Свертывание крови - крайне сложный и во многом еще загадочный биохимический процесс, который запускается при повреждении кровеносной системы и ведет к превращению плазмы крови в студенистый сгусток, затыкающий рану и останавливающий кровотечение. Нарушения этой системы крайне опасны и могут привести к кровотечению, тромбозу или другим патологиям, которые совместно отвечают за львиную долю смертности и инвалидности в современном мире. Здесь мы рассмотрим устройство этой системы и расскажем о самых современных достижениях в ее изучении.

Каждый, кто хоть раз в жизни получал царапину или рану, приобретал тем самым замечательную возможность наблюдать превращение крови из жидкости в вязкую нетекучую массу, приводящее к остановке кровотечения. Этот процесс называется свертыванием крови и управляется сложной системой биохимических реакций.

Иметь какую-нибудь систему остановки кровотечения - абсолютно необходимо для любого многоклеточного организма, имеющего жидкую внутреннюю среду. Свертывание крови является жизненно необходимым и для нас: мутации в генах основных белков свертывания, как правило, летальны. Увы, среди множества систем нашего организма, нарушения в работе которых представляют опасность для здоровья, свертывание крови также занимает абсолютное первое место как главная непосредственная причина смерти: люди болеют разными болезнями, но умирают почти всегда от нарушений свертывания крови . Рак, сепсис, травма, атеросклероз, инфаркт, инсульт - для широчайшего круга заболеваний непосредственной причиной смерти является неспособность системы свертывания поддерживать баланс между жидким и твердым состояниями крови в организме.

Если причина известна, почему же с ней нельзя бороться? Разумеется, бороться можно и нужно: ученые постоянно создают новые методы диагностики и терапии нарушений свертывания. Но проблема в том, что система свертывания очень сложна. А наука о регуляции сложных систем учит, что управлять такими системами нужно особым образом. Их реакция на внешнее воздействие нелинейна и непредсказуема, и для того, чтобы добиться нужного результата, нужно знать, куда приложить усилие. Простейшая аналогия: чтобы запустить в воздух бумажный самолетик, его достаточно бросить в нужную сторону; в то же время для взлета авиалайнера потребуется нажать в кабине пилота на правильные кнопки в нужное время и в нужной последовательности. А если попытаться авиалайнер запустить броском, как бумажный самолетик, то это закончится плохо. Так и с системой свертывания: чтобы успешно лечить, нужно знать «управляющие точки».

Вплоть до самого последнего времени свертывание крови успешно сопротивлялось попыткам исследователей понять его работу, и лишь в последние годы тут произошел качественный скачок. В данной статье мы расскажем об этой замечательной системе: как она устроена, почему ее так сложно изучать, и - самое главное - поведаем о последних открытиях в понимании того, как она работает.

Как устроено свертывание крови

Остановка кровотечения основана на той же идее, что используют домохозяйки для приготовления холодца - превращении жидкости в гель (коллоидную систему, где формируется сеть молекул, способная удержать в своих ячейках тысячекратно превосходящую ее по весу жидкость за счет водородных связей с молекулами воды). Кстати, та же идея используется в одноразовых детских подгузниках, в которые помещается разбухающий при смачивании материал. С физической точки зрения, там нужно решать ту же самую задачу, что и в свертывании - борьбу с протечками при минимальном приложении усилий.

Свертывание крови является центральным звеном гемостаза (остановки кровотечения). Вторым звеном гемостаза являются особые клетки - тромбоциты , - способные прикрепляться друг к другу и к месту повреждения, чтобы создать останавливающую кровь пробку.

Общее представление о биохимии свертывания можно получить из рисунка 1, внизу которого показана реакция превращения растворимого белка фибриногена в фибрин , который затем полимеризуется в сетку. Эта реакция представляет собой единственную часть каскада, имеющую непосредственный физический смысл и решающую четкую физическую задачу. Роль остальных реакций - исключительно регуляторная: обеспечить превращение фибриногена в фибрин только в нужном месте и в нужное время.

Рисунок 1. Основные реакции свертывания крови. Система свертывания представляет собой каскад - последовательность реакций, где продукт каждой реакции выступает катализатором следующей. Главный «вход» в этот каскад находится в его средней части, на уровне факторов IX и X: белок тканевый фактор (обозначен на схеме как TF) связывает фактор VIIa, и получившийся ферментативный комплекс активирует факторы IX и X. Результатом работы каскада является белок фибрин, способный полимеризоваться и образовывать сгусток (гель). Подавляющее большинство реакций активации - это реакции протеолиза, т.е. частичного расщепления белка, увеличивающего его активность. Почти каждый фактор свертывания обязательно тем или иным образом ингибируется: обратная связь необходима для стабильной работы системы.

Обозначения: Реакции превращения факторов свертывания в активные формы показаны односторонними тонкими черными стрелками . При этом фигурные красные стрелки показывают, под действием каких именно ферментов происходит активация. Реакции потери активности в результате ингибирования показаны тонкими зелеными стрелками (для простоты стрелки изображены как просто «уход», т.е. не показано, с какими именно ингибиторами происходит связывание). Обратимые реакции формирования комплексов показаны двусторонними тонкими черными стрелками . Белки свертывания обозначены либо названиями, либо римскими цифрами, либо аббревиатурами (TF - тканевый фактор, PC - протеин С, APC - активированный протеин С). Чтобы избежать перегруженности, на схеме не показаны: связывание тромбина с тромбомодулином, активация и секреция тромбоцитов, контактная активация свертывания.

Фибриноген напоминает стержень длиной 50 нм и толщиной 5 нм (рис. 2а ). Активация позволяет его молекулам склеиваться в фибриновую нить (рис 2б ), а затем в волокно, способное ветвиться и образовывать трехмерную сеть (рис. 2в ).

Рисунок 2. Фибриновый гель. а - Схематическое устройство молекулы фибриногена. Основа ее составлена из трех пар зеркально расположенных полипептидных цепей α, β, γ. В центре молекулы можно видеть области связывания, которые становятся доступными при отрезании тромбином фибринопептидов А и Б (FPA и FPB на рисунке). б - Механизм сборки фибринового волокна: молекулы крепятся друг к другу «внахлест» по принципу головка-к-серединке, образуя двухцепочечное волокно. в - Электронная микрофотография геля: фибриновые волокна могут склеиваться и расщепляться, образуя сложную трехмерную структуру.

Рисунок 3. Трехмерная структура молекулы тромбина. На схеме показаны активный сайт и части молекулы, ответственные за связывание тромбина с субстратами и кофакторами. (Активный сайт - часть молекулы, непосредственно распознающее место расщепления и осуществляющее ферментативный катализ.) Выступающие части молекулы (экзосайты) позволяют осуществлять «переключение» молекулы тромбина, делая его мультифункциональным белком, способным работать в разных режимах. Например, связывание тромбомодулина с экзосайтом I физически перекрывает доступ к тромбину прокоагулянтным субстратам (фибриноген, фактор V) и аллостерически стимулирует активность по отношению к протеину C.

Активатор фибриногена тромбин (рис. 3) принадлежит к семейству сериновых протеиназ - ферментов, способных осуществлять расщепление пептидных связей в белках. Он является родственником пищеварительных ферментов трипсина и химотрипсина. Протеиназы синтезируются в неактивной форме, называемой зимогеном . Чтобы их активировать, необходимо расщепить пептидную связь, удерживающую часть белка, которая закрывает активный сайт. Так, тромбин синтезируется в виде протромбина, который может быть активирован. Как видно из рис. 1 (где протромбин обозначен как фактор II), это катализируется фактором Xa.

Вообще, белки свертывания называют факторами и нумеруют римскими цифрами в порядке официального открытия. Индекс «а» означает активную форму, а его отсутствие - неактивный предшественник. Для давно открытых белков, таких как фибрин и тромбин, используют и собственные имена. Некоторые номера (III, IV, VI) по историческим причинам не используются.

Активатором свертывания служит белок, называемый тканевым фактором , присутствующий в мембранах клеток всех тканей, за исключением эндотелия и крови. Таким образом, кровь остается жидкой только благодаря тому, что в норме она защищена тонкой защитной оболочкой эндотелия. При любом нарушении целостности сосуда тканевой фактор связывает из плазмы фактор VIIa, а их комплекс - называемый внешней теназой (tenase, или Xase, от слова ten - десять, т.е. номер активируемого фактора) - активирует фактор X.

Тромбин также активирует факторы V, VIII, XI, что ведет к ускорению его собственного производства: фактор XIa активирует фактор IX, а факторы VIIIa и Va связывают факторы IXa и Xa, соответственно, увеличивая их активность на порядки (комплекс факторов IXa и VIIIa называется внутренней теназой ). Дефицит этих белков ведет к тяжелым нарушениям: так, отсутствие факторов VIII, IX или XI вызывает тяжелейшую болезнь гемофилию (знаменитую «царскую болезнь», которой болел царевич Алексей Романов); а дефицит факторов X, VII, V или протромбина несовместим с жизнью.

Такое устройство системы называется положительной обратной связью : тромбин активирует белки, которые ускоряют его собственное производство. И здесь возникает интересный вопрос, а зачем они нужны? Почему нельзя сразу сделать реакцию быстрой, почему природа делает ее исходно медленной, а потом придумывает способ ее дополнительного ускорения? Зачем в системе свертывания дублирование? Например, фактор X может активироваться как комплексом VIIa-TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa-VIIIa (внутренняя теназа); это выглядит совершенно бессмысленным.

В крови также присутствуют ингибиторы протеиназ свертывания. Основными являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора. Кроме этого, тромбин способен активировать сериновую протеиназу протеин С , которая расщепляет факторы свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою активность.

Протеин С - предшественник сериновой протеиназы, очень похожей на факторы IX, X, VII и протромбин. Он активируется тромбином, как и фактор XI. Однако при активации получившаяся сериновая протеиназа использует свою ферментативную активность не для того, чтобы активировать другие белки, а для того, чтобы их инактивировать. Активированный протеин С производит несколько протеолитических расщеплений в факторах свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою кофакторную активность. Таким образом, тромбин - продукт каскада свертывания - ингибирует свое собственное производство: это называется отрицательной обратной связью. И опять у нас регуляторный вопрос: зачем тромбин одновременно ускоряет и замедляет собственную активацию?

Эволюционные истоки свертывания

Формирование защитных систем крови началось у многоклеточных свыше миллиарда лет назад - собственно, как раз в связи с появлением крови. Сама система свертывания является результатом преодоления другой исторической вехи - возникновения позвоночных около пятисот миллионов лет назад. Скорее всего, эта система возникла из иммунитета. Появление очередной системы иммунных реакций, которая боролась с бактериями путем обволакивания их фибриновым гелем, привело к случайному побочному результату: кровотечение стало прекращаться быстрее. Это позволило увеличивать давление и силу потоков в кровеносной системе, а улучшение сосудистой системы, то есть улучшение транспорта всех веществ, открыло новые горизонты развития. Кто знает, не было ли появление свертывания тем преимуществом, которое позволило позвоночным занять свое нынешнее место в биосфере Земли?

У ряда членистогих (таких, как рак-мечехвост) свертывание также существует, но оно возникло независимо и осталось на иммунологических ролях. Насекомые, как и прочие беспозвоночные, обычно обходятся более слабой разновидностью системы остановки кровотечения, основанной на агрегации тромбоцитов (точнее, амебоцитов - дальних родственников тромбоцитов). Этот механизм вполне функционален, но накладывает принципиальные ограничения на эффективность сосудистой системы, - так же, как трахейная форма дыхания ограничивает максимально возможный размер насекомого.

К сожалению, существа с промежуточными формами системы свертывания почти все вымерли. Единственным исключением являются бесчелюстные рыбы: геномный анализ системы свертывания у миноги показал, что она содержит гораздо меньше компонентов (то есть, устроена заметно проще) . Начиная же с челюстных рыб и до млекопитающих системы свертывания очень похожи. Системы клеточного гемостаза также работают по схожим принципам, несмотря на то, что мелкие, безъядерные тромбоциты характерны только для млекопитающих. У остальных позвоночных тромбоциты - крупные клетки, имеющие ядро.

Подводя итог, система свертывания изучена очень хорошо. В ней уже пятнадцать лет не открывали новых белков или реакций, что для современной биохимии составляет вечность. Конечно, нельзя совсем исключить вероятность такого открытия, но пока что не существует ни одного явления, которое мы не могли бы объяснить при помощи имеющихся сведений. Скорее наоборот, система выглядит гораздо сложнее, чем нужно: мы напомним, что из всего этого (довольно громоздкого!) каскада собственно желированием занимается только одна реакция, а все остальные нужны для какой-то непонятной регуляции.

