang mensahero. Halimbawa, ang pagbubuklod ng acetylcholine sa muscarinic M2 receptors sa puso at ilang neuron ay humahantong sa pag-activate ng isang espesyal na klase ng K + channels. Sa kasong ito, ang pagbubuklod ng acetylcholine sa muscarinic receptor ay humahantong sa pag-activate ng G protein. Ang naka-activate na α-subunit nito pagkatapos ay humiwalay sa βγ-dimer, at ang βγ-dimer ay direktang nakikipag-ugnayan sa isang espesyal na klase ng K+ channel, na nagdadala sa kanila sa bukas na estado. Ang pagbubuklod ng acetylcholine sa muscarinic receptors, na nagpapataas ng K+ conductivity ng pacemaker cells sa sinoatrial node ng puso, ay isa sa mga pangunahing mekanismo kung saan ang mga parasympathetic nerves ay nagdudulot ng pagbaba sa rate ng puso.

kanin. 2-3. Ang prinsipyo ng pagpapatakbo ng heterotrimeric GTP-binding proteins (heterotrimeric G-proteins).

Talahanayan 2-1.Ang ilang mammalian heterotrimeric GTP-binding proteins, inuri batay sa kanilang mga α-subunit*

* Sa loob ng bawat klase ng α-subunits, ilang isoform ang nakikilala. Mahigit sa 20 α-subunit ang natukoy.

Monomeric G na protina

Ang mga cell ay naglalaman ng isa pang pamilya ng GTP-binding protein na tinatawag monomeric Mga protina na nagbubuklod ng GTP. Kilala rin sila bilang Mababang molekular na timbang G protina o maliliit na protina ng G(molecular weight 20,000-35,000 Da). Inililista ng talahanayan 2-2 ang mga pangunahing subclass ng mga monomeric na GTP-binding na protina at ang ilan sa kanilang mga katangian. Ang mga tulad ng Ras at Rho-like na monomeric GTP-binding na protina ay kasangkot sa signal transduction pathway sa yugto ng paghahatid ng signal mula sa tyrosine kinase, ang growth factor receptor, hanggang sa mga intracellular effector. Kabilang sa mga proseso na kinokontrol ng mga signal transduction pathway kung saan ang mga monomeric na GTP-binding protein ay kasangkot ay ang pagpahaba ng polypeptide chain sa panahon ng synthesis ng protina, paglaganap at pagkita ng kaibahan ng mga cell, ang kanilang malignant na pagkabulok, kontrol ng actin cytoskeleton, komunikasyon sa pagitan ng cytoskeleton

at extracellular matrix, transportasyon ng mga vesicle sa pagitan ng iba't ibang organelles at exocytotic secretion.

Ang mga monomeric na GTP-binding protein, tulad ng kanilang mga heterotrimeric na katapat, ay mga molecular switch na umiiral sa dalawang anyo - naka-activate na "on" at inactivated "off" (Fig. 2-4 B). Gayunpaman, ang activation at inactivation ng monomeric GTP-binding proteins ay nangangailangan ng karagdagang regulatory proteins na, gaya ng nalalaman, ay hindi kinakailangan para sa function ng heterotrimeric G proteins. Ang mga monomeric G protein ay isinaaktibo guanine nucleotide-releasing proteins, at hindi aktibo Mga protina na nagpapagana ng GTPase. Kaya, ang activation at inactivation ng monomeric GTP-binding proteins ay kinokontrol ng mga signal na nagbabago sa aktibidad. guanine nucleotide-releasing proteins o Mga protina na nagpapagana ng GTPase sa halip na sa pamamagitan ng direktang pag-target sa mga monomeric G na protina.

kanin. 2-4. Ang prinsipyo ng pagpapatakbo ng monomeric GTP-binding proteins (monomeric G-proteins).

Talahanayan 2-2.Mga subfamily ng monomeric GTP-binding protein at ilang intracellular na proseso na kinokontrol ng mga ito

Mekanismo ng pagpapatakbo ng heterotrimeric G-protein

Ang mga hindi aktibong protina ng G ay umiiral lalo na sa anyo ng mga αβγ heterotrimer, na may GDP sa kanilang mga posisyon na nagbubuklod ng nucleotide (Larawan 2-5 A). Ang pakikipag-ugnayan ng heterotrimeric G-proteins na may ligand-attached receptor ay humahantong sa pagbabago ng α-subunit sa isang aktibong anyo, na may mas mataas na affinity para sa GTP at isang nabawasan na affinity para sa βγ-complex (Fig. 2-5 B ). Sa karamihan ng mga heterotrimeric G na protina, ito ay ang α subunit na ang istraktura na nagpapadala ng impormasyon. Ang pag-activate ng karamihan sa mga protina ng G ay humahantong sa isang pagbabago sa conformational sa α subunit.

Bilang resulta, ang activated α-subunit ay naglalabas ng GDP, nakakabit sa GTP (Larawan 2-5 B), at pagkatapos ay humiwalay sa βγ-dimer (Larawan 2-5 D). Sa karamihan ng mga protina ng G, ang dissociated na α-subunit ay agad na nakikipag-ugnayan sa mga effector protein (E 1) sa signal transduction pathway (Fig. 2-5 D). Gayunpaman, para sa ilang mga protina ng G, ang pinakawalan na βγ-dimer ay maaaring maging responsable para sa lahat o ilan sa mga epekto ng receptor-ligand complex. Ang βγ-dimer pagkatapos ay nakikipag-ugnayan sa effector protein E 2 (Larawan 2-5 E). Ang mga miyembro ng pamilya ng protina ng RGS G ay higit na ipinapakita upang pasiglahin ang hydrolysis ng GTP (Larawan 2-5 E). Ito ay hindi aktibo ang α subunit at pinagsasama ang lahat ng mga subunit sa isang αβγ heterotrimer.

kanin. 2-5. Ang cycle ng operasyon ng heterotrimeric G protein, na nag-trigger ng karagdagang hanay ng mga kaganapan sa tulong nitoα - mga subunit.

