Catad_pgroup Антибиотики пенициллины

Тазоцин - инструкция по применению

Регистрационный номер:

П N009976

МНН или группировочное название:

Пиперациллин + [Тазобактам]

Торговое название:

Тазоцин

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Состав на один флакон 2 г + 0,25 г

Активные вещества: пиперациллин натрия 2084,9 мг (в пересчете на пиперациллина моногидрат 2000,0 мг), тазобактам натрия 268,3 мг (в пересчете на тазобактам 250,0 мг);
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 110,22 мг (в пересчете на лимонную кислоту 72,0 мг), динатрия эдетата дигидрат 0,5 мг.

Состав на один флакон 4 г + 0,5 г

Активные вещества: пиперациллин натрия 4169,9 мг (в пересчете на пиперациллина моногидрат 4000,0 мг), тазобактам натрия 536,6 мг (в пересчете на тазобактам 500,0 мг);
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 220,43 мг (в пересчете на лимонную кислоту 144,0 мг), динатрия эдетата дигидрат 1,0 мг.

Описание:

лиофилизированный порошок или пористая масса от практически белого до белого цвета.

Фармакологическая группа:

Антибиотик – пенициллин полусинтетический + бета-лактамаз ингибитор.

Код ATХ:

J01CR05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:
Пиперациллина моногидрат (пиперациллин) представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам – сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих бета-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в том числе цефалоспоринам третьего поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата Тазоцина усиливает антимикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него многих бактерий-продуцентов бета-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам. Таким образом, Тазоцин сочетает свойства антибиотика широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамаз.

Тазоцин активен против:
Грамотрицательных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих бета-лактамазу штаммов, Escherichia coli, Citrobacter spp . (в том числеCitrobacter freundii , Citrobacter diversus ), Klebsiella spp . (в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae ), Enterobacter spp. (в том числе Enterobacter cloacae , Enterobacter aerogenes ), Proteus vulgaris , Proteus mirabilis , Providencia rettgery , Providencia stuartii , Plesiomonas shigelloides , Morganella morganii , Serratia spp . (в том числе Serratia marcescens , Serratia liquifaciens ), Salmonella spp ., Shigella spp ., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp . (в том числе Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens ), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в том числе Branhamella catarrhalis ), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.
In vitro была отмечена синергичная активность комбинации пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов в отношении мультирезистентных Pseudomonas aeruginosa .

Грамположительных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих бета-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в том числеStreptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Streptococcus bovis , Streptococcus agalactiae , Streptococcus viridance группы С, группы G), Enterococcus spp . (Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium ), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину),Staphylococcus saprophyticus , Staphylococcus epidermidis (коагулазонегативные), Сorynebacteria spp . ,Listeria monicytogenes , Nocardia spp .

Анаэробных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих бета-лактамазу, таких как Bacteroides spp . (Bacteroides bivius , Bacteroides disiens , Bacteroides capillosus , Bacteroides melaninogenicus , Bacteroides oralis , Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в том числе Clostridium difficile, Clostridium parfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Ниже приведены минимальные ингибирующие концентрации (MIC)
* Уровень распространенности приобретенной резистентности может варьировать в разных географических зонах и периодах времени для отдельных видов.

Фармакокинетика
Распределение
Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1 – 2. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1

Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама

**Окончание 5 минутного введения

Таблица 2

Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама

Уровни концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

Уровни концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

**Окончание 30 минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2г/тазобактам 0,25 г до 4 г/0,5 г, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение уровней (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация
В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам – в неактивный метаболит.

Выведение
Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После назначения однократной и повторных доз Тазоцина здоровым испытуемым период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Нарушение функции почек
По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени
Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются, корректировки дозы не требуется.

Показания к применению

Тазоцин используется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

Инфекции нижних дыхательных путей;
Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
Интраабдоминальные инфекции;
Инфекции кожи и мягких тканей;
Септицемия;
Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
Инфекции костей и суставов;
Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

Интраабдоминальные инфекции;
Инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бета-лактамным препаратам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.
Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст, беременность, период лактации.

Почечная недостаточность (клиренса креатинина ниже 20 мл/мин).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Совместное назначение высоких доз антикоагулянтов.

Гипокалиемия.

Применение при беременности и в период лактации

Беременность.
Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Период лактации.
Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. Кормящим женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для вскармливаемого ребенка, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Тазоцин назначают внутривенно медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек
Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/ 1,5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/ 2,25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.
При нейтропении :
У больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза Тазоцина составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции : У детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 часа выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/0,25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:
Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу Тазоцина следующим образом:

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов корректировка дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Тазоцин используется только для внутривенного введения!
Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5 – 10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с Тазоцином
0,9% раствор натрия хлорида;

Стерильная вода для инъекций;

5% раствор декстрозы;

Раствор Рингера лактат.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей:

0,9% раствор натрия хлорида;

Стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем – 50 мл);

5% раствор декстрозы;

6% солевой раствор декстрана;

Раствор Рингера лактат.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при хранении при температуре не выше 25 °С или в течение 48 ч при хранении при температуре от 2 до 8 °С.