Именно поэтому сейчас исследователи-коагулологи, работающие в самых разных областях - от клинической гемостазиологии до математической биофизики, - активно переходят от вопроса «Как устроено свертывание?» к вопросам «Почему свертывание устроено именно так?» , «Как оно работает?» и, наконец, «Как нам нужно воздействовать на свертывание, чтобы добиться желаемого эффекта?» . Первое, что необходимо сделать для ответа - научиться исследовать свертывание целиком, а не только отдельные реакции.

Как исследовать свертывание?

Для изучения свертывания создаются различные модели - экспериментальные и математические. Что именно они позволяют получить?

С одной стороны, кажется, что самым лучшим приближением для изучения объекта является сам объект. В данном случае - человек или животное. Это позволяет учитывать все факторы, включая ток крови по сосудам, взаимодействия со стенками сосудов и многое другое. Однако в этом случае сложность задачи превосходит разумные границы. Модели свертывания позволяют упростить объект исследования, не упуская его существенных особенностей.

Попытаемся составить представление о том, каким требованиям должны отвечать эти модели, чтобы корректно отражать процесс свертывания in vivo .

В экспериментальной модели должны присутствовать те же биохимические реакции, что и в организме. Должны присутствовать не только белки системы свертывания, но и прочие участники процесса свертывания - клетки крови, эндотелия и субэндотелия. Система должна учитывать пространственную неоднородность свертывания in vivo : активацию от поврежденного участка эндотелия, распространение активных факторов, присутствие тока крови.

Рассмотрение моделей свертывания естественно начать с методов исследования свертывания in vivo . Основа практически всех используемых подходов такого рода заключается в нанесении подопытному животному контролируемого повреждения с тем, чтобы вызвать гемостатическую или тромботическую реакцию. Данная реакция исследуется различными методами:

• наблюдение за временем кровотечения;
• анализ плазмы, взятой у животного;
• вскрытие умерщвленного животного и гистологическое исследование;
• наблюдение за тромбом в реальном времени с использованием микроскопии или ядерного магнитного резонанса (рис. 4).

Рисунок 4. Формирование тромба in vivo в модели тромбоза, индуцированного лазером. Эта картинка воспроизведена из исторической работы, где ученые впервые смогли пронаблюдать развитие тромба «вживую». Для этого в кровь мыши впрыснули концентрат флуоресцентно меченных антител к белкам свертывания и тромбоцитам, и, поместив животное под объектив конфокального микроскопа (позволяющего осуществлять трехмерное сканирование), выбрали доступную для оптического наблюдения артериолу под кожей и повредили эндотелий лазером. Антитела начали присоединяться к растущему тромбу, сделав возможным его наблюдение.

Классическая постановка эксперимента по свертыванию in vitro заключается в том, что плазма крови (или цельная кровь) смешивается в некоторой емкости с активатором, после чего производится наблюдение за процессом свертывания. По методу наблюдения экспериментальные методики можно разделить на следующие типы:

• наблюдение за самим процессом свертывания;
• наблюдение за изменением концентраций факторов свертывания от времени.

Второй подход дает несравненно больше информации. Теоретически, зная концентрации всех факторов в произвольный момент времени, можно получить полную информацию о системе. На практике исследование даже двух белков одновременно дорого и связано с большими техническими трудностями.

Наконец, свертывание в организме протекает неоднородно. Формирование сгустка запускается на поврежденной стенке, распространяется с участием активированных тромбоцитов в объеме плазмы, останавливается с помощью эндотелия сосудов. Адекватно изучить эти процессы с помощью классических методов невозможно. Вторым важным фактором является наличие потока крови в сосудах.

Осознание этих проблем привело к появлению, начиная с 1970-х годов, разнообразных проточных экспериментальных систем in vitro . Несколько больше времени потребовалось на осознание пространственных аспектов проблемы. Только в 1990-е годы стали появляться методы, учитывающие пространственную неоднородность и диффузию факторов свертывания, и только в последнее десятилетие они стали активно использоваться в научных лабораториях (рис. 5).

Рисунок 5. Пространственный рост фибринового сгустка в норме и патологии. Свертывание в тонком слое плазмы крови активировалось иммобилизованным на стенке тканевым фактором. На фотографиях активатор расположен слева . Серая расширяющаяся полоса - растущий фибриновый сгусток.

Наряду с экспериментальными подходами для исследований гемостаза и тромбоза также используются математические модели (этот метод исследований часто называется in silico ). Математическое моделирование в биологии позволяет устанавливать глубокие и сложные взаимосвязи между биологической теорией и опытом. Проведение эксперимента имеет определенные границы и сопряжено с рядом трудностей. Кроме того, некоторые теоретически возможные эксперименты неосуществимы или запредельно дороги вследствие ограничений экспериментальной техники. Моделирование упрощает проведение экспериментов, так как можно заранее подобрать необходимые условия для экспериментов in vitro и in vivo , при которых интересующий эффект будет наблюдаем.

Регуляция системы свертывания

Рисунок 6. Вклад внешней и внутренней теназы в формирование фибринового сгустка в пространстве. Мы использовали математическую модель, чтобы исследовать, как далеко может простираться влияние активатора свертывания (тканевого фактора) в пространстве. Для этого мы посчитали распределение фактора Xa (который определяет распределение тромбина, который определяет распределение фибрина). На анимации показаны распределения фактора Xa, произведенного внешней теназой (комплексом VIIa–TF) или внутренней теназой (комплексом IXa–VIIIa), а также общее количество фактора Xa (заштрихованная область). (Вставка показывает то же самое на более крупной шкале концентраций.) Можно видеть, что произведенный на активаторе фактор Xa не может проникнуть далеко от активатора из-за высокой скорости ингибирования в плазме. Напротив, комплекс IXa–VIIIa работает вдали от активатора (т.к. фактор IXa медленнее ингибируется и потому имеет большее расстояние эффективной диффузии от активатора), и обеспечивает распространение фактора Xa в пространстве.

Сделаем следующий логический шаг и попробуем ответить на вопрос - а как описанная выше система работает?

Каскадное устройство системы свертывания

Начнем с каскада - цепочки активирующих друг друга ферментов. Один фермент, работающий с постоянной скоростью, дает линейную зависимость концентрации продукта от времени. У каскада из N ферментов эта зависимость будет иметь вид t N , где t - время. Для эффективной работы системы важно, чтобы ответ носил именно такой, «взрывной» характер, поскольку это сводит к минимуму тот период, когда сгусток фибрина еще непрочен.

Запуск свертывания и роль положительных обратных связей

Как упоминалось в первой части статьи, многие реакции свертывания медленны. Так, факторы IXa и Xa сами по себе являются очень плохими ферментами и для эффективного функционирования нуждаются в кофакторах (факторах VIIIa и Va, соответственно). Эти кофакторы активируются тромбином: такое устройство, когда фермент активирует собственное производство, называется петлей положительной обратной связи.

Как было показано нами экспериментально и теоретически, положительная обратная связь активации фактора V тромбином формирует порог по активации - свойство системы не реагировать на малую активацию, но быстро срабатывать при появлении большой. Подобное умение переключаться представляется весьма ценным для свертывания: это позволяет предотвратить «ложное срабатывание» системы.

Роль внутреннего пути в пространственной динамике свертывания

Одной из интригующих загадок, преследовавших биохимиков на протяжении многих лет после открытия основных белков свертывания, была роль фактора XII в гемостазе. Его дефицит обнаруживался в простейших тестах свертывания, увеличивая время, необходимое для образования сгустка, однако, в отличие от дефицита фактора XI, не сопровождался нарушениями свертывания.

Один из наиболее правдоподобных вариантов разгадки роли внутреннего пути был предложен нами с помощью пространственно неоднородных экспериментальных систем. Было обнаружено, что положительные обратные связи имеют большое значение именно для распространения свертывания. Эффективная активация фактора X внешней теназой на активаторе не поможет сформировать сгусток вдали от активатора, так как фактор Xa быстро ингибируется в плазме и не может далеко отойти от активатора. Зато фактор IXa, который ингибируется на порядок медленнее, вполне на это способен (и ему помогает фактор VIIIa, который активируется тромбином). А там, куда сложно дойти и ему, начинает работать фактор XI, также активируемый тромбином. Таким образом, наличие петель положительных обратных связей помогает создать трехмерную структуру сгустка.

Путь протеина С как возможный механизм локализации тромбообразования

Активация протеина С тромбином сама по себе медленна, но резко ускоряется при связывании тромбина с трансмембранным белком тромбомодулином, синтезируемым клетками эндотелия. Активированный протеин С способен разрушать факторы Va и VIIIa, на порядки замедляя работу системы свертывания. Ключом к пониманию роли данной реакции стали пространственно-неоднородные экспериментальные подходы. Наши эксперименты позволили предположить, что она останавливает пространственный рост тромба, ограничивая его размер.

Подведение итогов

В последние годы сложность системы свертывания постепенно становится менее загадочной. Открытие всех существенных компонентов системы, разработка математических моделей и использование новых экспериментальных подходов позволили приоткрыть завесу тайны. Структура каскада свертывания расшифровывается, и сейчас, как мы видели выше, практически для каждой существенной части системы выявлена или предложена роль, которую она играет в регуляции всего процесса.

На рисунке 7 представлена наиболее современная попытка пересмотреть структуру системы свертывания. Это та же схема, что и на рис. 1, где разноцветным затенением выделены части системы, отвечающие за разные задачи, как обсуждалось выше. Не все в этой схеме является надежно установленным. Например, наше теоретическое предсказание, что активация фактора VII фактором Xa позволяет свертыванию пороговым образом отвечать на скорость потока, остается пока еще непроверенным в эксперименте.

В дальнейшем под влиянием тромбоцитарных факторов наступает сокращение нитей фибрина (ретракция), в результате чего происходит уплотнение сгустка и выделение сыворотки.

Следовательно, сыворотка крови отличается по своему составу от плазмы отсутствием в ней фибриногена и некоторых других веществ, участвующих в процессе свертывания крови.

Кровь, из которой удален фибрин, называют дефибринированной. Она состоит из форменных элементов и сыворотки.

Ингибиторы гемокоагуляции препятствуют внутрисосудистому свертыванию крови или замедляют этот процесс. Наиболее мощным ингибитором свертывания крови является гепарин.

Гепарин - естественный антикоагулянт широкого спектра действия, образуется в лаброцитах (тучных клетках) и базофильных лейкоцитах. Гепарин тормозит все фазы процесса свертывания крови.

Кровь, покидая сосудистое русло, свертывается и тем самым ограничивает кровопотерю. В сосудистом же русле кровь жидкая, поэтому она и выполняет все свои функции. Это объясняется тремя основными причинами:

· факторы системы свертывания крови в сосудистом русле находятся в неактивном состоянии;

· наличие в крови, форменных элементах и тканях антикоагулянтов (ингибиторов), препятствующих образованию тромбина;

· наличие интактного (неповрежденного) эндотелия сосудов.

Антиподом системы гемокоагуляции является фибринолитическая система, основной функцией которой расщепление нитей фибрина на растворимые компоненты. В ее состав входят фермент плазмин (фибринолизин), находящийся в крови в неактивном состоянии, в виде плазминогена (профибринолизина), активаторы и ингибиторы фибринолиза. Активаторы стимулируют превращение плазминогена в плазмин, ингибиторы тормозят этот процесс.

Процесс фибринолиза необходимо рассматривать в совокупности с процессом свертывания крови. Изменение функционального состояния одной из них сопровождается компенсаторными сдвигами в деятельности другой. Нарушение функциональных взаимосвязей между системами гемокоагуляции и фибринолиза может привести к тяжелым патологическим состояниям организма, либо к повышенной кровоточивости, либо к внутрисосудистому тромбообразованию.

К факторам, ускоряющим процесс свертывания крови, относятся: 1) тепло, так как свертывание крови является ферментативным процессом; 2) ионы кальция, так как они участвуют во всех фазах гемокоагуляции; 3) соприкосновение крови с шероховатой поверхностью (поражение сосудов атеросклерозом, сосудистые швы в хирургии); 4) механические воздействия (давление, раздробление тканей, встряхивание емкостей с кровью, так как это приводит к разрушению форменных элементов крови и выходу факторов, участвующих в свертывании крови).