Mga pagtatalaga: R - receptor, L - ligand, E - effector protein

Signal transduction pathways sa pamamagitan ng heterotrimeric G proteins

Ipinapakita ng Figure 2-6 A ang tatlong ligand, ang kanilang mga receptor na pinagsama sa iba't ibang mga protina ng G, at ang kanilang mga target na molekular. Ang adenylate cyclase ay ang batayan para sa positibo o negatibong kontrol ng mga signal transduction pathway na pinapamagitan ng mga protina ng G. Sa isang positibong kontrol, ang pagbubuklod ng isang stimulatory ligand tulad ng norepinephrine na kumikilos sa pamamagitan ng β-adrenergic receptors ay humahantong sa pag-activate ng heterotrimeric G na mga protina na may α subunit type na α S ("s" ay nangangahulugang pagpapasigla). Samakatuwid, ang naturang G protein ay tinatawag na G S -type G na protina. Ang pag-activate ng G s -type G na mga protina ng isang ligand-bound receptor ay nagiging sanhi ng α s subunit nito na magbigkis sa GTP at pagkatapos ay humiwalay sa βγ-dimer.

Ang iba pang mga regulatory substance, gaya ng epinephrine, na kumikilos sa pamamagitan ng α 2 receptors, o adenosine, na kumikilos sa pamamagitan ng α 1 receptors, o dopamine, na kumikilos sa pamamagitan ng D 2 receptors, ay kasangkot sa negatibo o nagbabawal na kontrol ng adenylate cyclase. Ang mga regulatory substance na ito ay nag-a-activate ng G i -type G na mga protina, na mayroong α subunit ng α i type ("i" ay nangangahulugang inhibition). Pagbubuklod ng isang inhibitory ligand sa nito

pinapagana ng receptor ang G i -type ng G-proteins at nagiging sanhi ng paghihiwalay ng α i -subunit nito mula sa βγ-dimer. Ang activated α i subunit ay nagbubuklod sa adenylate cyclase at pinipigilan ang aktibidad nito. Bilang karagdagan, ang mga βγ dimer ay maaaring magbigkis ng mga libreng subunit ng α s. Sa ganitong paraan, ang pagbubuklod ng mga βγ-dimer sa libreng α s -subunit ay higit na pinipigilan ang pagpapasigla ng adenylate cyclase, na humaharang sa pagkilos ng mga stimulatory ligand.

Ang isa pang klase ng extracellular agonists (Fig. 2-6 A) ay nagbubuklod sa mga receptor na nag-activate, sa pamamagitan ng isang G protein na tinatawag na G q, ang β-isoform ng phospholipase C. Ito ay nagbubuklod sa phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (isang phospholipid na naroroon sa maliliit na dami. sa plasma membrane) sa inositol 1,4,5-triphosphate at diacylglycerol, na mga pangalawang mensahero. Ang IP 3, na nagbubuklod sa mga tiyak na ligand-dependent na Ca 2+ na mga channel ng endoplasmic reticulum, ay naglalabas ng Ca 2+ mula dito, i.e. pinapataas ang konsentrasyon ng Ca 2+ sa cytosol. Ang mga endoplasmic reticulum Ca 2+ channel ay kasangkot sa electromechanical coupling sa skeletal at cardiac na kalamnan. Ang diacylglycerol, kasama ang Ca 2+, ay nagpapagana ng protina kinase C. Kasama sa mga substrate nito, halimbawa, ang mga protina na kasangkot sa regulasyon ng paghahati ng cell.

kanin. 2-6. Mga halimbawa ng signal transduction pathway sa pamamagitan ng heterotrimeric G protein.

A - sa tatlong halimbawang ibinigay, ang pagbubuklod ng isang neurotransmitter sa isang receptor ay humahantong sa pag-activate ng protina ng G at kasunod na pag-activate ng mga landas ng pangalawang mensahero. Ang G s , G q , at G i ay tumutukoy sa tatlong magkakaibang uri ng heterotrimeric na protina ng G. B - ang regulasyon ng mga cellular protein sa pamamagitan ng phosphorylation ay humahantong sa isang pagtaas o pagbaba sa kanilang aktibidad, at ito, sa turn, ay tumutukoy sa cellular reaksyon na kinakailangan para sa katawan. Ang phosphorylation ng protina ay isinasagawa ng mga kinase ng protina, at ang dephosphorylation ay isinasagawa ng mga phosphatases ng protina. Ang protina kinase ay naglilipat ng phosphate group (Pi) mula sa ATP patungo sa serine, threonine, o tyrosine residues ng mga protina. Binabaliktad ng phosphorylation na ito ang istraktura at pag-andar ng mga cellular protein. Ang parehong uri ng mga enzyme, kinase at phosphatases, ay kinokontrol ng iba't ibang intracellular second messenger

Mga landas para sa pag-activate ng intracellular protein kinases

Ang pakikipag-ugnayan ng heterotrimeric G-protein sa ligand-attached receptor ay humahantong sa pagbabago ng α-subunit sa isang aktibong anyo, na may tumaas na pagkakaugnay para sa GTP at isang nabawasan na pagkakaugnay para sa βγ-complex. Ang pag-activate ng karamihan sa mga protina ng G ay nagreresulta sa isang pagbabago sa konpormasyon sa α subunit, na naglalabas ng GDP, nagbubuklod sa GTP, at pagkatapos ay humihiwalay sa βγ dimer. Ang dissociated α-subunit pagkatapos ay nakikipag-ugnayan sa effector proteins sa signal transduction pathway.