Побочное действие

В таблице перечислены побочные реакции, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совета международных медицинских научных организаций):

Очень часто: ≥ 10%
Часто: ≥ 1% и < 10%
Нечасто: ≥ 0,1% и < 1%
Редко: ≥ 0,01% и < 0,1%
Очень редко: < 0,01%

Передозировка

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное назначение Тазоцина с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Тазоцином и ванкомицином.

Пиперациллин в том числе и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при назначении тобрамицина.

Одновременное назначение Тазоцина и векурония бромида может привести к более длительной нервномышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном назначении с Тазоцином гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Во время назначения Тазоцина возможен ложно-положительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Совместное применение с аминогликозидами.
При смешивании растворов Тазоцина и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное назначение, растворы Тазоцина и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, Тазоцин можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами:

+ Доза аминогликозида зависит от веса, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Тазоцин не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме гентамицина, амикацина и указанных выше растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При применении Тазоцина совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности Тазоцина препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Тазоцин не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Особые указания

Перед началом лечения Тазоцином следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в том числе, связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение Тазоцина и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении Тазоцином, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения Тазоцином.

Данный препарат содержит 2,79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина , что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У больных, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения Тазоцином может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 2 г + 0,25 г:
по 2 г пиперациллина моногидрата и 0,25 г тазобактама во флаконы бесцветного стекла (тип I) вместимостью 30 мл, укупоренные бутилкаучуковой пробкой и закатанные алюминиевым колпачком,снабженным пластиковым отрывным колпачком с гладкой поверхностьюили с гравированной надписью «FLIP OFF».

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 4 г + 0,5 г:
по 4 г пиперациллина моногидрата и 0,5 г тазобактама во флаконы бесцветного стекла (тип I) вместимостью 70 мл, укупоренные бутилкаучуковой пробкой и закатанные алюминиевым колпачком, снабженным пластиковым отрывным колпачком с гладкой поверхностью или с гравированной надписью «FLIP OFF».
По 12 флаконов (с картонным разделителем между двумя рядами флаконов) вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Срок годности

3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения:

Пфайзер Инк., США
Адрес: 235 Ист 42-ая Стрит, Нью-Йорк,
штат Нью-Йорк, 10017 США

Производитель (все стадии, включая выпускающий контроль качества)

Вайет Ледерле С.п.А., Италия
Адрес: Виа Ф. Джорджоне, 6 Зона Индустриале, Катания, Италия

Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» в Российской Федерации:

123317 Москва, Пресненская наб., д. 10
БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

Антибактериальное комбинированное ЛС , состоящее из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора бета-лактамазы тазобактама натрия, предназначенное для в/в введения.

RxList.com

Пиперациллин натрий является производным D(-)-альфа-аминобензилпенициллина, молекулярная масса 539,5.

Тазобактам натрий, производное пенициллинового ядра, является сульфоном пенициллановой кислоты, молекулярная масса 322,3.

Фармакология

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра (бактерицидное) .

Фармакодинамика

Механизм действия. Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень слабой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Комбинация свойств пиперациллина и тазобактама лежит в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.

Так же как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности. Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам: изменение целевых (ПСБ), приводящее к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам, в т.ч. к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae , а также у Streptococcus spp. группы Viridans . Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae . Комбинация пиперациллин/тазобактам неактивна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Спектр антибактериальной активности. Комбинация пиперациллин/тазобактам продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro , так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).

Acinetohacter haumanii, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамазанегативные, ампициллинрезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм).

Грамотрицательные анаэробы: группа Bacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus ).

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем в отношении 90% следующих микроорганизмов МПК in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae 1 , Streptococcus pneumoniae 1 (только пенициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes 1 , Streptococcus spp. группа Viridans 1 .

1 Не продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmonella enterica .

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens .

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides distasonis, Prevotella melaninogenica .

Фармакокинетика

Распределение. Средние значения C ss пиперациллина и тазобактама в плазме представлены в таблицах 1–2. C max пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерании.

Таблица 1

Значения C ss в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения, мкг/мл

Пиперациллин
	5 мин 1	30 мин	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	237	76	38	13	6	3
4/0,5	364	165	92	37	16	7
Тазобактам
Доза пиперациллина/тазобактама, г	5 мин 1	30 мин	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	23,4	8	4,5	1.7	0,9	0,7
4/0,5	34,3	17,9	10,8	4,8	2	0,9

1 Окончание 5-минутного введения.

Таблица 2

Значения C ss в плазме у взрослых после 30-минутного введения, мкг/мл

Пиперациллин
Доза пиперациллина/тазобактама, г	30 мин 1	1 ч	1,5 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	134	57	29	17	5	2
4/0,5	298	141	87	47	16	7
Тазобактам
Доза пиперациллина/тазобактама, г	30 мин 1	1 ч	1,5 ч	2 ч	3 ч	4 ч
2/0,25	14,8	7,2	4,2	2,6	1,1	0,7
4 /0,5	33,8	17,3	11,7	6,8	2,8	1,3

1 Окончание 30-минутного введения.