К факторам, замедляющим и предотвращающим гемокоагуляцию, относятся: 1) понижение температуры; 2) цитрат и оксалат натрия (связывают ионы кальция); 3) гепарин (подавляет все фазы гемокоагуляции); 4) гладкая поверхность (гладкие швы при сшивании сосудов в хирургии, покрытие силиконом или парафинирование канюль и емкостей для донорской крови).

Пока кровь течет по неповрежденным кровеносным сосудам, она остается жидкой. Но стоит поранить сосуд, как довольно быстро образуется сгусток. Кровяной сгусток (тромб), словно пробка, закупоривает ранку, кровотечение останавливается, и ранка постепенно заживает. Если бы кровь не свертывалась, то человек мог бы погибнуть от самой маленькой царапины.

Кровь человека, выпущенная из кровеносного сосуда, свертывается в течение 3-4 мин.

Свертывание крови является важной защитной реакцией организма, препятствующей кровопотере и, таким образом, сохраняющей постоянство объема циркулирующей крови.

В основе свертывания крови лежит изменение физико-химического состояния растворенного в плазме крови белка фибриногена . Фибриноген в процессе свертывания крови превращается в нерастворимый фибрин . Фибрин выпадает в виде тонких нитей. Нити фибрина образуют густую мелкоячеистую сеть, в которой задерживаются форменные элементы. Образуется сгусток, или тромб. Постепенно происходит уплотнение кровяного сгустка. Уплотняясь, он стягивает края раны и этим способствует ее заживлению. При уплотнении сгустка из него выдавливается прозрачная желтоватая жидкость - сыворотка . Сыворотка - это плазма крови, из которой удален белок фибриноген. В уплотнении сгустка важная роль принадлежит тромбоцитам, в которых содержится вещество, способствующее сжатию сгустка.

Свертывание крови - сложный процесс. В нем принимают участие соли кальция, находящиеся в плазме крови. Обязательным условием свертывания крови является разрушение кровяных пластинок (тромбоцитов).

Согласно современным представлениям превращение растворенного в плазме крови белка фибриногена в нерастворимый белок фибрин совершается под влиянием фермента тромбина . В крови имеется неактивная форма тромбина - протромбин , который образуется в печени. Протромбин превращается в активный тромбин под влиянием тромбопластина в присутствии солей кальция. Соли кальция есть в плазме крови, а тромбопластина в циркулирующей крови нет. Он образуется при разрушении тромбоцитов или при повреждении других клеток тела. Образование тромбопластина также сложный процесс. Кроме тромбоцитов, в образовании тромбопластина принимают участие еще некоторые белки плазмы крови. Отсутствие в крови некоторых белков резко сказывается на процессе свертывания крови. Если в плазме крови отсутствует один из глобулинов (крупномолекулярных белков), то наступает заболевание гемофилия, или кровоточивость. У людей, страдающих гемофилией, резко понижена свертываемость крови. Даже небольшое ранение может вызвать у них опасное кровотечение.

Чаще гемофилией болеют мужчины. Это заболевание передается по наследству.

Процесс свертывания крови регулируется нервной системой и гормонами желез внутренней секреции. Он может ускоряться и замедляться.

Если при кровотечениях важно, чтобы кровь свертывалась, то не менее важно, чтобы она, циркулируя в кровеносной системе, оставалась жидкой, не свертывалась.

В организме образуются вещества, препятствующие свертыванию крови. Такими свойствами обладает гепарин , находящийся в клетках легких и печени. В сыворотке крови обнаружен белок фибринолизин - фермент, растворяющий образовавшийся фибрин. В крови, таким образом, одновременно имеются две системы: свертывающая и противосвертывающая. При определенном равновесии этих систем кровь внутри сосудов не свертывается. При ранениях и некоторых заболеваниях равновесие нарушается, что приводит к свертыванию крови. Тормозят свертывание крови соли лимонной и щавелевой кислот, осаждая необходимые для свертывания соли кальция. В шейных железах медицинских пиявок образуется гирудин , обладающий мощным противосвертывающим действием. Противосвертывающие вещества широко применяют в медицине.

• Введение

  Современные представления о системе регуляции агрегантного состояния крови позволяют выделить основные механизмы её деятельности:

  • Механизмы гемостаза (их несколько) обеспечивают остановку кровотечения.
  • Механизмы антисвёртывания поддерживают жидкое состояние крови.
  • Механизмы фибринолиза обеспечивают растворение тромба (кровяного сгустка) и восстановление просвета сосуда (реканализацию).

  В обычном состоянии слегка преобладают противосвёртывающие механизмы, однако при необходимости предотвратить кровопотерю физиологический баланс быстро смещается в сторону прокоагулянтов. Если этого не происходит, развивается повышенная кровоточивость (геморрагические диатезы), преобладание прокоагулянтной активности крови чревато развитием тромбозов и эмболий. Выдающийся немецкий патолог Рудольф Вирхов выделил три группы причин, ведущих к развитию тромбоза (классическая триада Вирхова):

  • Повреждение сосудистой стенки.
  • Изменение состава крови.
  • Замедление кровотока (стаз).

  В структуре артериальных тромбозов преобладает первая причина (атеросклероз); замедление кровотока и преобладание прокоагулянтных факторов – основные причины венозных тромбозов.

  Различают два механизма гемостаза:

  • Сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляторный, первичный).
  • Коагуляционный (вторичный, свёртывание крови).

  Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза обеспечивает остановку кровотечения в мельчайших сосудах (в сосудах микроциркуляторного русла), где имеются низкое кровяное давление и малый просвет сосудов (до 100 мкм). В них остановка кровотечения может произойти за счёт:

  • Сокращения стенок сосудов.
  • Образования тромбоцитарной пробки.
  • Сочетания того и другого.

  Коагуляционный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения в более крупных сосудах (артериях и венах). В них остановка кровотечения осуществляется за счёт свёртывания крови (гемокоагуляции).

  Полноценная гемостатическая функция возможна только при условии тесного взаимодействия сосудисто-тромбоцитарного и гемокоагуляционного механизмов гемостаза. Тромбоцитарные факторы принимают активное участие в коагуляционном гемостазе, обеспечивают конечный этап формирования полноценной гемостатической пробки – ретракцию кровяного сгустка. В то же время плазменные факторы непосредственно влияют на агрегацию тромбоцитов. При ранениях как мелких, так и крупных сосудов происходит образование тромбоцитарной пробки с последующим свёртыванием крови, организацией фибринового сгустка, а затем – восстановление просвета сосудов (реканализация путём фибринолиза).

  Реакция на повреждение сосуда зависит от разнообразных процессов взаимодействия между сосудистой стенкой, циркулирующими тромбоцитами, факторами свёртывания крови, их ингибиторами и фибринолитической системой. Гемостатический процесс модифицируется посредством положительной и отрицательной обратной связи, которая поддерживает стимуляцию констрикции сосудистой стенки и образование комплексов тромбоциты-фибрин, а также растворение фибрина и релаксацию сосудов, что позволяет вернуться к нормальному состоянию.

  Для того чтобы кровоток в обычном состоянии не нарушался, а при необходимости наступало эффективное свёртывание крови, необходимо поддержание равновесия между факторами плазмы, тромбоцитов и тканей, способствующими свёртыванию и тормозящими его. Если это равновесие нарушается, возникает либо кровотечение (геморрагические диатезы), либо повышенное тромбообразование (тромбозы).

• Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

  У здорового человека кровотечение из мелких сосудов при их ранении останавливается за 1-3 минуты (так называемое время кровотечения). Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и их механической закупоркой агрегатами тромбоцитов – «белым тромбом» (рис. 1).

  Рисунок 1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. 1 – повреждение эндотелия; 2 – адгезия тромбоцитов; 3 – активация тромбоцитов, выделение биологически активных веществ из их гранул и образование медиаторов – производных арахидоновой кислоты; 4 – изменение формы тромбоцитов; 5 – необратимая агрегация тромбоцитов с последующим формированием тромба. ФВ – фактор Виллебранда, ТФР – тромбоцитарный фактор роста, TXA 2 – тромбоксан А 2 , АДФ – аденозиндифосфат, ФАТ – фактор активации тромбоцитов. Пояснения в тексте .

  Тромбоциты (кровяные пластинки, нормальное содержание в крови 170-400х10 9 /л) представляют собой плоские безъядерные клетки неправильной округлой формы диаметром 1-4 мкм. Кровяные пластинки образуются в красном костном мозге путём отщепления участков цитоплазмы от гигантских клеток – мегакариоцитов; из каждой такой клетки может возникнуть до 1000 тромбоцитов. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 5-11 дней и затем разрушаются в селезёнке.

  В крови тромбоциты пребывают в неактивированном состоянии. Их активация наступает в результате контакта с активирующей поверхностью и действия некоторых факторов свёртывания. Активированные тромбоциты выделяют ряд веществ, необходимых для гемостаза.

  • Клиническое значение нарушений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза

    При уменьшении количества тромбоцитов (тромбоцитопении) или нарушении их структуры (тромбоцитопатии) возможно развитие геморрагического синдрома с петехиально-пятнистым типом кровоточивости. Тромбоцитоз (увеличение содержания тромбоцитов) предрасполагает к гиперкоагуляции и тромбозам. К методам оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза относят определение резистентности (ломкости) капилляров (манжеточная проба Румпель-Лееде-Кончаловского, симптомы жгута и щипка), время кровотечения, подсчёт числа тромбоцитов, оценку ретракции сгустка крови, определение ретенции (адгезивности) тромбоцитов, исследование агрегации тромбоцитов.

    К агрегации тромбоцитов даже в отсутствии внешних повреждений могут приводить дефекты эндотелиальной оболочки сосудов. С целью предупреждения тромбозов назначают препараты, подавляющие агрегацию тромбоцитов - антиагреганты. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) селективно и необратимо ацетилирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующую первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты. В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на изоформу ЦОГ-1. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах прекращается образование тромбоксана A 2 , обладающего проагрегантным и сосудосуживающим действием. Метаболиты производных тиенопиридина (клопидогрел, тиклопидин) необратимо модифицируют рецепторы 2PY 12 на мембране тромбоцитов, в результате блокируется связь АДФ с его рецептором на мембране тромбоцита, что приводит к угнетению агрегации тромбоцитов. Дипиридамол угнетает фермент фосфодиэстеразу в тромбоцитах, что приводит к накоплению в тромбоцитах цАМФ, обладающего антиагрегантным действием. Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан и эптифибатид) воздействуют на конечную стадию агрегации, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном и другими адгезивными молекулами.

    В настоящее время проходят клинические испытания новых антиагрегантов (тикагрелор, прасугрел).

    В качестве местного кровоостанавливающего средства используется губка гемостатическая коллагеновая, усиливающая адгезию и активацию тромбоцитов, а также запускающая коагуляционный гемостаз по внутреннему пути.

• Коагуляционный гемостаз
  • Общие положения

    После того как образуется тромбоцитарный сгусток, степень сужения поверхностных сосудов уменьшается, что могло бы привести к вымыванию сгустка и возобновлению кровотечения. Однако к этому времени уже набирают достаточную силу процессы коагуляции фибрина в ходе вторичного гемостаза, обеспечивающего плотную закупорку повреждённых сосудов тромбом («красным тромбом»), содержащим не только тромбоциты, но и другие клетки крови, в частности эритроциты (рис. 9).

    Рисунок 9. Красный тромб – эритроциты в трёхмерной фибриновой сети. (источник – сайт www.britannica.com).

    Постоянная гемостатическая пробка формируется при образовании тромбина посредством активации свёртывания крови. Тромбин играет важную роль в возникновении, росте и локализации гемостатической пробки. Он вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов (неразрывная связь коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза) (рис. 8) и отложение фибрина на тромбоцитарных агрегатах, образующихся в месте сосудистой травмы. Фибрино-тромбоцитарная сеточка является структурным барьером, предотвращающим дальнейшее вытекание крови из сосуда, и инициирует процесс репарации ткани.