Ipinapakita ng Figure 2-7 A ang pag-activate ng heterotrimeric G s -type G na mga protina na may α s -type α subunit, na nangyayari dahil sa pagbubuklod sa receptor ligand at humahantong sa α s -subunit ng G s -type G na mga protina na nagbubuklod. GTP at pagkatapos ay humiwalay sa βγ-dimer, at pagkatapos ay nakikipag-ugnayan sa adenylate cyclase. Ito ay humahantong sa pagtaas ng mga antas ng cAMP at pag-activate ng PKA.

Ipinapakita ng Figure 2-7 B ang pag-activate ng heterotrimeric G t -type G na mga protina na may α t -type α subunit, na nangyayari dahil sa pagbubuklod sa receptor ligand at humahantong sa katotohanan na ang α t -subunit ng G t -type Ang mga protina ng G ay isinaaktibo at pagkatapos ay humihiwalay mula sa βγ-dimer, at pagkatapos ay nakikipag-ugnayan sa phosphodiesterase. Ito ay humahantong sa pagtaas ng mga antas ng cGMP at pag-activate ng PKG.

Ang catecholamine receptor α 1 ay nakikipag-ugnayan sa G αq subunit, na nagpapagana ng phospholipase C. Ipinapakita ng Figure 2-7 B ang pag-activate ng heterotrimeric G proteins ng G αq type na may α subunit ng α q type, na nangyayari dahil sa pagbubuklod. ng ligand sa receptor at humahantong sa na ang α q -subunit ng G-proteins G αq -type ay isinaaktibo at pagkatapos ay humiwalay mula sa βγ-dimer, at pagkatapos ay nakikipag-ugnayan sa phospholipase C. Pinutol nito ang phosphatidylinositol 4,5-diphosphate sa IP 3 at DAG. Nagreresulta ito sa pagtaas ng mga antas ng IP 3 at DAG. IP 3, na nagbubuklod sa mga tiyak na ligand-dependent na Ca 2+ na channel ng endoplasmic reticulum,

naglalabas ng Ca 2+ mula dito. Ang DAG ay nagdudulot ng activation ng protein kinase C. Sa isang unstimulated cell, isang malaking halaga ng enzyme na ito ay nasa cytosol sa isang hindi aktibong anyo. Ang Ca 2+ ay nagiging sanhi ng protina kinase C na magbigkis sa panloob na ibabaw ng lamad ng plasma. Dito ang enzyme ay maaaring i-activate ng diacylglycerol, na nabuo sa pamamagitan ng hydrolysis ng phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. Ang lamad na phosphatidylserine ay maaari ding maging isang activator ng protina kinase C kung ang enzyme ay matatagpuan sa lamad.

Humigit-kumulang 10 isoform ng protina kinase C ang inilarawan Bagama't ang ilan sa mga ito ay naroroon sa maraming mga selula ng mammalian, ang mga subtype ng γ at ε ay matatagpuan pangunahin sa mga selula ng central nervous system. Ang mga subtype ng protina kinase C ay naiiba hindi lamang sa kanilang pamamahagi sa buong katawan, ngunit, tila, din sa mga mekanismo para sa pag-regulate ng kanilang aktibidad. Ang ilan sa mga ito sa mga unstimulated na mga cell ay nauugnay sa lamad ng plasma, i.e. hindi nangangailangan ng pagtaas sa konsentrasyon ng Ca 2+ para sa pag-activate. Ang ilang mga isoform ng protina kinase C ay isinaaktibo ng arachidonic acid o iba pang unsaturated fatty acid.

Ang paunang lumilipas na pag-activate ng protina kinase C ay nangyayari sa ilalim ng impluwensya ng diacylglycerol, na inilabas kapag ang phospholipase C β ay isinaaktibo, at din sa ilalim ng impluwensya ng Ca 2+ na inilabas mula sa mga intracellular na tindahan ng IP 3 . Ang pangmatagalang pag-activate ng protina kinase C ay na-trigger ng receptor-dependent phospholipases A 2 at D. Ang mga ito ay pangunahing kumikilos sa phosphatidylcholine, ang pangunahing lamad na phospholipid. Ang Phospholipase A 2 ay naghihiwalay mula dito ang fatty acid sa pangalawang posisyon (karaniwang unsaturated) at lysophosphatidylcholine. Ang parehong mga produktong ito ay nagpapagana ng ilang isoform ng protina kinase C. Ang phospholipase D na umaasa sa receptor ay sumisira sa phosphatidylcholine upang mabuo ang phosphatidic acid at choline. Ang Phosphatidic acid ay higit na nahati sa diacylglycerol, na kasangkot sa pangmatagalang pagpapasigla ng protina kinase C.

kanin. 2-7. Mga pangunahing prinsipyo ng pag-activate ng protina kinase A, protina kinase G at protina kinase C.

Mga pagtatalaga: R - receptor, L - ligand

cAMP-dependent protein kinase (protein kinase A) at mga nauugnay na signaling pathway

Sa kawalan ng cAMP, ang cAMP-dependent protein kinase (protein kinase A) ay binubuo ng apat na subunits: dalawang regulatory at dalawang catalytic. Sa karamihan ng mga uri ng cell, ang catalytic subunit ay pareho, at ang mga regulatory subunit ay lubos na tiyak. Ang pagkakaroon ng mga subunit ng regulasyon ay halos ganap na pinipigilan ang aktibidad ng enzymatic ng complex. Kaya, ang pag-activate ng aktibidad ng enzymatic na protina na umaasa sa cAMP na kinase ay dapat kasangkot sa dissociation ng mga subunit ng regulasyon mula sa complex.