При увеличении дозы комбинации пиперациллин + тазобактам с 2 г/0,25 г до 4 г/0,5 г соответственно наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника и желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матка, яичники и фаллопиевые трубы) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация. В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное, тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством КФ и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз комбинации пиперациллин/тазобактам здоровым испытуемым T 1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 ч и не зависел от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T 1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Нарушение функции почек. По мере снижения клиренса креатинина T 1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении Cl креатинина ниже 20 мл/мин T 1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают соответственно в 2 и 4 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится соответственно около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме метаболита.

Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с нарушением функции печени T 1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 и 18 % соответственно), коррекция дозы не требуется.

Применение веществ Пиперациллин + Тазобактам

Системные и/или местные бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к тазобактаму и пиперациллину микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет: инфекции нижних дыхательных путей; инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные); интраабдоминальные инфекции; инфекции кожи и мягких тканей; септицемия; гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде); бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами); инфекции костей и суставов; смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети от 2 до 12 лет: интраабдоминалъные инфекции; инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным ЛС (в т.ч. пенициллины, цефалоспорины) или ингибиторам бета-лактамаз; детский возраст до 2 лет.

Ограничения к применению

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе); муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи); псевдомембранозный энтероколит; детский возраст; беременность; период лактации; почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин); пациенты, находящиеся на гемодиализе; совместное применение высоких доз антикоагулянтов; гипокалиемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллин/тазобактам или каждого из активных веществ отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. У беременных женщин эту комбинацию можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. В период лактации комбинацию пиперациллин/тазобактам можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия веществ Пиперациллин + Тазобактам

Ниже перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совет международных медицинских научных организаций): очень часто(≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,0 и < 0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить частоту встречаемости явления).

Суперинфекции: часто - кандидоз 1 ; редко - псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия 1 ; нечасто - лейкопения; редко - агранулоцитоз; частота неизвестна - панцитопения 1 , нейтропения, гемолитическая анемия 1 , эозинофилия 1 , тромбоцитоз 1 .

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидный шок 1 , анафилактический шок 1 , анафилактоидная реакция 1 , анафилактическая реакция 1 , гиперчувствительность 1 .

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - судороги.

Со стороны ССС : нечасто - снижение АД , флебит, тромбофлебит, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - носовое кровотечение; частота неизвестна - эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ : очень часто - диарея; часто - боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия; редко - стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - гепатит 1 , желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, кожный зуд; нечасто - полиморфная экссудативная эритема 1 , крапивница, макулопапулезная сыпь 1 ; редко - токсический эпидермальный некролиз 1 ; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона 1 , буллезный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит 1 , пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит 1 .

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ , снижение концентрации альбумина и общего протеина в крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, положительная прямая проба Кумбса, повышение концентрации мочевины в плазме крови, увеличение частичного тромбопластинового времени; нечасто - повышение концентрации билирубина в плазме крови, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, увеличение ПВ; частота неизвестна - увеличение времени кровотечения, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Прочие: часто - повышение температуры тела, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения); нечасто - озноб.

1 Побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Во время начальных клинических исследований III фазы комбинацию пиперациллин/тазобактам получал 2621 пациент во всем мире. В основных североамериканских клинических исследованиях режима монотерапии (N=830) 90% отмеченных побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести и по своей природе кратковременными. Однако у 3,2% пациентов по всему миру комбинация пиперациллин/тазобактам была отменена из-за побочных реакций, затрагивавших главным образом кожу (1,3%), включая сыпь и зуд; ЖКТ (0,9%), включая диарею, тошноту и рвоту, и из-за аллергических реакций (0,5%). Ниже приведены данные по частоте встречаемости побочных реакций в исследованиях режима монотерапии, сгруппированных по органо-системной классификации.

Со стороны ЖКТ : диарея - 11,3%, запор - 7,7%, тошнота - 6,9%, рвота - 3,3%, диспепсия - 3,3%, боль в животе - 1,3%, псевдомемранозный колит - ≤1%.

лихорадка - 2,4%, реакция в месте инъекции - ≤1%, ощущение холода - ≤1%.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия - ≤1%.

Инфекции и инвазии: кандидоз - 1,6%.

гипогликемия - ≤1%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия - ≤1%, артралгия - ≤1%.

Со стороны нервной системы: головная боль - 7,7%, бессонница - 6,6%.

сыпь (включая макулопапулезную, буллезную и крапивницу) - 4,2%, зуд - 3,1%.

Со стороны сосудов: флебит - 1,3%, тромбофлебит - ≤1%, гипотензия - ≤1%, пурпура - ≤1%, носовое кровотечение - ≤1%, приливы - ≤1%.

Клинические исследования по поводу внутрибольничной пневмонии

По поводу внутрибольничных инфекций нижних дыхательных путей были проведены два клинических исследования. В одном из них 222 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам в дозовом режиме 4,5 г каждые 6 ч в комбинации с аминогликозидом и 215 пациентов получали имипенем/циластатин (500/500 мг каждые 6 ч) в комбинации с аминогликозидом. В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 402 пациентов - у 204 (91,9%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 198 (92,1%) в группе получавших имипенем/циластатин. 25 пациентов (11%) в первой группе и 14 пациентов (6,5%) во второй группе (p>0,05) прекратили лечение из-за побочных действий.