    Свёртывающая система крови – это фактически несколько взаимосвязанных реакции, протекающих при участии протеолитических ферментов. На каждой стадии данного биологического процесса профермент (неактивная форма фермента, предшественник, зимоген) превращается в соответствующую сериновую протеазу. Сериновые протеазы гидролизуют пептидные связи в активном центре, основу которого составляет аминокислота серин. Тринадцать таких белков (факторы свёртывания крови) составляют систему свёртывания (таблица 1; их принято обозначать римскими цифрами (например, ФVII – фактор VII), активированную форму обозначают прибавлением индекса «а» (ФVIIа – активированный фактор VIII). Из них семь активируются до сериновых протеаз (факторы XII, XI, IX, X, II, VII и прекалликреин), три являются кофакторами этих реакций (факторы V, VIII и высокомолекулярный кининоген ВМК), один – кофактор/рецептор (тканевой фактор, фактор III), ещё один – трасглутаминаза (фактор XIII) и, наконец, фибриноген (фактор I) является субстратом для образования фибрина, конечного продукта реакций свёртывания крови (таблица 1).

    Для пострибосомального карбоксилирования терминальных остатков глутаминовой кислоты факторов свёртывания II, VII, IX, X (витамин К-зависимые факторы), а также двух ингибиторов свёртывания (протеинов C (си) и S) необходим витамин К. В отсутствии витамина К (или на фоне приёма непрямых антикоагулянтов, например, варфарина) печень содержит лишь биологически неактивные белковые предшественники перечисленных факторов свёртывания. Витамин К – необходимый кофактор микросомальной ферментной системы, которая активирует эти предшественники, превращая их множественные N-концевые остатки глутаминовой кислоты в остатки γ -карбоксиглутаминовой кислоты. Появление последних в молекуле белка придёт ему способность связывать ионы кальция и взаимодействовать с мембранными фосфолипидами, что необходимо для активации указанных факторов. Активная форма витамина К – восстановленный гидрохинон, который в присутствии O 2 , CO 2 и микросомальной карбоксилазы превращается в 2,3-эпоксид с одновременным γ-карбоксилированием белков. Для продолжения реакций γ –карбоксилирования и синтеза биологически-активных белков витамин К опять должен восстановиться в гидрохинон. Под действием витамин-К-эпоксидредуктазы (которую ингибируют терапевтические дозы варфарина) из 2,3-эпоксида вновь образуется гидрохиноновая форма витамина К (рис. 13).

    Для осуществления многих реакций коагуляционного гемостаза необходимы ионы кальция (Ca ++ , фактор свёртывания IV, рис. 10). Для предотвращения преждевременного свёртывания крови in vitro при подготовке к выполнению ряда коагуляционных тестов к ней добавляют вещества, связывающие кальций (оксалаты натрия, калия или аммония, цитрат натрия, хелатообразующее соединение этилендиаминтетраацетат (ЭДТА)).

    Таблица 1. Факторы свёртывания крови (а – активная форма) .

    Фактор	Название	Наиболее важное место образования	T ½ (период полусуществования)	Средняя концентрация в плазме, мкмоль/мл	Свойства и функции	Синдром недостаточности
    						Название	Причины
    I	Фибриноген	Печень	4-5 дней	8,8	Растворимый белок, предшественник фибриногена	Афибриногенемия, недостаточность фибриногена	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 4); коагулопатия потребления, поражение печёночной паренхимы.
    II	Протромбин		3 дня	1,4	α 1 -глобулин, профермент тромбина (протеаза)	Гипопротромбинемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 11); поражения печени, недостаточность витамина К, коагулопатия потребления.
    III	Тканевой тромбопластин (тканевой фактор)	Клетки тканей			Фосфолипропротеин; активен во внешней системе свёртывания
    IV	Кальций (Са ++)			2500	Необходим для активации большинства факторов свёртывания
    V	Проакцелерин, АК-глобулин	Печень	12-15 ч.	0,03	Растворимый b-глобулин, связывается с мембраной тромбоцитов; активируется фактором IIa и Са ++ ; Va служит компонентом активатора протромбина	Парагемофилия, гипопроакцелеринемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 1); поражения печени.
    VI	Изъят из классификации (активный фактор V)
    VII	Проконвертин	Печень (витамин К-зависимый синтез)	4-7 ч.	0,03	α 1 -глобулин, профермент (протеаза); фактор VIIа вместе с фактором III и Са ++ активирует фактор X во внешней системе	Гипопроконвертинемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 13); недостаточность витамина К.
    VIII	Антигемофильный глобулин	Различные ткани, в т.ч. эндотелий синусоид печени	8-10 ч.		b 2 -глобулин, образует комплекс с фактором Виллебранда; активируется фактором IIa и Са ++ ; фактор VIIIa служит кофактором в превращении фактора X в фактор Xa	Гемофилия А (классическая гемофилия); синдром Виллебранда	Наследование по рецессивному типу, сцепление с X-хромосомой (половой); Наследование обычно по аутосомно-доминантному типу.
    IX	Фактор Кристмаса		24 часа	0,09	α 1 -глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза); фактор IXа вместе с фактором пластинок 3, фактором VIIIa и Са ++ активирует фактор X dj внутренней системе	Гемофилия B	Наследование по рецессивному типу, сцепленное с X-хромосомой (половой).
    X	Фактор Стюарта-Прауэра	Печень Печень (витамин К-зависимый синтез)	2 дня	0,2	α 1 -глобулин, профермент (протеаза); фактор Xa служит компонентом активатора протромбина	Недостаточность фактора X	Наследование по аутосомноу-рецессивному типу (хромосома 13)
    XI	Плазменный предшественник трмбопластина (ППТ)	Печень	2-3 дня	0,03	γ-глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза); фактор XIa вместе с Са ++ активирует фактор IX	Недостаточность ППТ	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 4); коагулопатия потребления.
    XII	Фактор Хагемана	Печень	1 день	0,45	b-глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза) (изменяет форму при контакте с поверхностями); активируется калликреином, коллагеном и др.; активирует ПК, ВМК, фактор XI	Синдром Хагемана (обычно не проявляется клинически)	Наследование обычно по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 5).
    XIII	Фибрин-стабилизирующий фактор	Печень, тромбоциты	8 дней	0,1	b-глобулин, профермент (трансамидаза); фактор XIIIa вызывает переплетение нитей фибрина	Недостаточность фактора XIII	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосомы 6, 1); коагулопатия потребления.
    	Прекалликреин (ПК), фактор Флетчера	Печень		0,34	b-глобулин, профермента (протеаза); активируется фактором XIIa; калликреин способствует активации факторов XII и XI		Наследование (хромосома 4)
    	Высокомолекулярный кининоген (ВМК) (фактор Фитцжеральда, фактор Вильямса, фактор Фложека)	Печень		0,5	α 1 -глобулин; способствует контактной активации факторов XII и XI	Обычно клинически не проявляется	Наследование (хромосома 3)

    
    

    Основы современной ферментной теории свёртывания крови были заложены в конце XIX – начале XX столетия профессором Тартуского (Дерптского) университета Александром-Адольфом Шмидтом (1877 г.) и уроженцем Санкт-Петербурга Паулом Моравитцем (1904 г.), а также в работе С. Мурашева о специфичности действия фибрин-ферментов (1904 г.). Основные этапы свёртывания крови, приведённые в схеме Моравитца, верны и поныне. Вне организма кровь свёртывается за несколько минут. Под действием «активатора протромбина» (тромбокиназы), белок плазмы протромбин превращается в тромбин. Последний вызывает ращепление растворённого в плазме фибриногена с образованием фибрина, волокна которого образуют основу тромба. В результате этого кровь превращается из жидкости в студенистую массу. С течением времени открывались всё новые и новые факторы свёртывания и в 1964 году двумя независимыми группами учёных (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) была предложена ставшая классической модель коагуляционного каскада (водопада), представленная во всех современных учебниках и руководствах. Эта теория подробно изложена ниже. Использование подобного рода схемы свёртывания крови оказалось удобным для правильного толкования комплекса лабораторных тестов (таких как АЧТВ, ПВ), применяющихся при диагностике различных геморрагических диатезов коагуляционного генеза (например, гемофилии А и B). Однако модель каскада не лишена недостатков, что послужило поводом для разработки альтернативной теории (Hoffman M, Monroe DM) – клеточной модели свёртывания крови (см. соответствующий раздел).

  • Модель коагуляционного каскада (водопада)

    Механизмы инициации свёртывания крови подразделяют на внешние и внутренние. Такое деление искусственно, поскольку оно не имеет места in vivo, но данный подход облегчает интерпретацию лабораторных тестов in vitro.

    Большинство факторов свёртывания циркулируют в крови в неактивной форме. Появление стимулятора коагуляции (триггера) приводит к запуску каскада реакций, завершающихся образованием фибрина (рис. 10). Триггер может быть эндогенным (внутри сосуда) или экзогенным (поступающим из тканей). Внутренний путь активации свёртывания крови определяется как коагуляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. Когда процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани, говорят о внешней системе свёртывания крови. В результате запуска реакций системы гемостаза независимо от источника активации образуется фактор Xa, обеспечивающий превращение протромбина в тромбин, а последний катализирует образование фибрина из фибриногена. Таким образом, и внешний и внутренний пути замыкаются на единый – общий путь свёртывания крови.

    • Внутренний путь активации свёртывания крови

      Компонентами внутреннего пути являются факторы XII, XI, IX, XIII, кофакторы – высокомолекулярный кининоген (ВМК) и прекалликреин (ПК), а также их ингибиторы.

      Внутренний путь (рис. 10 п. 2) запускается при повреждении эндотелия, когда обнажается отрицательно заряженная поверхность (например, коллаген) в пределах сосудистой стенки. Контактируя с такой поверхностью, активируется ФXII (образуется ФXIIa). Фактор XIIa активирует ФXI и превращает прекалликреин (ПК) в калликреин, который активирует фактор XII (петля положительной обратной связи). Механизм взаимной активации ФXII и ПК отличается большей быстротой по сравнению с механизмом самоактивации ФXII, что обеспечивает многократное усиление системы активации. Фактор XI и ПК связываются с активирующей поверхностью посредством высокомолекулярного кининогена (ВМК). Без ВМК активации обоих проферментов не происходит. Связанный ВМК может расщепляться калликреином (К) или связанным с поверхностью ФXIIa и инициировать взаимную активацию систем ПК-ФXII.

      Фактор XIa активирует фактор IX. Фактор IX может также активироваться под действием комплекса ФVIIa/ФIII (перекрёст с каскадом внешнего пути), причём считается, что in vivo это доминирующий механизм. Активированный ФIXa требует наличия кальция и кофактора (ФVIII), для прикрепления к тромбоцитарному фосфолипиду (тромбоцитарному фактору 3 – см. раздел сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) и превращения фактора X в фактор Xa (переход с внутреннего на общий путь). Фактор VIII действует в качестве мощного ускорителя завершающей ферментативной реакции.

      Фактор VIII, который также называют антигемофильным фактором, кодируется большим геном, расположенным на конце X-хромосомы. Он активируется под действием тромбина (основной активатор), а также факторов IXa и Xa. ФVIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором фон Виллебранда (ФВ) – большим гликопротеином, продуцируемым эндотелиальными клетками и мегакариоцитами (см. также раздел сосудисто-тромбоцитарный гемостаз). ФВ служит внутрисосудистым белком-носителем для ФVIII. Связывание ФВ с ФVIII стабилизирует молекулу ФVIII, увеличивает её период полусуществования внутри сосуда и способствует её транспорту к месту повреждения. Однако чтобы активированный фактор VIII мог проявить свою кофакторную активность, он должен отсоединиться от ФВ. Воздействие тромбина на комплекс ФVIII/ФВ приводит к отделению ФVIII от несущего протеина и расщеплению на тяжёлую и лёгкую цепи ФVIII, которые важны для коагулянтной активность ФVIII.

    • Общий путь свёртывания крови (образование тромбина и фибрина)

      Внешний и внутренний пути свёртывания крови замыкаются на активации ФX, с образования ФXa начинается общий путь (рис. 10 п. 3). Фактор Xa активирует ФV. Комплекс факторов Xa, Va, IV (Ca 2+) на фосфолипидной матрице (главным образом это тромбоцитарный фактор 3 – см. сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) является протромбиназой, которая активирует протромбин (превращение ФII в ФIIa).

      Тромбин (ФIIa) представляет собой пептидазу, особенно эффективно расщепляющую аргиниловые связи. Под действием тромбина наступает частичный протеолиз молекулы фибриногена. Однако функции тромбина не ограничиваются влиянием на фибрин и фибриноген. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов, активирует факторы V, VII, XI и XIII (положительная обратная связь), а также разрушает факторы V, VIII и XI (петля отрицательная обратной связи), активирует фибринолитическую систему, стимулирует эндотелиальные клетки и лейкоциты. Он также вызывает миграцию лейкоцитов и регулирует тонус сосудов. Наконец, стимулируя рост клеток, способствует репарации тканей.

      Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина. Фибриноген (фактор I) представляет собой сложный гликопротеин, состоящий из трёх пар неидентичных полипептидных цепей. Тромбин прежде всего расщепляет аргинин-глициновые связи фибриногена с образованием двух пептидов (фибринопептид А и фибринопептид B) и мономеров фибрина. Эти мономеры образуют полимер, соединяясь бок в бок (фибрин I) и удерживаясь рядом водородными связями (растворимые фибрин-мономерные комплексы – РФМК). Последующий гидролиз этих комплексов при действии тромбина приводит к выделению фибринопептида B. Кроме того, тромбин активирует ФXIII, который в присутствии ионов кальция связывает боковые цепи полимеров (лизин с глутаминовыми остатками) изопептидными ковалентными связями. Между мономерами возникают многочисленные перекрёстные связи, создающие сеть взаимодействующих фибриновых волокон (фибрин II), весьма прочных и способных удерживать тромбоцитарную массу на месте травмы.

      Однако на этой стадии трёхмерная сеть волокон фибрина, которая удерживает в больших количествах клетки крови и кровяные пластинки, всё ещё относительно рыхлая. Свою окончательную форму она принимает после ретракции: через несколько часов волокна фибрина сжимаются и из него как бы выдавливается жидкость – сыворотка, т.е. лишённая фибриногена плазма. На месте сгустка остаётся плотный красный тромб, состоящий из сети волокон фибрина с захваченными ею клетками крови. В этом процессе участвуют тромбоциты. В них содержится тромбостенин – белок, сходный с актомиозином, способный сокращаться за счёт энергии АТФ. Благодаря ретракции сгусток становится более плотным и стягивает края раны, что облегчает её закрытие клетками соединительной ткани.

  • Регуляция системы свертывания крови

    Активация свёртывания крови in vivo модулируется рядом регуляторных механизмов, которые ограничивают реакции местом повреждения и предотвращают возникновение массивного внутрисосудистого тромбоза. К регулирующим факторам относят: кровоток и гемодилюцию, клиренс, осуществляемый печенью и ретикулоэндотелиальной системой (РЭС), протеолитическое действие тромбина (механизм отрицательной обратной связи), ингибиторы сериновых протеаз.

    При быстром кровотоке происходит разбавление активных сериновых протеаз и транспорт их в печень для утилизации. Кроме того, диспергируются и отсоединяются периферические тромбоциты от тромбоцитарных агрегатов, что ограничивает размер растущей гемостатической пробки.

    Растворимые активные сериновые протеазы инактивируются и удаляются из кровообращения гепатоцитами и ретикулоэндотелиальными клетками печени (купферовскими клетками) и других органов.

    Тромбин в качестве фактора, ограничивающего свёртывание, разрушает факторы XI, V, VIII, а также инициирует активацию фибринолитической системы посредством белка C, что приводит к растворению фибрина, в том числе за счёт стимуляции лейкоцитов (клеточный фибринолиз – см. раздел « фибринолиз »).

    • Ингибиторы сериновых протеаз

      Процесс свёртывания крови строго контролируется присутствующими в плазме белками (ингибиторами), которые ограничивают выраженность протеолитических реакций и обеспечивают защиту от тромбообразования (рис. 11). Главными ингибиторами факторов свёртывания крови являются антитромбин III (АТ III, гепариновый кофактор I), гепариновый кофактор II (ГК II), протеин «си» (PC) и протеин «эс» (PS), ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ), протеаза нексин-1 (ПН-1), C1-ингибитор, α 1 -антитрипсин (α 1 -АТ) и α 2 -макроглобулин (α 2 -М). Большинство этих ингибиторов, за исключением ИПТФ и α 2 -М, относятся к серпинам (СЕРиновых Протеаз ИНгибиторы).

      Антитромбин III (АТ III) является серпином и основным ингибитором тромбина, ФXa и ФIXa, он также инактивирует ФXIa и ФXIIa (рис. 11). Антитромбин III нейтрализует тромбин и другие сериновые протеазы посредством ковалентного связывания. Скорость нейтрализации сериновых протеаз антитромбином III в отсутствии гепарина (антикоагулянта) невелика и существенно увеличивается в его присутствии (в 1000 – 100000 раз). Гепарин представляет собой смесь полисульфатированных эфиров гликозаминогликанов; он синтезируется тучными клетками и гранулоцитами, его особенно много в печени, лёгких, сердце и мышцах, а также в тучных клетках и базофилах. В терапевтических целях вводят синтетический гепарин (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины). Гепарин образует с АТ III комплекс, называемый антитромбином II (АТ II), повышая тем самым эффективность АТ III и подавляя образование и действие тромбина. Кроме того, гепарин служит активатором фибринолиза и поэтому способствует растворению сгустков крови. Значение АТ III, как основного модулятора гемостаза подтверждается наличием тенденции к тромбообразованию у лиц с врождённым или приобретённым дефицитом АТ III.

      Протеинс си (PC) – витамин К-зависимый белок, синтезируемый гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Активируется небольшим количеством тромбина. Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином (ТМ) – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином. Тромбин в комплексе с тромбомодулином становится антикоагулянтным белком, способным активировать сериновую протеазу – PC (петля отрицательной обратной связи). Активированный PC в присутствии своего кофактора – протеина S (PS) расщепляет и инактивирует ФVa и ФVIIIa (рис. 11). PC и PS являются важными модуляторами активации свёртывания крови и их врождённый дефицит связан со склонностью к тяжёлым тромботическим нарушениям. Клиническое значение PC доказывает повышенное тромбообразование (тромбофилия) у лиц с врождённой патологией ФV (Лейденская мутация – замена гуанина 1691 аденином, что приводит к замещению аргинина глутамином в позиции 506 аминокислотной последовательности белка). Такая патология ФV устраняет сайт, по которому происходит расщепление активированным протеином C, что мешает инактивации фактора V и способствует возникновению тромбоза.

      Активированный PC посредством механизма обратной связи подавляет продукцию эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), оставляя без контроля тканевой активатор плазминогена (ТАП – см. разле фибринолиз). Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного PC.

      α 1 -антитрипсин (α 1 -АТ) нейтрализует ФXIa и активированный PC.

      С1-ингибитор (С1-И) также является серпином и главным ингибитором сериновых ферментов контактной системы. Он нейтрализует 95% ФXIIa и более 50% всего калликреина, образующегося в крови. При дефиците С1-И возникает ангионевротический отёк. ФXIa инактивируется в основном α1-антитрипсином и АТ III.

      Гепариновый кофактор II (ГК II) – серпин, ингибирующий только тромбин в присутствии гепарина или дерматан-сульфата. ГК II находится преимущественно во внесосудистом пространстве, где локализуется дерматан-сульфат, и именно здесь может играть решающую роль в ингибировании тромбина. Тромбин способен стимулировать пролиферацию фибробластов и других клеток, хемотаксис моноцитов, облегчать адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, ограничивать повреждение нервных клеток. Способность ГК II блокировать эту деятельность тромбина играет определённую роль в регулировании процессов заживления ран, воспаления или развития нервной ткани.

      Протеаза нексин-1 (ПН-1) – серпин, ещё один вторичный ингибитор тромбина, предотвращающий его связывание с клеточной поверхностью.

      Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) представляет собой куниновый ингибитор свёртывания (кунины гомологичны ингибитору панкреатического трипсина – апротинину). Синтезируется главным образом эндотелиальными клетками и в меньшей степени – мононуклеарами и гепатоцитами. ИПТФ связывается с ФXa, инактивируя его, а затем комплекс ИПТФ-ФXa инактивирует комплекс ТФ-ФVIIa (рис. 11). Нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины стимулируют выделение ИПТФ и усиливают его антикоагулянтную активность.

      Рисунок 11. Действие ингибиторов коагуляции. ФЛ – фосфолипиды. Пояснения в тексте .

  • Фибринолиз

    Конечная стадия в репаративном процессе после повреждения кровеносного сосуда происходит за счёт активации фибринолитической системы (фибринолиза), что приводит к растворению фибриновой пробки и началу восстановления сосудистой стенки.

    Растворение кровяного сгустка – такой же сложный процесс, как и его образование. В настоящее время считается, что даже в отсутствие повреждения сосудов постоянно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин. Это превращение уравновешивается непрерывно протекающим фибринолизом. Лишь в том случае, когда свёртывающая система дополнительно стимулируется в результате повреждения ткани, выработка фибрина в области повреждения начинает преобладать и наступает местное свёртывание.

    Существуют два главных компонента фибринолиза: фибринолитическая активность плазмы и клеточный фибринолиз.

    • Фибринолитическая система плазмы

      Фибринолитическая система плазмы (рис. 12) состоит из плазминогена (профермент), плазмина (фермент), активаторов плазминогена и соответствующих ингибиторов. Активация фибринолитической системы приводит к образованию плазмина – мощного протеолитического фермента, обладающего разнообразным действием in vivo.

      Предшественник плазмина (фибринолизина) – плазминоген (профибринолизин) представляет собой гликопротеин, продуцируемый печенью, эозинофилами и почками. Активация плазмина обеспечивается механизмами, аналогичными внешней и внутренней свёртывающим системам. Плазмин представляет собой сериновую протеазу. Тромболитическое действие плазмина обусловлено его сродством к фибрину. Плазмин отщепляет от фибрина путём гидролиза растворимые пептиды, которые тормозят действие тромбина (рис. 11) и, таким образом, препятствуют дополнительному образованию фибрина. Плазмин расщепляет также другие факторы свёртывания: фибриноген, факторы V, VII, VIII, IX, X, XI и XII, фактор Виллебранда и тромбоцитарые гликопротеины. Благодаря этому он не только обладает тромболитическим эффектом, но и снижает свёртываемость крови. Он также активирует компоненты каскада комплемента (C1, C3a, C3d, C5).

      Превращение плазминогена в плазмин катализируется активаторами плазминогена и строго регулируется различными ингибиторами. Последние инактивируют как плазмин, так и активаторы плазминогена.

      Активаторы плазминогена образуются или сосудистой стенкой (внутренняя активация), или тканями (внешняя активация). Внутренний путь активации включает активацию белков контактной фазы: ФXII, XI, ПК, ВМК и калликреина. Это важный путь активации плазминогена, но основной – через ткани (внешняя активация); он происходит в результате действия тканевого активатора плазминогена (ТАП), выделяемого эндотелиальными клетками. ТАП также продуцируется другими клетками: моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками.

      ТАП представляет собой сериновую протеазу, которая циркулирует в крови, образуя комплекс со своим ингибитором, и имеет высокое сродство к фибрину. Зависимость ТАП от фибрина ограничивает образование плазмина зоной аккумуляции фибрина. Как только небольшое количество ТАП и плазминогена соединилось с фибрином, каталическое действие ТАП на плазминоген многократно усиливается. Затем образовавшийся плазмин разлагает фибрин, обнажая новые лизиновые остатки, с которыми связывается другой активатор плазминогена (одноцепочечная урокиназа). Плазмин превращает эту урокиназу в иную форму – активную двуцепочечную, вызывая дальнейшую трансформацию плазминогена в плазмин и растворение фибрина.

      Одноцепочечная урокиназа выявляется в большом количестве в моче. Как и ТАП, она относится к сериновым протеазам. Основная функция этого фермента проявляется в тканях и заключается в разрушении внеклеточного матрикса, что способствует миграции клеток. Урокиназа продуцируется фибробластами, моноцитами/макрофагами и эндотелиальными клетками. В отличие от ТАП циркулирует в не связанной с ИАП форме. Она потенцирует действие ТАП, будучи введённой после (но не до) ТАП.

      Как ТАП, так и урокиназа синтезируются в настоящее время методами рекомбинантной ДНК и пспользуются в качестве лекарственны средств (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, урокиназа). Другими активаторами плазминогена (нефизиологическими) являются стрептокиназа (продуцируемая гемолитическим стрептококком), антистрептлаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируемая золотистым стафилококком) (рис. 12). Эти вещества используются в качестве фармакологических тромболитических средств, применяются для лечения острого тромбоза (например, при остром коронарном синдроме, ТЭЛА).