Ang pag-activate ay nangyayari sa pagkakaroon ng mga micromolar na konsentrasyon ng cAMP. Ang bawat subunit ng regulasyon ay nagbubuklod sa dalawa sa mga molekula nito. Ang pagbubuklod ng cAMP ay nag-uudyok ng mga pagbabago sa conformational sa mga regulatory subunit at binabawasan ang affinity ng kanilang pakikipag-ugnayan sa mga catalytic subunits. Bilang resulta, ang mga regulatory subunit ay nahihiwalay mula sa catalytic subunits, at ang catalytic subunits ay naging aktibo. Ang aktibong catalytic subunit ay nagpo-phosphorylate ng mga target na protina sa mga tiyak na serine at threonine residues.

Ang isang paghahambing ng mga pagkakasunud-sunod ng amino acid ng cAMP-dependent at iba pang mga klase ng mga kinase ng protina ay nagpapakita na, sa kabila ng malakas na pagkakaiba sa kanilang mga katangian ng regulasyon, ang lahat ng mga enzyme na ito ay lubos na homologous sa pangunahing istraktura ng gitnang bahagi. Ang bahaging ito ay naglalaman ng domain na nagbubuklod ng ATP at ang aktibong site ng enzyme, na nagsisiguro sa paglipat ng pospeyt mula sa ATP patungo sa protina ng acceptor. Ang mga rehiyon ng kinase na lampas sa catalytic midsection na ito ng protina ay kasangkot sa regulasyon ng aktibidad ng kinase.

Ang kristal na istraktura ng catalytic subunit ng cAMP-dependent protein kinase ay natukoy din. Ang catalytic na gitnang bahagi ng molekula, na nasa lahat ng kilalang protina kinases, ay binubuo ng dalawang bahagi. Ang mas maliit na bahagi ay naglalaman ng isang hindi pangkaraniwang ATP-binding site, at ang mas malaking bahagi ay naglalaman ng isang peptide binding site. Maraming mga kinase ng protina ay naglalaman din ng isang rehiyon ng regulasyon na kilala bilang pseudosubstrate na domain. Sa pagkakasunud-sunod ng amino acid, ito ay kahawig ng mga phosphorylatable na rehiyon ng mga protina ng substrate. Ang domain ng pseudosubstrate, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa aktibong site ng protina kinase, ay pumipigil sa phosphorylation ng tunay na mga substrate ng protina kinase. Ang pag-activate ng kinase ay maaaring may kasamang phosphorylation o non-covalent allosteric modification ng protein kinase upang maalis ang inhibitory effect ng pseudosubstrate domain.

kanin. 2-8. cAMP-dependent protein kinase A at mga target.

Kapag ang epinephrine ay nagbubuklod sa kaukulang receptor nito, ang pag-activate ng α s subunit ay nagpapasigla sa adenylate cyclase upang mapataas ang mga antas ng cAMP. Ang cAMP ay nagpapagana ng protina kinase A, na, sa pamamagitan ng phosphorylation, ay may tatlong pangunahing epekto. (1) Ang protina kinase A ay nagpapagana ng glycogen phosphorylase kinase, na nagpo-phosphorylate at nag-activate ng glycogen phosphorylase. (2) Ang protina kinase A ay hindi aktibo ang glycogen synthase at sa gayon ay binabawasan ang pagbuo ng glycogen. (3) Ang protina kinase A ay nagpapagana ng phosphoprotein phosphatase inhibitor-1 at sa gayon ay pinipigilan ang phosphatase. Ang pangkalahatang epekto ay upang i-coordinate ang mga pagbabago sa mga antas ng glucose.

Mga pagtatalaga: UDP-glucose - uridine diphosphate glucose

Hormonal na regulasyon ng aktibidad ng adenylate cyclase

Ipinapakita ng Figure 2-9 A ang prinsipyong mekanismo ng hormone-induced stimulation at inhibition ng adenylate cyclase. Ang pakikipag-ugnayan ng isang ligand na may isang receptor na nauugnay sa isang α subunit ng uri α s (stimulatory) ay nagiging sanhi ng pag-activate ng adenylate cyclase, habang ang pakikipag-ugnayan ng isang ligand na may isang receptor na nauugnay sa isang α subunit ng uri α i (inhibitory) ay nagiging sanhi ng pagsugpo ng ang enzyme. Ang G βγ subunit ay magkapareho sa parehong nagpapasigla at nagbabawal na mga protina ng G. Magkaiba ang mga subunit at receptor ng G α. Ang ligand-stimulated na pagbuo ng mga aktibong G α GTP complex ay nangyayari sa pamamagitan ng parehong mga mekanismo sa parehong mga protina ng G α at G αi. Gayunpaman, magkaiba ang pakikipag-ugnayan ng G αs GTP at G αi GTP sa adenylate cyclase. Ang isa (G αs GTP) ay nagpapasigla, at ang isa pang G αi GTP) ay pumipigil sa catalytic na aktibidad nito.

Ipinapakita ng Figure 2-9 B ang mekanismo ng pag-activate at pagsugpo ng adenylate cyclase na dulot ng ilang hormones. Ang mga β 1 ​​-, β 2 - at D 1 -receptor ay nakikipag-ugnayan sa mga subunit na nagpapagana ng adenylate cyclase at nagpapataas ng mga antas ng cAMP. Ang mga receptor ng α 2 at D 2 ay nakikipag-ugnayan sa mga subunit ng G αi, na pumipigil sa adenylate cyclase. (Tulad ng para sa α 1 receptor, ito ay nakikipag-ugnayan sa G subunit, na nagpapagana ng phospholipase C.) Isaalang-alang ang isa sa mga halimbawang ipinakita sa figure. Ang epinephrine ay nagbubuklod sa β 1 ​​receptor, na humahantong sa pag-activate ng G αs protein, na nagpapasigla sa adenylate cyclase. Ito ay humahantong sa pagtaas ng mga antas ng intracellular cAMP, at sa gayon ay pinahuhusay ang aktibidad ng PKA. Sa kabilang banda, ang norepinephrine ay nagbubuklod sa α 2 receptor, na humahantong sa pag-activate ng G αi protein, na pumipigil sa adenylate cyclase at sa gayon ay binabawasan ang intracellular level ng cAMP, na binabawasan ang aktibidad ng PKA.

kanin. 2-9. Ligand (hormone)-sapilitan activation at pagsugpo ng adenylate cyclase.