Во втором исследовании применяли дозовый режим 3,375 г каждые 4 ч в комбинации с аминогликозидом.

Побочные реакции, возникавшие в исследованиях с применением комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозид, перечислены ниже. Для побочных реакций, отмеченных в обоих исследованиях, приведена более высокая частота.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитемия - 1,4%, анемия - ≤1%, тромбоцитопения - ≤1%, эозинофилия - ≤1%.

Со стороны ЖКТ : диарея - 20%, запор - 8,4%, тошнота - 5,8%, рвота - 2,7%, диспепсия - 1,9%, боль в животе - 1,8%, стоматит - ≤1%.

Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка - 3,2%, реакция в месте инъекции - ≤1%.

Инфекции и инвазии: оральный кандидоз - 3,9%, кандидоз - 1,8%.

Отклонения лабораторных показателей: увеличение уровня остаточного азота мочевины в крови - 1,8%, повышение уровня креатинина в крови - 1,8%, отклонения показателей печеночного теста - 1,4%, повышение активности ЩФ - ≤1%, повышение активности АСТ - ≤1%, повышение активности АЛТ - ≤1%.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипогликемия - ≤1%, гипокалиемия - ≤1%.

Со стороны нервной системы: головная боль - 4,5%, бессонница - 4,5%.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек - ≤1%.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 3,9%, зуд - 3,2%.

Со стороны сосудов: тромбофлебит - 1,3%, гипотензия - 1,3%.

Педиатрия

Исследования комбинации пиперациллин + тазобактам у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов. В проспективном рандомизированном сравнительном открытом клиническом исследовании с участием пациентов педиатрического профиля, имевших серьезные интраабдоминальные инфекции (включая аппендицит и/или перитонит), 273 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам (112,5 мг/кг каждые 8 ч) и 269 пациентов - цефотаксим (50 мг/кг) плюс метронидазол (7,5 мг/кг) каждые 8 ч. В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 146 пациентов - у 73 (26,7%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 73 (27,1%) в группе получавших цефотаксим + метронидазол. У 6 пациентов (2,2%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и у 5 пациентов в группе получавших цефотаксим + метронидазол лечение было остановлено из-за побочных реакций.

Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

По опубликованным данным клинических исследований, включая исследование по поводу внутрибольничной пневмонии, в котором применялась более высокая доза комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с аминогликозидом, изменения лабораторных показателей включают:

гематологические показатели - уменьшение уровня Hb и гематокрита, тромбоцитопения, увеличение числа тромбоцитов, эозинофилия, лейкопения, нейтропения. Пациентам с такими изменениями лечение было прекращено, некоторые из них имели сопутствующие системные симптомы (например лихорадка, ощущение холода, озноб);

коагуляционные показатели - положительная прямая проба Кумбса, увеличение ПВ , удлинение частичного тромбопластинового времени;

показатели функции печени - кратковременное повышение уровня АСТ , АЛТ , ЩФ , билирубина;

показатели функции почек - повышение уровня сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины в крови.

Дополнительно к этому случаи отклонения лабораторных показателей включают электролитные нарушения (например увеличение и уменьшение содержания натрия, калия и кальция), гипергликемию, уменьшение содержания общего белка или альбумина, снижение уровня глюкозы в крови, уменьшение уровня гамма-глутамилтрансферазы, гипокалиемию и увеличение времени кровотечения.

Опыт пострегистрационных наблюдений

Помимо отмеченных в клинических исследованиях, в пострегистрационный период идентифицированы следующие побочные реакции при применении комбинации пиперациллин + тазобактам.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией лекарства.

Со стороны ЖКТ : гепатит, желтуха.

Со стороны крови: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая шок).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и ее придатков: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Дополнительные данные для пиперациллина

Со стороны скелетно-мышечной системы: увеличение времени мышечной релаксации (см. «Взаимодействие»).

Пострегистрационные наблюдения у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов.

Взаимодействие

Совместное применение комбинации пиперациллин + тазобактам с пробенецидом увеличивает T 1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако C max в плазме остается без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между комбинацией пиперациллин + тазобактам и ванкомицином. В то же время в ограниченном числе ретроспективных исследований было отмечено повышение частоты развития острого поражения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином и тазобактамом совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин.

Пиперациллин в т.ч. и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимое влияние на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.

Одновременное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении комбинации пиперациллин + тазобактам и гепарина, непрямых антикоагулянтов или других ЛС , влияющих на систему свертывания крови, в т.ч. на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Во время применения комбинации пиперациллин + тазобактам возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан при применении тест-систем Platelia Aspergillus ИФА . Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при примении теста Platelia Aspergillus . Поэтому следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Совместное применение с аминогликозидами. При одновременном введении комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти ЛС рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении вышеперечисленных условий комбинацию пиперациллин + тазобактам можно вводить с помощью V-образного катетера только с амикацином и гентамицином и с применением совместимых растворителей.

Фармацевтическая совместимость с другими ЛС . Комбинацию пиперациллин +тазобактам не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими ЛС , кроме гентамицина и амикацина, поскольку нет данных о совместимости.