      Расщепление плазмином пептидных связей в фибрине и фибриногене приводит к образованию различных дериватов с меньшей молекулярной массой, а именно продуктов деградации фибрина (фибриногена) – ПДФ. Самый крупный дериват называется фрагментом X (икс), который ещё сохраняет аргинин-глициновые связи для дальнейшего действия, осуществляемого тромбином. Фрагмент Y (антитромбин) меньше, чем X, он задерживает полимеризацию фибрина, действуя как конкурентный ингибитор тромбина (рис. 11). Два других, меньших по размеру фрагмента, D и E, ингибируют агрегацию тромбоцитов.

      Плазмин в кровотоке (в жидкой фазе) быстро инактивируется естественно образующимися ингибиторами, но плазмини в фибриновом сгустке (гелевая фаза) защищён от действия ингибиторов и лизирует фибрин локально. Таким образом, в физиологических условиях фибринолиз ограничен зоной фибринообрвазония (гелевая фаза), то есть гемостатической пробкой. Однако при патологических состояниях фибринолиз может стать генерализованным, охватывая обе фазы плазминообразования (жидкую и гелевую), что приводит к литическому состоянию (фибринолитическое состояние, активный фибринолиз). Оно характеризуется образованием избыточного количества ПДФ в крови, а также проявляющимся клинически кровотечением.

    • Клиническое значение нарушений в коагуляционном звене гемостаза и фибринолитической системе

      Врождённое (см. табл. 1) или приобретённое уменьшение содержания или активности плазменных факторов свёртывания может сопровождаться повышенной кровоточивостью (геморрагические диатезы с гематомным типом кровоточивости, например гемофилия А, гемофилия B, афибриногенемия, гипокоагуляционная стадия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания – ДВС, печёночно-клеточная недостаточность и др.; дефицит фактора Виллебранда приводит к развитию геморрагического синдрома со смешанным типом кровоточивости, т.к. ФВ участвует и в сосудисто-тромбоцитарном и в коагуляционном гемостазе). Избыточная активация коагуляционного гемостаза (например, в гиперкоагуляционную фазу ДВС), резистентность факторов свёртывания к соответствующим ингибиторам (например, Лейденская мутация фактора V) или дефицит ингибиторов (например, дефицит АТ III, дефицит PС) приводят к развитию тромбозов (наследственные и приобретённые тромбофилии).

      Избыточная активация фибринолитической системы (например, при наследственном дефиците α 2 -антиплазмина) сопровождается повышенной кровоточивостью, её недостаточность (например, при повышенном уровне ИАП-1) – тромбозами.

      В качестве антикоагулянтов в клинической практике применяются следующие лекарственные препараты: гепарины (нефракционированный гепарин – НФГ и низкомолекулярные гепарины – НМГ), фондапаринукс (взаимодействует с АТ III и селективно ингибирует ФXa), варфарин . Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США разрешены к применению (по специальным показаниям (например, для лечения гепарининдуцированной тромбоцитопенической пурпуры) внутривенные препараты – прямые ингибиторы тромбина: липерудин, аргатробан, бивалирудин. Клинические испытания проходят пероральные ингибиторы фактора IIa (дабигатран) и фактора Xa (ривароксабан, апиксабан).

      Коллагеновая кровоостанавливающая губка способствует местному гемостазу за счёт активации тромбоцитов и факторов свёртывания контактной фазы (внутренний путь активации гемостаза).

      В клинике используются следующие основные методы исследования системы коагуляционного гемостаза и мониторинга терапии антикоагулянтами: тромбоэластография, определение времени свёртывания крови , времени рекальцификации плазмы, активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени (АЧТВ или АПТВ) , протромбинового времени (ПВ), протромбинового индекса, международного нормализованного отношения (МНО) , тромбинового времени , анти-фактор Xa активности плазмы, . транексамовая кислота (циклокапрон). Апротинин (гордокс, контрикал, трасилол) – природный ингибитор протеаз, получаемый из бычьих лёгких. Он подавляет действие многих веществ, участвующих в воспалении, фибринолизе, образовании тромбина. К числу этих веществ относятся калликреин и плазмин.

  • Список литературы
    1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Color Atlas of Physiology 5th edition, completely revised and expanded. Thieme. Stuttgart - New York. 2003.
    2. Физиология человека: в 3-х томах. Т. 2. Пер. с англ./Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. – 3-е изд. – М.: Мир, 2005. – 314 с., ил.
    3. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. – М. – Спб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 2000. – 448 с., ил.
    4. Физиология человека: Учебник/ Под. ред. В. М. Смирнова. – М.: Медицина, 2002. – 608 с.: ил.
    5. Физиология человека: Учебник/ В двух томах. Т. I./ В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько, В. И. Кобрин и др.; Под. ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. – М.: Медицина, 1997. – 448 с.: ил.
    6. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов – М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999 г. – 622 с.: ил.
    7. Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т. /Под ред. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбанченкова. – М.: Гэотар-Медиа, 2008. – Т. 3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. A Comprehensive Model for the Humoral Coagulation Network in Humans. Clinical pharmacology & Therapeutic s, VOLUME 86, NUMBER 3, SEPTEMBER 2009., p. 290-298.
    9. Gregory Romney and Michael Glick. An Updated Concept of Coagulation With Clinical Implications. J Am Dent Assoc 2009;140;567-574.
    10. D. Green. Coagulation cascade. Hemodialysis International 2006; 10:S2–S4.
    11. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей ред. А. Г. Гилмана. Пер. с англ. под общей ред. к. м. н. Н. Н. Алипова. М., "Практика", 2006.
    12. Bauer KA. New Anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. New oral anticoagulants: not quite there yet. Pol Arch Med Wewn. 2009 Jan-Feb;119(1-2):53-8.
    14. Руководство по гематологии в 3 т. Т. 3. Под ред. А. И. Воробьёва. 3-е изд. Перераб. и дополн. М.: Ньюдиамед: 2005. 416 с. С ил.
    15. Andrew K. Vine. Recent advances in hemostasis and thrombosis. RETINA, THE JOURNAL OF RETINAL AND VITREOUS DISEASES, 2009, VOLUME 29, NUMBER 1.
    16. Папаян Л. П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата Ново-Севен // Проблемы гематологии и переливания крови. Москва, 2004, №1. – с. 11-17.

Сущность и значение свертывания крови .

Если выпущенную из кровеносного сосуда кровь оставить на некоторое время, то из жидкости она вначале превращается в желе, а затем в крови организуется более или менее плотный сгусток, который, сокращаясь, выжимает из себя жидкость, называемую кровяной сывороткой. Это - плазма, лишенная фибрина. Описанный процесс называется свертыванием крови (гемокоагуляцией ). Его сущность заключается в том, что растворенный в плазме белок фибриноген в определенных условиях переходит в нерастворимое состояние и выпадает в осадок в виде длинных нитей фибрина. В ячейках этих нитей, как в сетке, застревают клетки и коллоидное состояние крови в целом меняется. Значение этого процесса заключается в том, что свернувшаяся кровь не вытекает из раненного сосуда, предотвращая смерть организма от кровопотери.

Свертывающая система крови . Ферментативная теория свертывания .

Первая теория, объясняющая процесс свертывания крови работой специальных ферментов, была разработана в 1902 г. русским ученым Шмидтом. Он считал, что свертывание протекает в две фазы. В первую один из белков плазмы протромбин под влиянием освобождающихся из разрушенных при травме клеток крови, особенно тромбоцитов, ферментов (тромбокиназы ) и ионов Са переходит в фермент тромбин . На второй стадии под влиянием фермента тромбина растворенный в крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин , который и заставляет кровь свертываться. В последние годы жизни Шмидт стал выделять в процессе гемокоагуляции уже 3 фазы: 1- образование тромбокиназы, 2- образование тромбина. 3- образование фибрина.

Дальнейшее изучение механизмов свертывания показало, что это представление весьма схематично и не полностью отражает весь процесс. Основное заключается в том, что в организме отсутствует активная тромбокиназа, т.е. фермент, способный превратить протромбин в тромбин (по новой номенклатуре ферментов этот следует называть протромбиназой ). Оказалось, что процесс образования протромбиназы очень сложен, в нем участвует целый ряд т.н. тромбогенных белков-ферментов, или тромбогенных факторов, которые, взаимодействуя в каскадном процессе, все необходимы для того, чтобы свертывание крови осуществилось нормально. Кроме того, было обнаружено, что процесс свертывания не кончается образованием фибрина, ибо одновременно начинается его разрушение. Таким образом, современная схема свертывания крови значительно сложнее Шмидтовой.

Современная схема свертывания крови включает в себя 5 фаз, последовательно сменяющих друг друга. Фазы эти следующие:

1. Образование протромбиназы.

2. Образование тромбина.

3. Образование фибрина.

4. Полимеризация фибрина и организация сгустка.

5. Фибринолиз.

За последние 50 лет было открыто множество веществ, принимающих участие в свертывании крови, белков, отсутствие которых в организме приводит к гемофилии (не свертываемости крови). Рассмотрев все эти вещества, международная конференция гемокоагулологов постановила обозначить все плазменные факторы свертывания римскими цифрами, клеточные - арабскими. Это было сделано для того, чтобы исключить путаницу в названиях. И теперь в любой стране после общепринятого в ней названия фактора (они могут быть разными) обязательно указывается номер этого фактора по международной номенклатуре. Для того, чтобы мы могли дальше рассматривать схему свертывания, давайте сначала дадим краткую характеристику этих факторов.

А. Плазменные факторы свертывания .

I. Фибрин и фибриноген . Фибрин - конечный продукт реакции свертывания крови. Свертывание фибриногена, являющееся его биологической особенностью, происходит не только под влиянием специфического фермента - тромбина, но может быть вызвано ядами некоторых змей, папаином и другими химическими веществами. В плазме содержится 2-4 г/л. Место образования - ретикулоэндотелиальная система, печень, костный мозг.

I I. Тромбин и протромбин . В циркулирующей крови в норме обнаруживаются лишь следы тромбина. Молекулярный вес его составляет половину молекулярного веса протромбина и равен 30 тыс. Неактивный предшественник тромбина - протромбин - всегда присутствует в циркулирующей крови. Это гликопротеид, в составе которого насчитывают 18 аминокислот. Некоторые исследователи полагают, что протромбин - это комплексное соединение тромбина и гепарина. В цельной крови содержится 15-20 мг% протромбина. Этого содержания в избытке хватает для того, чтобы перевести весь фибриноген крови в фибрин.

Уровень протромбина в крови представляет собой относительно постоянную величину. Из моментов, вызывающих колебания этого уровня, следует указать на менструации (повышают), ацидоз (снижает). Прием 40% алкоголя увеличивает содержание протромбина на 65-175% cпустя 0,5-1 час, что объясняет наклонность к тромбозам у лиц, систематически употребляющих алкоголь.

В организме протромбин постоянно используется и одновременно синтезируется. Важную роль в его образовании в печени играет антигеморрагический витамин К. Он стимулирует деятельность печеночных клеток, синтезирующих протромбин.

III. Тромбопластин . В крови этого фактора в активном виде нет. Он образуется при повреждении клеток крови и тканей и может быть соответственно кровяной, тканевой, эритроцитарный, тромбоцитарный. По своей структуре это фосфолипид, аналогичный фосфолипидам клеточных мембран. По тромбопластической активности ткани различных органов по убывающей располагаются в таком порядке: легкие, мышцы, сердце, почки, селезенка, мозг, печень. Источниками тромбопластина являются также женское молоко и околоплодная жидкость. Тромбопластин участвует как обязательный компонент в первой фазе свертывания крови.

IV. Кальций ионизированный, Са++. Роль кальция в процессе свертывания крови была известна еще Шмидту. Именно тогда в качестве консерванта крови им был предложен цитрат натрия - раствор, который связывал ионы Са++ в крови и предотвращал ее свертывание. Кальций необходим не только для превращения протромбина в тромбин, но для других промежуточных этапов гемостаза, во всех фазах свертывания. Содержание ионов кальция в крови 9-12 мг%.

V и VI. Проакцелерин и акцелерин (АС-глобулин ). Образуется в печени. Участвует в первой и второй фазах свертывания, при этом количество проакцелерина падает, а акцелерина - увеличивается. По существу V является предшественником VI фактора. Активизируется тромбином и Са++. Является ускорителем (акцелератором) многих ферментативных реакций свертывания.

VII. Проконвертин и конвертин . Этот фактор является белком, входящим в бета глобулиновую фракцию нормальной плазмы или сыворотки. Активирует тканевую протромбиназу. Для синтеза проконвертина в печени необходим витамин К. Сам фермент становится активным при контакте в поврежденными тканями.