Ang A ay ang pangunahing mekanismo. B - mekanismo na may kaugnayan sa mga tiyak na hormone

Protein kinase C at mga nauugnay na signaling pathway

Ang α 1 receptor ay nakikipag-ugnayan sa G αq subunit ng G protein, na nagpapagana sa phospholipase C. Ang Phospholipase C ay naghahati sa phosphatidylinositol 4,5-diphosphate sa IP 3 at DAG. Ang IP 3, na nagbubuklod sa mga tiyak na ligand-dependent na Ca 2+ na mga channel ng endoplasmic reticulum, ay naglalabas ng Ca 2+ mula dito, i.e. pinapataas ang konsentrasyon ng Ca 2+ sa cytosol. Ang DAG ay nagdudulot ng activation ng protein kinase C. Sa isang unstimulated cell, ang enzyme na ito ay hindi aktibo sa cytosol

anyo. Kung tumaas ang antas ng cytosolic Ca 2+, nakikipag-ugnayan ang Ca 2+ sa protina kinase C, na humahantong sa pagbubuklod ng protina kinase C sa panloob na ibabaw ng lamad ng cell. Sa posisyon na ito, ang enzyme ay isinaaktibo ng diacylglycerol na nabuo sa panahon ng hydrolysis ng phosphatidylinositol-4,5-diphosphate. Ang lamad na phosphatidylserine ay maaari ding maging isang activator ng protina kinase C kung ang enzyme ay matatagpuan sa lamad.

Inililista ng talahanayan 2-3 ang mga isoform ng mammalian protein kinase C at ang mga katangian ng mga isoform na ito.

Talahanayan 2-3.Mga katangian ng mammalian protein kinase C isoforms

DAG - diacylglycerol; PS - phosphatidylserine; FFA - cis-unsaturated fatty acids; LPC - lysophosphatidylcholine.

kanin. 2-10. Diacylglycerol/inositol 1,4,5-triphosphate signaling pathways

Phospholipases at mga nauugnay na signaling pathway gamit ang halimbawa ng arachidonic acid

Ang ilang mga agonist sa pamamagitan ng mga protina ng G ay aktibo phospholipase A 2, na kumikilos sa mga phospholipid ng lamad. Ang mga produkto ng kanilang mga reaksyon ay maaaring mag-activate ng protina kinase C. Sa partikular, ang phospholipase A 2 ay naghihiwalay sa fatty acid na matatagpuan sa pangalawang posisyon mula sa phospholipids. Dahil sa katotohanan na ang ilang mga phospholipid ay naglalaman ng arachidonic acid sa posisyon na ito, na sanhi ng phospholipase A 2, ang pagkasira ng mga phospholipid na ito ay naglalabas ng isang malaking halaga nito.

Ang inilarawan sa itaas na signaling pathway ng arachidonic acid na nauugnay sa phospholipase A 2 ay tinatawag na direkta. Ang hindi direktang landas ng pag-activate ng arachidonic acid ay nauugnay sa phospholipase C β.

Ang arachidonic acid mismo ay isang effector molecule, at bilang karagdagan, ay nagsisilbing precursor para sa intracellular synthesis prostaglandin, prostacyclins, thromboxanes At leukotrienes- mahahalagang klase ng mga regulatory molecule. Ang arachidonic acid ay nabuo din mula sa mga produkto ng pagkasira ng diacyl-glycerols.

Ang mga prostaglandin, prostacyclins at thromboxanes ay synthesize mula sa arachidonic acid landas na umaasa sa cyclooxygenase, at leukotrienes - landas na umaasa sa lipoxygenase. Ang isa sa mga anti-inflammatory effect ng glucocorticoids ay tiyak ang pagsugpo ng phospholipase A 2, na naglalabas ng arachidonic acid mula sa phospholipids. Ang acetylsalicylic acid (aspirin ) at iba pang non-steroidal na anti-inflammatory na gamot ay pumipigil sa oksihenasyon ng arachidonic acid ng cyclooxygenase.

kanin. 2-11. Arachidonic acid signaling pathways.

Mga pagtatalaga: PG - prostaglandin, LH - leukotriene, GPETE - hydroperoxyeicosatetraenoate, GETE - hydroxyeicosatetraenoate, EPR - endoplasmic reticulum

Calmodulin: istraktura at pag-andar

Ang iba't ibang mahahalagang proseso ng cellular, kabilang ang paglabas ng neurotransmitter, pagtatago ng hormone, at pag-urong ng kalamnan, ay kinokontrol ng mga antas ng cytosolic Ca 2+. Ang isang paraan na nakakaimpluwensya ang ion na ito sa mga proseso ng cellular ay sa pamamagitan ng pagbubuklod nito sa calmodulin.

Calmodulin- protina na may molekular na timbang na 16,700 (Larawan 2-12 A). Ito ay naroroon sa lahat ng mga cell, kung minsan ay umaabot ng hanggang 1% ng kanilang kabuuang nilalaman ng protina. Ang Calmodulin ay nagbubuklod ng apat na calcium ions (Larawan 2-12 B at C), pagkatapos nito ay kinokontrol ng complex na ito ang aktibidad ng iba't ibang intracellular na protina, na marami sa mga ito ay hindi protina kinases.