При применении комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с другими антибиотиками, ЛС следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности комбинации пиперациллин + тазобактам ее не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Комбинацию пиперациллин + тазобактам не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

RxList.com

Пиперациллин может инактивировать аминогликозиды, превращая их в микробиологически неактивные амиды.

In vivo инактивация. При одновременном применении аминогликозидов с пиперациллином у пациентов с терминальной стадией болезни почек, требующей проведения гемодиализа, концентрация аминогликозидов (в особенности тобрамицина) может значительно уменьшиться, и необходимо контролировать ее уровень.

Последовательное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и тобрамицина у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности приводило к незначительному уменьшению концентрации тобрамицина, что не требовало коррекции дозы.

In vitro инактивация. Так как аминогликозиды in vitro инактивируются пиперациллином, комбинацию пиперациллин +тазобактам и аминогликозиды рекомендуется вводить раздельно. Если показана сопутствующая терапия аминогликозидами, то восстановление, разведение и введение комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозида нужно проводить раздельно.

Комбинация пиперациллин + тазобактам, содержащая ЭДТА , совместима с амикацином и гентамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер при использовании определенных растворителей и в определенной концентрации. Комбинация пиперациллин + тазобактам несовместима с тобрамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер.

Пробенецид. При сопутствующем применении пробенецида и комбинации пиперациллин + тазобактам удлиняется T 1/2 пиперациллина на 21% и тазобактама на 71%, т.к. пробенецид ингибирует канальцевую секрецию и пиперациллина, и тазобактама. Пробенецид не должен применяться совместно с комбинацией пиперациллин + тазобактам за исключением случаев, когда ожидаемая польза от их совместного применения превышает возможные риски.

Антикоагулянты. При одновременном применении высоких доз гепарина, пероральных коагулянтов или других ЛС , которые могут оказывать действие на систему свертывания крови или функцию тромбоцитов, необходимо более более часто определять и регулярно мониторировать параметры коагуляции (см. «Меры предосторожности»).

Векурония бромид. Пиперациллин при сопутствующем применении с векурония бромидом удлиняет нейромышечную блокаду, вызванную векурония бромидом. Аналогичный эффект может оказывать и применение комбинации пиперациллин + тазобактам вместе с векурония бромидом. Ожидается, что нейромышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим мышечным релаксантом, из-за схожего механизма их действия может удлиняться в присутствии пиперациллина. Следует мониторировать побочные реакции, связанные с нейромышечной блокадой.

Метотрексат. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что совместное применение метотрексата и пиперациллина может уменьшить клиренс метотрексата из-за их конкуренции за почечную секрецию. Влияние тазобактама на выведение метотрексата не оценивалось. При необходимости сопутствующей терапии нужно часто определять сывороточную концентрацию метотрексата, а также мониторировать признаки и симптомы, свидетельствующие о проявлении токсичности метотрексата.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение: в зависимости от клинических проявлений назначают симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

RxList.com

После введения однократной дозы 3,375 г комбинации пиперациллин + тазобактам доля пиперациллина и тазобактама, удаляемых посредством гемодиализа, составляла 31 и 39% соответственно.

Пути введения

Меры предосторожности веществ Пиперациллин + Тазобактам

Перед началом лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч. связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения и применения эпинефрина и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. При появлении сыпи пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, прекратить применение комбинации пиперациллин + тазобактам.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение комбинации пиперациллин + тазобактам и назначить соответствующую терапию (например ванкомицин, метронидазол перорально). ЛС , ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении комбинацией пиперациллин + тазобактам, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.
Пациентам с почечной недостаточностью или находящимся на гемодиализе дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и ПВ). При появлении кровотечений следует отменить лечение комбинацией пиперациллин + тазобактам и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам. Следует тщательно наблюдать за пациентами во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других ЛС пенициллинового ряда, на фоне терапии комбинацией пиперациллин + тазобактам возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении комбинации пиперациллин + тазобактам в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Данная комбинация содержит 2,84 мэкв (65 мг) натрия на 1 г пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов с гипокалиемией или получающих ЛС , которые способствуют выведению калия, в период лечения комбинацией пиперациллин + тазобактам может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Исследования влияния комбинации пиперациллин + тазобактам на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. При появлении нежелательных явлений со стороны ЦНС (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

RxList.com

Реакции гиперчувствительности. У пациентов, получающих терапию комбинацией пиперациллин + тазобактам, отмечались серьезные и иногда летальные реакции гиперчуствительности (анафилактические/анафилактоидные, включая шок). Эти реакции более вероятны у пациентов с гиперчувствительностью к пенициллину, цефалоспорину или карбапенему или чувствительностью к множественным аллергенам в анамнезе. Перед назначением терапии комбинацией пиперациллин + тазобактам необходимо тщательно опросить пациента на предмет предшествующих реакций гиперчувствительности. Если аллергическая реакция возникает, лечение необходимо прекратить и назначить соответствующую терапию.

Серьезные кожные реакции. У пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, отмечались случаи развития серьезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При развитии кожной сыпи за пациентом необходимо установить тщательное наблюдение и при прогрессировании поражения лечение нужно прекратить.