VIII. Антигемофилический глобулин А (АГГ-А ). Участвует в образовании кровяной протромбиназы. Способен обеспечивать свертывание крови, не имевшей контакта с тканями. Отсутствие этого белка в крови является причиной развития генетически обусловленной гемофилии. Получен сейчас в сухом виде и применяется в клинике для ее лечения.

IX. Антигемофилический глобулин В (АГГ-В, Кристмас-фактор , плазменный компонент тромбопластина). Участвует в процессе свертывания как катализатор, а также входит в состав тромбопластического комплекса крови. Способствует активации Х фактора.

X. Фактор Коллера, Стьюард-Прауэр-фактор . Биологическая роль сводится к участию в процессах образования протромбиназы, так как он является ее основным компонентом. При свертывании утилизируется. Назван (как и все другие факторы) по именам больных, у которых была впервые обнаружена форма гемофилии, связанная с отсутствием указанного фактора в их крови.

XI. Фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина (ППТ ). Участвует в качестве ускорителя в процессе образования активной протромбиназы. Относится к бета глобулинам крови. Вступает в реакцию на первых этапах 1 фазы. Образуется в печени с участием витамина К.

XII. Фактор контакта, Хагеман-фактор . Играет роль пускового механизма в свертывании крови. Контакт этого глобулина с чужеродной поверхностью (шероховатость стенки сосуда, поврежденные клетки т.п.) приводит к активации фактора и инициирует всю цепь процессов свертывания. Сам фактор адсорбируется на поврежденной поверхности и в кровоток не поступает, тем самым предупреждается генерализация процесса свертывания. Под влиянием адреналина (при стрессе) частично способен активизироваться прямо в кровотоке.

XIII. Фибринстабилизатор Лаки-Лоранда . Необходим для образования окончательно нерастворимого фибрина. Это - транспептидаза, которая сшивает отдельные нити фибрина пептидными связями, способствуя его полимеризации. Активируется тромбином и Са++. Кроме плазмы есть в форменных элементах и тканях.

Описанные 13 факторов являются общепризнанными основными компонентами, необходимыми для нормального процесса свертывания крови. Вызываемые их отсутствием различные формы кровоточивости относятся к разным видам гемофилий.

В. Клеточные факторы свертывания .

Наряду с плазменными факторами первостепенную роль в свертывании крови играют и клеточные, выделяющиеся из клеток крови. Больше всего их содержится в тромбоцитах, но есть они и в других клетках. Просто при гемокоагуляции тромбоциты разрушаются в большем количестве, чем, скажем, эритроциты или лейкоциты, поэтому наибольшее значение в свертывании имеют именно тромбоцитарные факторы. К ним относятся:

1ф. АС-глобулин тромбоцитов . Подобен V-VI факторам крови, выполняет те же функции, ускоряя образование протромбиназы.

2ф. Тромбин-акцелератор . Ускоряет действие тромбина.

3ф. Тромбопластический или фосполипидный фактор . Находится в гранулах в неактивном состоянии, и может использоваться только после разрушения тромбоцитов. Активируется при контакте с кровью, необходим для образования протромбиназы.

4ф.Антигепариновый фактор . Связывает гепарин и задерживает его антикоагулирующий эффект.

5ф. Тромбоцитарный фибриноген . Необходим для агрегации кровяных пластинок, вязкого их метаморфоза и консолидации тромбоцитарной пробки. Находится и внутри и снаружи тромбоцита. способствует их склеиванию.

6ф. Ретрактозим . Обеспечивает уплотнение тромба. В его составе определяют несколько субстанций, например тромбостенин +АТФ +глюкоза.

7ф. Антифибинозилин . Тормозит фибринолиз.

8ф. Серотонин . Вазоконстриктор. Экзогенный фактор, 90% синтезируется в слизистой ЖКТ, остальные 10% - в тромбоцитах и ЦНС. Выделяется из клеток при их разрушении, способствует спазму мелких сосудов, те самым способствуя предотвращению кровотечения.

Всего в тромбоцитах находят до 14 факторов, таких еще, как антитромбопластин, фибриназа, активатор плазминогена, стабилизатор АС-глобулина, фактор агрегации тромбоцитов и др.

В других клетках крови в основном находятся эти же факторы, но заметной роли в гемокоагуляции в норме они не играют.

С. Тканевые факторы свертывания

Участвуют во всех фазах. Сюда относятся активные тромбопластические факторы, подобные III, VII,IX,XII,XIII факторам плазмы. В тканях есть активаторы V и VI факторов. Много гепарина, особенно в легких, предстательной железе, почках. Есть и антигепариновые вещества. При воспалительных и раковых заболеваниях активность их повышается. В тканях много активаторов (кинины) и ингибиторов фибринолиза. Особенно важны вещества, содержащиеся в сосудистой стенке. Все эти соединения постоянно поступают из стенок сосудов в кровь и осуществляют регуляцию свертывания. Ткани обеспечивают также и выведение продуктов свертывания из сосудов.

Современная схема гемостаза .

Попытаемся теперь объединить в одну общую систему все факторы свертывания и разберем современную схему гемостаза.

Цепная реакция свертывания крови начинается с момента соприкосновения крови с шероховатой поверхностью раненного сосуда или тканью. Это вызывает активацию тромбопластических факторов плазмы и затем происходит поэтапное образование двух отчетливо различающихся по своим свойствам протромбиназ - кровяной и тканевой..

Однако прежде, чем закончится цепная реакция образования протромбиназы, в месте повреждения сосуда происходят процессы, связанные с участием тромбоцитов (т.н. сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ). Тромбоциты за счет своей способности к адгезии налипают на поврежденный участок сосуда, налипают друг на друга, склеиваясь тромбоцитарным фибриногеном. Все это приводит к образованию т.н. пластинчатого тромба ("тромбоцитарный гемостатический гвоздь Гайема"). Адгезия тромбоцитов происходит за счет АДФ, выделяющейся из эндотелия и эритроцитов. Этот процесс активируется коллагеном стенки, серотонином, XIII фактором и продуктами контактной активации. Сначала (в течение 1-2 минут) кровь еще проходит через эту рыхлую пробку, но затем происходит т.н. вискозное перерождение тромба, он уплотняется и кровотечение останавливается. Понятно что такой конец событий возможен только при ранении мелких сосудов, там, где артериальное давление не в состоянии выдавить этот "гвоздь".

1 фаза свертывания . В ходе первой фазы свертывания, фазе образования протромбиназы , различают два процесса, которые протекают с разной скоростью и имеют различное значение. Это - процесс образования кровяной протромбиназы, и процесс образования тканевой протромбиназы. Длительность 1 фазы составляет 3-4 минуты. однако, на образование тканевой протромбиназы тратится всего 3-6 секунд. Количество образующейся тканевой протромбиназы очень мало, ее недостаточно для перевода протромбина в тромбин, однако тканевая протромбиназа выполняет роль активатора целого ряда факторов, необходимых для быстрого образования кровяной протромбиназы. В частности, тканевая протромбиназа приводит к образованию малого количества тромбина, который переводит в активное состояние V и VIII факторы внутреннего звена коагуляции. Каскад реакций, заканчивающихся образованием тканевой протромбиназы (внешний механизм гемокоагуляции ), выглядит следующим образом:

1. Контакт разрушенных тканей с кровью и активация III фактора - тромбопластина.

2. III фактор переводит VII в VIIa (проконвертин в конвертин).

3.Образуется комплекс (Ca++ + III + VIIIa )

4. Этот комплекс активирует небольшое количество Х фактора - Х переходит в Ха .

5. (Хa + III + Va + Ca ) образуют комплекс, который и обладает всеми свойствами тканевой протромбиназы. Наличие Va (VI) связано с тем, что в крови всегда есть следы тромбина, который активирует V фактор .

6. Образовавшееся небольшое количество тканевой протромбиназы переводит небольшое количество протромбина в тромбин.

7. Тромбин активирует достаточное количество V и VIII факторов, необходимых для образования кровяной протромбиназы.

В случае выключения этого каскада (например, если со всею предосторожностью с использованием парафинированных игл, взять кровь из вены, предотвратив ее контакт с тканями и с шероховатой поверхностью, и поместить ее в парафинированную пробирку), кровь свертывается очень медленно, в течение 20-25 минут и дольше.

Ну, а в норме одновременно с уже описанным процессом запускается и другой каскад реакций, связанных с действием плазменных факторов, и заканчивающийся образованием кровяной протромбиназы в количестве, достаточном для перевода большого количества протромбина с тромбин. Реакции эти следующие ( внутренний механизм гемокоагуляции):

1. Контакт с шероховатой или чужеродной поверхностью приводит к активации XII фактора: XII -- XIIa. Одновременно начинает образовываться гемостатический гвоздь Гайема (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ).

2.Активный ХII фактор превращает XI в активное состояние и образуется новый комплекс XIIa + Ca ++ + XIa + III(ф3)

3. Под влиянием указанного комплекса IX фактор активизируется и образуется комплекс IXa + Va + Cа++ +III(ф3 ).

4. Под влиянием этого комплекса происходит активация значительного количества Х фактора, после чего в большом количестве образуется последний комплекс факторов: Xa + Va + Ca++ + III(ф3 ), который и носит название кровяная протромбиназа.

На весь этот процесс затрачивается в норме около 4-5 минут, после чего свертывание переходит в следующую фазу.

2 фаза свертывания - фаза образования тромбина заключается в том, что под влиянием фермента протромбиназы II фактор (протромбин) переходит в активное состояние (IIa). Это протеолитический процесс, молекула протромбина расщепляется на две половинки. Образовавшийся тромбин идет на реализацию следующей фазы, а также используется в крови для активации все большего количества акцелерина (V и VI факторов). Это пример системы с положительной обратной связью. Фаза образования тромбина продолжается несколько секунд.

3 фаза свертывания - фаза образования фибрина - тоже ферментативный процесс, в результате которого от фибриногена благодаря воздействию протеолитического фермента тромбина отщепляется кусок в несколько аминокислот, а остаток носит название фибрин-мономер, который по своим свойствам резко отличается от фибриногена. В частности, он способен к полимеризации. Это соединение обозначается как Im .

4 фаза свертывания - полимеризация фибрина и организация сгустка . Она тоже имеет несколько стадий. Вначале за несколько секунд под влиянием рН крови, температуры, ионного состава плазмы происходит образование длинных нитей фибрин-полимера Is который, однако, еще не очень стабилен, так как способен растворяться в растворах мочевины. Поэтому на следующей стадии под действием фибрин-стабилизатора Лаки-Лоранда (XIII фактора) происходит окончательная стабилизация фибрина и превращение его в фибрин Ij. Он выпадает из раствора в виде длинных нитей, которые образуют сетку в крови, в ячейках которой застревают клетки. Кровь из жидкого состояния переходит в желеобразное (свертывается). Следующей стадией этой фазы является длящаяся достаточно долго (несколько минут) ретракия (уплотнение) сгустка, которая происходит за счет сокращения нитей фибрина под действием ретрактозима (тромбостенина). В результате сгусток становится плотным, из него выжимается сыворотка, а сам сгусток превращается в плотную пробку, перекрывающую сосуд - тромб.

5 фаза свертывания - фибринолиз . Хотя она фактически не связана с образованием тромба, ее считают последней фазой гемокоагуляции, так как в ходе этой фазы происходит ограничение тромба только той зоной, где он действительно необходим. Если тромб полностью закрыл просвет сосуда, то в ходе этой фазы этот просвет восстанавливается (происходит реканализация тромба ). Практически фибринолиз всегда идет параллельно с образованием фибрина, предотвращая генерализацию свертывания и ограничивая процесс. Растворение фибрина обеспечивается протеолитическим ферментом плазмином (фибринолизином ) который содержится в плазме в неактивном состоянии в виде плазминогена (профибринолизина ). Переход плазминогена в активное состояние осуществляется специальным активатором , который в свою очередь образуется из неактивных предшественников (проактиваторов ), высвобождающихся из тканей, стенок сосудов, клеток крови, особенно тромбоцитов. В процессах перевода проактиваторов и активаторов плазминогена в активное состояние большую роль играют кислые и щелочные фосфатазы крови, трипсин клеток, тканевые лизокиназы, кинины, реакция среды, XII фактор. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептиды, которые затем утилизируются организмом.

В норме кровь человека начинает свертываться уже через 3-4 минуты после вытекания из организма. Через 5-6 минут она полностью превращается в желеобразный сгусток. Способы определения времени кровотечения, скорости свертывания крови и протромбинового времени вы узнаете на практических занятиях. Все они имеют важное клиническое значение.