Ang Ca 2+ complex na may calmodulin ay nagpapagana din ng mga kinase ng protina na umaasa sa calmodulin. Mga partikular na protina na nakadepende sa calmodulin kinases na phosphorylate na mga partikular na effector na protina, tulad ng myosin regulatory light chain, phosphorylase, at elongation factor II. Ang multifunctional calmodulin-dependent protein kinases ay nagpo-phosphorylate ng maraming nuclear, cytoskeletal, o membrane na mga protina. Ang ilang mga kinase ng protina na umaasa sa calmodulin, tulad ng

Ang myosin light chain at phosphorylase kinase ay kumikilos lamang sa isang cellular substrate, habang ang iba ay multifunctional at phosphorylate ng higit sa isang substrate na protina.

Ang Calmodulin-dependent protein kinase II ay isang pangunahing protina ng nervous system. Sa ilang bahagi ng utak ito ay umaabot ng hanggang 2% ng kabuuang protina. Ang kinase na ito ay kasangkot sa mekanismo kung saan ang pagtaas ng konsentrasyon ng Ca 2+ sa nerve terminal ay nagiging sanhi ng paglabas ng isang neurotransmitter sa pamamagitan ng exocytosis. Ang pangunahing substrate nito ay tinatawag na protina synapsin I, naroroon sa mga nerve endings at nagbubuklod sa panlabas na ibabaw ng synaptic vesicles. Kapag ang synapsin I ay nakatali sa mga vesicle, pinipigilan nito ang exocytosis. Ang phosphorylation ng synapsin I ay nagiging sanhi ng paghihiwalay nito sa mga vesicle, na nagpapahintulot sa kanila na maglabas ng neurotransmitter sa synaptic cleft sa pamamagitan ng exocytosis.

Ang Myosin light chain kinase ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa regulasyon ng makinis na pag-urong ng kalamnan. Ang pagtaas ng cytosolic Ca 2+ na konsentrasyon sa makinis na mga selula ng kalamnan ay nagpapagana ng myosin light chain kinase. Ang phosphorylation ng myosin regulatory light chain ay humahantong sa matagal na pag-urong ng makinis na mga selula ng kalamnan.

kanin. 2-12. Calmodulin.

A - calmodulin na walang calcium. B - calcium na nagbubuklod sa calmodulin at ang peptide target. B - scheme ng koneksyon.

Mga Pagtatalaga: EF - Ca 2+ -binding domain ng calmodulin

Mga receptor na may intrinsic na aktibidad ng enzymatic (catalytic receptors)

Ang mga hormone at growth factor ay nagbubuklod sa mga protina sa ibabaw ng cell na may aktibidad na enzymatic sa cytoplasmic na bahagi ng lamad. Ipinapakita ng Figure 2-13 ang limang klase ng catalytic receptors.

Isa sa mga tipikal na halimbawa ng transmembrane mga receptor na may aktibidad na guanylate cyclase, atrial natriuretic peptide (ANP) na receptor. Ang receptor ng lamad kung saan ang ANP ay nagbubuklod ay independiyente sa mga signal transduction system na isinasaalang-alang. Ang pagkilos ng mga extracellular agonist ay inilarawan sa itaas, na, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga receptor ng lamad, maaaring i-activate ang adenylate cyclase sa pamamagitan ng mga protina ng G s, o pagbawalan ito sa pamamagitan ng G i. Ang mga receptor ng lamad para sa ANP ay kawili-wili dahil ang mga receptor mismo ay may aktibidad na guanylate cyclase, na pinasigla ng pagbubuklod ng ANP sa receptor.

Ang mga receptor ng ANP ay mayroong extracellular ANP-binding domain, isang solong transmembrane helix, at isang intracellular guanylate cyclase domain. Ang pagbubuklod ng ANP sa receptor ay nagpapataas ng mga antas ng intracellular cGMP, na nagpapasigla sa cGMP-dependent protein kinase. Sa kaibahan sa cAMP-dependent protein kinase, na mayroong regulatory at catalytic subunits, ang regulatory at catalytic na mga domain ng cGMP-dependent protein kinase ay matatagpuan sa parehong polypeptide chain. Ang cGMP-dependent kinase pagkatapos ay nag-phosphorylate ng mga intracellular na protina, na humahantong sa iba't ibang mga tugon ng cellular.

Mga receptor na may aktibidad na serine-threonine kinase phosphorylate proteins lamang sa serine at/o threonine residues.

Ang isa pang pamilya ng non-G protein-coupled membrane receptors ay binubuo ng mga protina na may intrinsic tyrosine-protein kinase activity. Mga receptor na may sariling aktibidad ng tyrosine-protein kinase ay mga protina na may glycosylated extracellular domain, ang tanging

rehiyon ng transmembrane at intracellular domain na may aktibidad na tyrosine-protein kinase. Pagbubuklod ng isang agonist sa kanila, hal. nerve growth factor (NGF), pinasisigla ang aktibidad ng tyrosine-protein kinase, na nagpo-phosphorylate ng mga partikular na effector protein sa ilang mga tira ng tyrosine. Karamihan sa mga receptor ng growth factor ay dimerize kapag ang NGF ay nagbubuklod sa kanila. Ito ay ang dimerization ng receptor na humahantong sa paglitaw ng aktibidad ng tyrosine protein kinase nito. Ang mga aktibong receptor ay kadalasang nag-phosphorylate sa kanilang sarili, na tinatawag na autophosphorylation.