Диарея, связанная с Clostridium difficile. Применение практически всех антибактериальных ЛС , в т.ч. комбинации пиперациллин/тазобактам, было связано с развитием диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhea , CDAD), которая может варьировать в диапазоне от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными ЛС воздействует на нормальную флору толстой кишки, приводя к избыточному росту Clostridium difficile .

Clostridium difficile продуцирует токсины A и B, которые участвуют в развитии CDAD. Штаммы с гиперпродукцией токсинов увеличивают заболеваемость и смертность, т.к. вызываемые ими инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Подозрение на CDAD следует принимать во внимание у всех пациентов с диареей, сопровождающей применение антибактериальных ЛС . Необходимо тщательное изучение карты пациента, т.к. CDAD может возникнуть и более чем через два месяца после применения антибактериального ЛС .

При подозрении или подтверждении CDAD необходимо отменить все антибактериальные ЛС за исключением действующих непосредственно на Clostridium diffcile . По клиническим показаниям нужно принять меры для восстановления баланса жидкости и электролитов, дополнительного поступления белка, проведения антибактериальной терапии в отношении Clostridium difficile и хирургической оценки ситуации.

Гематологические эффекты. У некоторых пациентов, получающих бета-лактамные ЛС , включая пиперациллин, отмечались признаки кровотечения. Эти признаки иногда ассоциировались с отклонениями в коагуляционнных тестах, такими как время свертывания крови, агрегация тромобоцитов и ПВ , и с большей вероятностью возникали у пациентов с почечной недостаточностью. При появлении признаков кровотечения применение комбинации пиперациллин + тазобактам должно быть приостановлено и назначено соответствующее лечение.

Лейкопения/нейтропения, ассоциированные с использованием комбинации пиперациллин + тазобактам, были обратимыми и чаще возникали при длительном применении.

Необходимо проводить периодическую оценку гематопоэтической функции, в особенности при длительной терапии, т.е. ≥21 дней (см. «Побочные действия»).

Действие на ЦНС . Так же как и в случае других пенициллинов, у пациентов могут отмечаться нейромышечная возбудимость или судороги при в/в применении в более высоких, чем рекомендуемая, дозах (в частности при наличии почечной недостаточности).

Электролитные изменения. Комбинация пиперациллин + тазобактам содержит 2,79 мэкв (64 мг) натрия на 1 г пиперациллина. Это следует учитывать при лечении пациентов, имеющих ограничения в потреблении натрия. У пациентов с низким запасом калия необходимо периодически определять уровень электролитов, и следует принимать во внимание возможность развития гипокалиемии у пациентов с низким запасом калия и получающих цитотоксическую терапию или терапию диуретиками.

Развитие бактерий с лекарственной устойчивостью. Назначение комбинации пиперациллин + тазобактам в отсутствие доказанной инфекции или при отсутствии серьезных подозрений на инфекцию вряд ли принесет успех в лечении пациента и увеличивает риск развития бактерий с лекарственной устойчивостью.

Дети. Применение комбинации пиперациллин + тазобактам у детей в возрасте 2 мес или старше с аппендицитом и/или перитонитом подтверждается результатами исследований с надлежащим контролем и фармакокинетических исследований у взрослых и детей и подростков, включая проспективное рандомизированное сравнительное открытое клиническое исследование с участием 542 детей в возрасте 2–12 лет с осложненными интраабдоминальными инфекциями, в котором 273 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам. Эффективность и безопасность этой комбинации у детей младше 2 мес не устанавливались.

Не установлено, как следует корректировать дозу комбинации пиперациллин + тазобактам у детей и подростков с почечной недостаточностью.

Пожилые люди. Отсутствует повышенный риск развития побочных реакций у пациентов старше 65 лет только из-за возраста. Однако при наличии почечной недостаточности требуется коррекция дозы.
В целом необходимо с осторожностью подходить к подбору дозы для пожилого пациента, обычно начиная лечение с нижнего значения диапазона доз, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или иную лекарственную терапию.

Комбинация пиперациллин + тазобактам содержит 64 мг (2,79 мэкв) натрия на 1 г пиперациллина. В обычно рекомендуемых дозах пациенты будут получать от 768 до 1024 мг натрия в день (от 33,5 до 44,6 мэкв). Пожилые пациенты могут отвечать снижением натрийуреза на нагрузку солью. Это может иметь клинически важное значение при таких заболеваниях, как ХСН . Известно, что комбинация пиперациллин + тазобактам в значительной степени выводится почками, и у пациентов с нарушенной функцией почек может возрастать риск токсических реакций на данную комбинацию. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, необходимо соблюдать осторожность при выборе дозы и по возможности контролировать функцию почек.

Почечная недостаточность. У пациентов с Cl креатинина ≤40 мл/мин и находящихся на диализе (гемодиализ и непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ) доза комбинации пиперациллин + тазобактам для в/в 0 0

Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия с ингибитором бета-лактамаз

Действующие вещества

Пиперациллин (piperacillin)
- тазобактам (tazobactam)

Форма выпуска, состав и упаковка

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 30 мл (12) - пачки картонные.

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде порошка или пористой массы от практически белого до белого цвета.

Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, динатрия эдетата дигидрат.