Ингибиторы свертывания (антикоагулянты ). Постоянство крови как жидкой среды в физиологических условиях поддерживается совокупностью ингибиторов, или физиологических антикоагулянтов, блокирующих или нейтрализующих действие коагулянтов (факторов свертывания). Антикоагулянты являются нормальными компонентами системы функциональной системы гемокоагуляции.

В настоящее время доказано, что существует ряд ингибиторов по отношению к каждому фактору свертывания крови, и, однако, наиболее изученным и имеющим практическое значение является гепарин. Гепарин - это мощный тормоз превращения протромбина в тромбин. Кроме того, он влияет на образование тромбопластина и фибрина.

Гепарина много в печени, мышцах и легких, чем и объясняется не свертываемость крови в малом круге кровотечения и связанная с этим опасность легочных кровотечений. Кроме гепарина обнаружено еще несколько естественных антикоагулянтов с антитромбиновым действием, их принято обозначать порядковыми римскими цифрами:

I. Фибрин (поскольку он в процессе свертывания поглощает тромбин).

II. Гепарин.

III. Естественные антитромбины (фосфолипопротеиды).

IV. Антипротромбин (препятствующий превращению протромбина в тромбин).

V. Антитромбин крови больных ревматизмом.

VI. Антитромбин, возникающий при фибринолизе.

Кроме этих физиологических антикоагулянтов многие химические вещества различного происхождения обладают антикоагулянтной активностью - дикумарин, гирудин (из слюны пиявок) и др. Эти препараты применятся в клинике при лечении тромбозов.

Препятствует свертыванию крови и фибринолитическая система крови . По современным представлениям она состоит из профибринолизина (плазминогена ), проактиватора и системы плазменных и тканевых активаторов плазминогена . Под влиянием активаторов плазминоген переходит в плазмин, который растворяет сгусток фибрина.

В естественных условиях фибринолитическая активность крови находится в зависимости от депо плазминогена, плазменного активатора, от условий, обеспечивающих процессы активации, и от поступления этих веществ в кровь. Спонтанная активность плазминогена в здоровом организме наблюдается при состоянии возбуждения, после инъекции адреналина, при физических напряжениях и при состояниях, связанных с шоком. Среди искусственных блокаторов фибринолитической активности крови особое место занимает гамма аминокапроновая кислота (ГАМК). В норме в плазме содержится количество ингибиторов плазмина, превышающее в 10 раз уровень запасов плазминогена в крови.

Состояние процессов гемокоагуляции и относительное постоянство или динамическое равновесие факторов свертывания и антисвертывания связано с функциональным состоянием органов системы гемокоагуляции (костного мозга, печени, селезенки, легких, сосудистой стенки). Деятельность последних, а следовательно, и состояние процесса гемокоагуляции, регулируется нервно-гуморальными механизмами. В кровеносных сосудах имеются специальные рецепторы, воспринимающих концентрацию тромбина и плазмина. Эти два вещества и программируют деятельность указанных систем.

Регуляция процессов гемокоагуляции и антигоагуляции .

Рефлекторные влияния . Важное место среди многих раздражителей, падающих на организм, занимает болевое раздражение. Боль приводит к изменению деятельности почти всех органов и систем, в том числе и системы свертывания. Кратковременное или длительное болевое раздражение ведет к ускорению свертывания крови, сопровождаемое тромбоцитозом. Присоединение к боли чувства страха приводит к еще более резкому ускорению свертывания. Болевое раздражение, нанесенное анестезированному участку кожи, не вызывает ускорения свертывания. Такой эффект наблюдается с первого дня рождения.

Большое значение имеет продолжительность болевого раздражения. При кратковременной боли сдвиги менее выражены и возврат к норме совершается в 2-3 раза быстрей, чем при длительном раздражении. Это дает основание полагать, что в первом случае принимает участие лишь рефлекторный механизм, а при длительном болевом раздражении включается и гуморальное звено, обусловливая продолжительность наступающих изменений. Большинство ученых полагает, что таким гуморальным звеном при болевом раздражении является адреналин.

Значительное ускорение свертывания крови происходит рефлекторно также при действии на организм тепла и холода. После прекращения теплового раздражения период восстановления до исходного уровня в 6-8 раз короче, чем после холодового.

Свертывание крови является компонентом ориентировочной реакции. Изменение внешней среды, неожиданное появление нового раздражителя вызывают ориентировочную реакцию и одновременно ускорение свертывания крови, что является биологически целесообразной защитной реакцией.

Влияние вегетативной нервной системы . При раздражении симпатических нервов или после инъекции адреналина свертывание ускоряется. Раздражение парасимпатического отдела НС приводит к замедлению свертывания. Показано, что вегетативная нервная система оказывает влияние на биосинтез прокоагулянтов и антикоагулянтов в печени. Имеются все основания полагать, что влияние симпатико-адреналовой системы распространяется преимущественно на факторы свертывания крови, а парасимпатической - преимущественно на факторы, препятствующие свертыванию крови. В период остановки кровотечения оба отдела ВНС выступают синергично. Их взаимодействие в первую очередь направлено на остановку кровотечения, что жизненно важно. В дальнейшем, после надежной остановки кровотечения, усиливается тонус парасимпатической НС, что приводит к повышению антикоагулятной активности, столь важной для профилактики внутрисосудистых тромбозов.

Эндокринная система и свертывание . Эндокринные железы являются важным активным звеном механизма регуляции свертывания крови. Под влиянием гормонов процессы свертывания крови претерпевают ряд изменений, а гемокоагуляция либо ускоряется, либо замедляется. Если сгруппировать гормоны по их действию на свертывание крови, то к ускоряющим свертывание будут относиться АКТГ, СТГ, адреналин, кортизон, тестостерон, прогестерон, экстракты задней доли гипофиза, эпифиза и зобной железы; замедляют свертывание тиреотропный гормон, тироксин и эстрогены.

Во всех приспособительных реакциях, в особенности протекающих с мобилизацией защитных сил организма, в поддержании относительного постоянства внутренней среды вообще и системы свертывания крови, в частности, гипофизарно-анреналовая система является важнейшим звеном нейрогуморального механизма регуляции.

Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о наличии влияния коры головного мозга на свертывание крови. Так, свертывание крови изменяется при повреждении полушарий головного мозга, при шоке, наркозе, эпилептическом припадке. Особый интерес представляют изменения скорости свертывания крови в гипнозе, когда человеку внушают, что он ранен, и в это время свертываемость возрастает так: как будто это происходит в действительности.

Противосвертывающая система крови .

Еще в 1904 году известный немецкий ученый - коагулолог Моравиц впервые высказал предположение о наличие в организме противосвертывающей системы, которая сохраняет кровь в жидком состоянии, а также о том что свертывающая и антисвертывающая системы, находятся в состоянии динамического равновесия.

Позже эти предположения подтвердились в лаборатории, возглавляемой профессором Кудряшовым. В 30-е годы был получен тромбин, который вводился крысам с целью вызвать свертывание крови в сосудах. Оказалось, что кровь в этом случае вообще перестала свертываться. Значит, тромбин активизировал какую-то систему, которая препятствует свертыванию крови в сосудах. На основании этого наблюдения, Кудряшов пришел также к выводу о наличии противосвертывающей системы.

Под противосвертывающей системой следует понимать совокупность органов и тканей, которые синтезируют и утилизируют группу факторов, обеспечивающих жидкое состояние крови, то есть препятствующих свертыванию крови в сосудах. К таким органам и тканям относятся сосудистая система, печень, некоторые клетки крови и др. Эти органы и ткани вырабатывают вещества, которые получили на звание ингибиторов свертывания крови или естественных антикоагулянтов. Они вырабатываются в организме постоянно, в отличие от искусственных, которые вводятся при лечении претромбических состояний.

Ингибиторы свертывания крови действуют по фазам. Предполагается, что механизм их действия заключается либо в разрушении, либо в связывании факторов свертывания крови.

В 1 фазе в качестве антикоагулянтов срабатывают: гепарин (универсальный ингибитор) и антипротромбиназы.

Во 2 фазе срабатывают ингибиторы тромбина: фибриноген, фибрин с продуктами своего распада - полипептиды, продукты гидролиза тромбина, претромбин 1 и II, гепарин и естественный антитромбин 3, который относится к группе глюкозоаминогликанов.

При некоторых патологических состояниях, например, заболевания сердечно - сосудистой системы, в организме появляются дополнительные ингибиторы.

Наконец, имеет место ферментативный фибринолиз, (фибринолитическая система) протекающий в 3 фазы. Так, если в организме много образуется фибрина или тромбина, то моментально включается фибринолитическая система и происходит гидролиз фибрина. Большое значение в сохранении жидкого состояния крови имеет неферментативный фибринолиз, о котором говорилось раньше.

По Кудряшову различают две противосвертывающие системы:

I-ая имеет гуморальную природу. Она срабатывает постоянно, осуществляя выброс всех уже перечисленных антикоагулянтов, исключая гепарин. II-ая - аварийная противосвертывающая система, которая обусловлена нервными механизмами, связанными с функциями определенных нервных центров. Когда в крови накапливается угрожающее количество фибрина или тромбина, происходит раздражение соответствующих рецепторов, что через нервные центры активизирует противосвертывающую систему.

Как свертывающая, так и противосвертывающая система регулируются. Давно было замечено, что под влиянием нервной системы, а также некоторых веществ, происходит либо гипер-, либо гипокоагуляция. Например, при сильном болевом синдроме, имеющем место при родах, может развиваться тромбоз в сосудах. Под влиянием стрессовых напряжений также могут образовываться в сосудах тромбы.

Свертывающая и антисвертывающая системы взаимосвязаны, находятся под контролем как нервных, так и гуморальных механизмов.

Можно предположить, что существует функциональная система, обеспечивающая свертывание крови, которая состоит из воспринимающего звена, представленного специальными хеморецепторами, заложенными в сосудистых рефлексогенных зонах (дуга аорты и синокаротидная зона), которые улавливают факторы, обеспечивающие свертывание крови. Второе звено функциональной системы - это механизмы регуляции. К ним относятся нервный центр, получающий информацию с рефлексогенных зон. Большинство ученых предполагает, что этот нервный центр, обеспечивающий регуляцию свертывающей системы, находится в области гипоталамуса. Эксперименты над животными показывают, что при раздражении задней части гипоталамуса имеет место чаще гиперкоагуляция, а при раздражении передней части - гипокоагуляция. Эти наблюдения доказывают влияние гипоталамуса на процесс свертывания крови, и наличие в нем соответствующих центров. Через этот нервный центр осуществляется контроль за синтезом факторов, обеспечивающих свертывание крови.

К гуморальным механизмам относятся вещества, меняющие скорость свертывания крови. Это прежде всего гормоны: АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, ускоряющие свертывание крови; инсулин действует двуфазно - в течение первых 30 минут ускоряет свертывание крови, а затем в течение нескольких часов - замедляет.

Минералокортикоиды (альдостерон) снижают скорость свертывания крови. Половые гормоны действуют по-разному: мужские ускоряют свертывание крови, женские действуют двояко: одни из них увеличивают скорость свертывание крови - гормоны желтого тела. другие же, замедляют (эстрогены)

Третье звено - органы - исполнители, к которым, прежде всего, относится печень, вырабатывающая факторы свертывания, а также клетки ретикулярной системы.

Как работает функциональная система? Если концентрация каких - либо факторов обеспечивающих процесс свертывания крови, возрастает или падает, то это воспринимается хеморецепторами. Информация от них идет в центр регуляции свертывания крови, а затем на органы - исполнители, и по принципу обратной связи их выработка или тормозится или увеличивается.

Регулируется также и антисвертывающая система, обеспечивающая крови жидкое состояние. Воспринимающее звено этой функциональной системы находится в сосудистых рефлексогенных зонах и представлено специфическими хеморецепторами, улавливающими концентрацию антикоагулянтов. Второе звено представлено нервным центром противосвертывающей системы. По данным Кудряшова, он находится в продолговатом мозге, что доказывается рядом экспериментов. Если, например, выключить его такими вещества ми, как аминозин, метилтиурацил и другими, то кровь начинает свертываться в сосудах. К исполнительным звеньям относятся органы, синтезирующие антикоагулянты. Это сосудистая стенка, печень, клетки крови. Срабатывает функциональная система, препятствующая свертыванию крови следующим образом: много антикоагулянтов - их синтез тормозится, мало - возрастает (принцип обратной связи).