Sa superfamily mga peptide receptor kasama ang mga insulin receptor. Ito rin ay tyrosine protein kinases. Sa subclass ng mga receptor na kabilang sa pamilya ng insulin receptor, ang unliganded receptor ay umiiral bilang disulfide-linked dimer. Ang pakikipag-ugnayan sa insulin ay humahantong sa mga pagbabago sa conformational sa parehong mga monomer, na nagpapataas ng pagbubuklod ng insulin, nagpapa-aktibo sa receptor tyrosine kinase at humahantong sa pagtaas ng autophosphorylation ng receptor.

Ang pagbubuklod ng isang hormone o growth factor sa receptor nito ay nagti-trigger ng iba't ibang mga tugon ng cellular, kabilang ang pagpasok ng Ca 2+ sa cytoplasm, pagtaas ng metabolismo ng Na + /H +, pagpapasigla ng amino acid at pagtaas ng asukal, pagpapasigla ng phospholipase C β at hydrolysis ng phosphatidylinositol diphosphate.

Mga receptor paglago hormone, prolactin At erythropoietin, parang receptors lang interferon at marami mga cytokine, hindi direktang nagsisilbing protina kinases. Gayunpaman, pagkatapos ng pag-activate, ang mga receptor na ito ay bumubuo ng mga signaling complex na may intracellular tyrosine-protein kinases, na nagpapalitaw ng kanilang mga intracellular effect. Iyon ang dahilan kung bakit hindi sila tunay na mga receptor na may sariling aktibidad ng tyrosine-protein kinase, ngunit itali lamang sa kanila.

Batay sa istraktura, maaari itong ipagpalagay na transmembrane tyrosine protein phosphatases ay mga receptor din, at ang kanilang aktibidad ng tyrosine-protein phosphatase ay binago ng mga extracellular ligand.

kanin. 2-13. Mga catalytic na receptor.

A - guanyl cyclase receptor, B - receptor na may serine-threonine kinase activity, B - receptor na may sarili nitong tyrosine-protein kinase activity, D - receptors na nauugnay sa tyrosine-protein kinase activity

Receptor-associated protein tyrosine kinases gamit ang halimbawa ng interferon receptors

Ang mga interferon receptor ay hindi direktang protina kinases. Kapag na-activate na, ang mga receptor na ito ay bumubuo ng mga signaling complex na may intracellular tyrosine-protein kinases, na nagpapalitaw ng kanilang mga intracellular effect. Iyon ay, hindi sila tunay na mga receptor na may sariling aktibidad ng tyrosine-protein kinase, ngunit nagbubuklod lamang sa kanila, na tinatawag na mga receptor. na nauugnay sa receptor (nakasalalay sa receptor) tyrosine-protein kinases.

Ang mga mekanismo kung saan ang mga receptor na ito ay nagpapatupad ng kanilang mga epekto ay na-trigger kapag ang isang hormone ay nagbubuklod sa receptor, na nagiging sanhi ng pagkadimerize nito. Ang isang receptor dimer ay nagbubuklod sa isa o higit pang mga miyembro Janus-pamilya ng protina tyrosine kinases (JAK). JAK tapos tumawid

phosphorylate ang bawat isa pati na rin ang receptor. Ang mga miyembro ng mga signal transducers at activators ng transcription (STAT) na pamilya ay nagbubuklod ng mga phosphorylated na domain sa receptor at JAK complex. Ang mga protina ng STAT ay phosphorylated ng JAK kinases at pagkatapos ay nahiwalay mula sa signaling complex. Ang mga phosphorylated STAT na protina sa kalaunan ay bumubuo ng mga dimer na lumilipat sa nucleus upang i-activate ang transkripsyon ng ilang mga gene.

Ang pagtitiyak ng receptor para sa bawat hormone ay nakasalalay sa bahagi sa pagiging tiyak ng mga miyembro ng pamilya ng JAK o STAT na pinagsama upang bumuo ng kumplikadong senyas. Sa ilang mga kaso, ina-activate din ng signaling complex ang MAP (mitogen-activating protein) kinase cascade sa pamamagitan ng mga adapter protein na ginagamit ng receptor tyrosine kinases. Ang ilan sa mga tugon ng receptor tyrosine kinase ligand ay nagsasangkot din sa mga landas ng JAK at STAT.

kanin. 2-14. Halimbawa ng mga catalytic receptor na nauugnay sa aktibidad ng protina tyrosine kinase. α-activate na receptor -interferon (A) atγ - interferon (B)

Ang mga tulad-ras na monomeric G na protina at ang kanilang mga mediated transduction pathway

Ang isang ligand, tulad ng isang growth factor, ay nagbubuklod sa isang receptor na may sarili nitong aktibidad ng protina tyrosine kinase, na nagreresulta sa pagtaas ng transkripsyon sa isang 10-hakbang na proseso. Ras-tulad ng monomeric GTP-binding na protina lumahok sa signal transduction pathway sa yugto ng paghahatid ng signal mula sa mga receptor na may sariling aktibidad ng tyrosine-protein kinase (halimbawa, growth factor receptors) patungo sa mga intracellular effector. Ang activation at inactivation ng monomeric GTP-binding proteins ay nangangailangan ng karagdagang regulatory proteins. Ang mga monomeric G protein ay isinaaktibo ng guanine nucleotide releasing proteins (GNRPs) at hindi aktibo ng GTPase activating proteins (GAPs).

Ang mga monomeric na GTP-binding na protina ng pamilyang Ras ay namamagitan sa pagbubuklod ng mga mitogenic ligand at kanilang tyrosine-protein kinase receptors, na nag-trigger ng mga proseso ng intracellular na humahantong sa paglaganap ng cell. Kapag ang mga protina ng Ras ay hindi aktibo, ang mga cell ay hindi tumutugon sa mga salik ng paglago na kumikilos sa pamamagitan ng mga receptor ng tyrosine kinase.

Ang pag-activate ng Ras ay nagti-trigger ng signal transduction pathway, na humahantong sa transkripsyon ng ilang partikular na gene na nagtataguyod ng paglaki ng cell. Ang MAP kinase (MAPK) cascade ay kasangkot sa mga tugon sa pag-activate ng Ras. Ang protina kinase C ay pinapagana din ang MAP kinase cascade. Kaya, ang MAP kinase cascade ay lumilitaw na isang mahalagang punto ng convergence para sa iba't ibang mga epekto na nag-uudyok sa paglaganap ng cell. Bukod dito, mayroong isang crossover sa pagitan ng protina kinase C at tyrosine kinases. Halimbawa, ang γ isoform ng phospholipase C ay isinaaktibo sa pamamagitan ng pagbubuklod sa aktibong protina ng Ras. Ang pag-activate na ito ay ipinadala sa protina kinase C sa proseso ng pagpapasigla ng phospholipid hydrolysis.

Ipinapakita ng Figure 2-15 ang isang mekanismo na kinabibilangan ng 10 yugto.

1. Ang ligand binding ay humahantong sa dimerization ng receptor.

2. Ang activated protein tyrosine kinase (RTK) phosphorylates mismo.

3. Ang GRB 2 (growth factor receptor-bound protein-2), isang SH 2-containing protein, ay kinikilala ang phosphotyrosine residues sa activated receptor.

4. Kasama sa pag-link ng GRB 2 ang SOS (anak ng walang pito) guanine nucleotide exchange protein.

5. Ina-activate ng SOS ang Ras sa pamamagitan ng pagbuo ng GTP sa Ras sa halip na GDP.

6. Ina-activate ng aktibong Ras-GTP complex ang iba pang mga protina sa pamamagitan ng pisikal na pagsasama ng mga ito sa plasma membrane. Ang aktibong Ras-GTP complex ay nakikipag-ugnayan sa N-terminal na bahagi ng serine-threonine kinase Raf-1 (kilala bilang mitogen-activating protein, MAP), ang una sa isang serye ng mga activated protein kinase na nagpapadala ng activation signal sa cell. nucleus.

7. Ang Raf-1 ay nagpo-phosphorylate at nag-activate ng isang protina kinase na tinatawag na MEK, na kilala bilang MAP kinase kinase (MAPKK). Ang MEK ay isang multifunctional protein kinase na phosphorylates tyrosine at serine/threonine residue substrates.

8.MEK phosphorylates MAP kinase (MAPK), na na-trigger din ng extracellular signal regulatory kinase (ERK 1, ERK 2). Ang pag-activate ng MAPK ay nangangailangan ng dual phosphorylation sa katabing serine at tyrosine residues.

9. Nagsisilbi ang MAPK bilang isang kritikal na molekula ng effector sa transduction ng signal na umaasa sa Ras dahil nagpo-phosphorylate ito ng maraming cellular proteins kasunod ng mitogenic stimulation.

10. Ang activated MAPK ay isinasalin sa nucleus, kung saan ito ay nagpo-phosphorylate sa transcription factor. Sa pangkalahatan, ina-activate ng activated Ras ang MAP

sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa kanya. Ang cascade na ito ay nagreresulta sa phosphorylation at activation ng MAP kinase, na kung saan ay nag-phosphorylates ng transcription factor, mga substrate ng protina, at iba pang mga kinase ng protina na mahalaga para sa cell division at iba pang mga tugon. Ang pag-activate ng Ras ay nakasalalay sa mga protina ng adaptor na nagbubuklod sa mga domain ng phosphotyrosine sa mga receptor na na-activate ng growth factor. Ang mga adapter protein na ito ay nagbubuklod at nag-activate ng GNRF (guanine nucleotide exchange protein), na nagpapagana sa Ras.

kanin.

2-15. Regulasyon ng transkripsyon ng Ras-like monomeric G protein na na-trigger ng isang receptor na may sarili nitong tyrosine-protein kinase activity

Regulasyon ng transkripsyon ng cAMP-dependent DNA element interacting protein (CREB) Ang CREB, isang malawak na distributed transcription factor, ay karaniwang nauugnay sa isang rehiyon ng DNA na tinatawag na CRE(cAMP response element). Sa kawalan ng pagpapasigla, ang CREB ay dephosphorylated at walang epekto sa transkripsyon. Maraming signal transduction pathway sa pamamagitan ng activation ng mga kinases (tulad ng PKA, Ca 2+ /calmodulin kinase IV, MAP kinase) ang humahantong sa phosphorylation ng CREB. Nagbubuklod ang Phosphorylated CREBC.B.P.(CREB-binding protein

- CREB-binding protein), na mayroong transcription-stimulating domain. Kaayon, pinapagana ng phosphorylation ang PP1

(phosphoprotein phosphatase 1), na nagde-dephosphorylate ng CREB, na nagreresulta sa transcriptional arrest.

Ipinakita na ang activation ng CREB-mediated mechanism ay mahalaga para sa pagpapatupad ng mas mataas na cognitive functions tulad ng learning at memory.

Ipinapakita rin ng Figure 2-15 ang istruktura ng cAMP-dependent PKA, na kung wala ang cAMP ay binubuo ng apat na subunits: dalawang regulatory at dalawang catalytic. Ang pagkakaroon ng mga subunit ng regulasyon ay pinipigilan ang aktibidad ng enzymatic ng complex. Ang pagbubuklod ng cAMP ay nag-uudyok ng mga pagbabago sa conformational sa mga regulatory subunit, na nagreresulta sa paghihiwalay ng mga regulatory subunits mula sa catalytic subunits. Ang Catalytic PKA ay pumapasok sa cell nucleus at pinasimulan ang prosesong inilarawan sa itaas. kanin. 2-16. Regulasyon ng transkripsyon ng gene ng CREB(cAMP response element binding protein)