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 70 мл (12) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Пиперациллина моногидрат (пиперациллин) представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих β-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. цефалоспоринам III поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата Тазоцина усиливает антимикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него многих бактерий-продуцентов β-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам. Таким образом, Тазоцин сочетает свойства антибиотика широкого спектра действия и ингибитора β-лактамаз.

Тазоцин активен в отношении грамотрицательных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов, Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgery, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в т.ч. Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

In vitro была отмечена синергичная активность комбинации пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов в отношении мультирезистентных Pseudomonas aeruginosa.

Тазоцин активен в отношении грамположительных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae, Sfreptococcus viridance группы С, группы G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faechtm), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные), Corynebacteria spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp.

Тазоцин активен в отношении анаэробных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу, таких как Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptosfreptococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile, Clostridium parfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Ниже приведены минимальные ингибирующие концентрации (MIC)

* Уровень распространенности приобретенной резистентности может варьировать в разных географических зонах и периодах времени для отдельных видов.

Фармакокинетика

Распределение

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. C max пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама.

** Окончание 5-минутного введения

Таблица 2. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 30-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама

**Окончание 30-минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 г до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение уровней (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После назначения однократной и повторных доз Тазоцина здоровым испытуемым T 1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T 1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По мере снижения клиренса креатинина T 1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин T 1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18%о тазобактама выводится в форме его метаболита.

Хотя у пациентов с нарушением функции печени T 1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются, корректировки дозы не требуется.

Показания

Взрослые и дети старше 12 лет

— инфекции нижних дыхательных путей;

— инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);

— интраабдоминапьные инфекции;

— инфекции кожи и мягких тканей;

— септицемия;

— гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);

— бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);

— инфекции костей и суставов;

— смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

— интраабдоминальные инфекции;

— инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания

— детский возраст до 2 лет;

— повышенная чувствительность к бета-лактамным препаратам (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам β-лактамаз.

С осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст, беременность, период лактации, почечная недостаточность (клиренса креатинина ниже 20 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе, совместное назначение высоких доз , гипокалиемия.

Дозировка

Тазоцин назначают в/в медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/2.25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении у

При интраабдоминальной инфекции у

Нарушение функции почек

Для

нарушении функции печени .

У пожилых пациентов

Тазоцин используется только для в/в введения! Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с Тазоцином: 0.9% раствор натрия хлорида, стерильная , 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для в/в введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0.9% раствор , стерильная вода для инъекций(максимально рекомендованный объем - 50 мл), 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при хранении при температуре не выше 25°С или в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С.

Побочные действия

Ниже перечисленные побочные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая единичные случаи.

Суперинфекции: нечасто - грибковые суперинфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; редко - анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), эозинофилия, гемолитическая анемия; очень редко - агранулоцитоз, положительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Аллергические реакции: редко - анафилактическая/анафилактоидная реакция (включая анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, бессонница; редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гипотония, флебит, тромбофлебит; редко - приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, диспепсия, желтуха, стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT); редко - боль в животе, псевдомембранозный колит, гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, гепатит.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - Интерстициальный нефрит, почечная недостаточность; очень редко - повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Прочие: нечасто - повышение температуры, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения).

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Совместное назначение Тазоцина с пробенецидом увеличивает T 1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Тазоцином и .

Пиперациллин, в т.ч. и при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при назначении тобрамицина.

Одновременное назначение Тазоцина и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

Во время назначения Тазоцина возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

При смешивании растворов Тазоцина и аминогликозидов возможна их инактивация. Поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное назначение, растворы Тазоцина и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, Тазоцин можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами.

Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

При применении Тазоцина совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности Тазоцина препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими .

Тазоцин не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Особые указания

Перед началом лечения Тазоцином следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч., связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Данный препарат содержит 2.79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У больных, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения Тазоцином может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Беременность и лактация

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. Кормящим женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для вскармливаемого ребенка, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении у больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг доза Тазоцина составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела, которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Нарушение функции почек

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе , дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Длябольных, находящихся на гемодиализе , максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/250 мг пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу Тазоцина следующим образом:

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

При нарушениях функции почек

При нарушениях функции печени

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени .

Применение в пожилом возрасте

У пожилых пациентов корректировка дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.

лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 2 г+0.25 г: фл. Рег. №: ЛП-001658

Клинико-фармакологическая группа:

Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия с ингибитором бета-лактамаз

Форма выпуска, состав и упаковка

2.25 г - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Описание активных компонентов препарата «Пиперациллин + тазобактам »

Фармакологическое действие

Комбинированный препарат.

Пиперациллин - бактерицидный полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, подавляет синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Тазобактам - ингибитор бета-лактамаз (в т.ч. плазмидные и хромосомные), которые чаще всего являются причиной устойчивости к пенициллинам и цефалоспоринам (в т.ч. цефалоспоринам III поколения). Присутствие тазобактама значительно расширяет спектр действия пиперациллина.

К препарату чувствительны большинство штаммов микроорганизмов, устойчивых к пиперациллину и продуцирующих бета-лактамазы.

Активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий : Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Moraxella spp. (включая Moraxella catarrhalis), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Pseudomonas aeruginosa (только пиперациллиночувствительные штаммы) и другие Pseudomonas spp. (включая Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens), Neisseria spp. (в т.ч. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), Haemophilus spp. (включая Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae), Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis, Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Providencia spp, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp. (продуцирующие и непродуцирующие хромосомную бета-лактамазу); грамотрицательных анаэробных бактерий : Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides distasonis, Bacteroides uniformis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides bivius, bacteroides asaccharolyticus), Fusobacterium nucleatum; грамположительных аэробных бактерий : Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis), Streptococcus группы viridans (C и G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus метициллиночувствительные штаммы, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.; грамположительных анаэробных бактерий : Clostridium spp. (включая Clostridium perfringens, Clostridium difficile), Peptostreptococcus spp., Eubacter spp.; Veillonella spp., Actinomyces spp.

Показания

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, у взрослых и детей старше 12 лет :

— инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры);

— абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит, холангит, эмпиема желчного пузыря, аппендицит (в т.ч. осложненный абсцессом или прободением)).

— инфекции мочеполовых путей, в т.ч. осложненные (пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонорея, эндометрит, вульвовагинит, послеродовой эндометрит и аднексит);

— инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит;

— инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит, инфицированные трофические язвы, инфицированные раны и ожоги);

— интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет);

— бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет);

— сепсис;

— менингит;

— профилактика послеоперационной инфекции.

Режим дозирования

В/в медленно струйно (в течение 3-5 мин) или капельно (в течение не менее 20-30 мин).

Средняя суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 12 г пиперациллина и 1.5 г тазобактама: по 2.25 г (2 г пиперациллина и 0.25 г тазобактама) каждые 6 ч или по 4.5 г (4 г пиперациллина и 0.5 г тазобактама) каждые 8 ч.

При инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, показано дополнительное назначение аминогликозидов.

При ХПН суточные дозы пиперациллина/тазобактама корректируют в зависимости от КК: при КК 20-80 мл/мин - 12 г/1.5 г/сут (по 4 г/0.5 г каждые 8 ч), при КК менее 20 мл/мин - 8 г/1 г/сут (по 4 г/0.5 г каждые 12 ч).

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная доза составляет 8 г пиперациллина и 1 г тазобактама. Поскольку во время гемодиализа 30-50% пиперациллина вымывается через 4 ч, необходимо назначение 1 дополнительной дозы 2 г пиперациллина и 0.25 г тазобактама после каждого сеанса диализа.

Курс лечения - обычно 7-10 дней, по показаниям может быть увеличен до 14 дней.

Для приготовления раствора для в/в введения в качестве растворителей используют 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, стерильную воду д/и. Для в/в струйного введения содержимое флакона, содержащего 2.25 г препарата, разводят в 10 мл одного из вышеуказанных растворов. Для в/в капельного введения содержимое флакона, содержащего 2.25 или 4.5 г препарата разводят соответственно в 10 или 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида, полученный раствор в дальнейшем растворяют в 50 мл одного из указанных растворов, или в 5% растворе декстрозы в воде, или в смеси 5% раствора декстрозы и 0.9% натрия хлорида.

Побочное действие

Диарея (3.8%), рвота (0.4%), тошнота (0.3%), флебит (0.2%), тромбофлебит (0.3%), гиперемия кожи (0.5%), аллергические реакции (в т.ч. крапивница 0.2%, кожный зуд 0.5%, сыпь 0.6%), развитие суперинфекции (0.2%).

Менее 0.1% : мультиформная экссудативная эритема, макулопапулезная сыпь, экзема, миастения, галлюцинации, снижение АД, миалгия в области грудной клетки, лихорадочный синдром, гиперемия кожи лица, отеки, повышенная утомляемость, боль и гиперемия в месте введения, кровоточивость.

Редко: псевдомембранозный колит.

Со стороны лабораторных показателей: транзиторная лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения (встречается реже, чем при монотерапии пиперациллином), положительная реакция Кумбса, гипокалиемия, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, билирубина, редко - повышение концентрации мочевины и креатинина.

Противопоказания

— гиперчувствительность (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам, другим ингибиторам бета-лактамных антибиотиков);

— детский возраст (до 2 лет).

C осторожностью: тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный колит, ХПН, беременность, период лактации.

Беременность и лактация

C осторожностью: беременность, период лактации.

Применение при нарушениях функции почек

C осторожностью: ХПН. При ХПН суточные дозы пиперациллина/тазобактама корректируют в зависимости от КК.

Применение для детей

Противопоказание — детский возраст (до 2 лет).

Особые указания

Пиперациллин+тазобактам имеет лучшую переносимость и меньшую токсичность по сравнению с тикарциллином, азлоциллином и карбенициллином.

У пациентов, имеющих гиперчувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с другими бета-лактамными антибиотиками.

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 2 лет не определены.

В случае возникновения тяжелой персистирующей диареи необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного энтероколита. В случае возникновения данного осложнения необходимо отменить препарат и назначить перорально тейкопланин или ванкомицин.

При длительном лечении необходимо периодически контролировать функцию почек, печени, показатели крови (в т.ч. свертывающей системы).

Кратковременное применение высоких доз антибиотиков для лечения гонореи может маскировать или отсрочить симптомы инкубационного периода сифилиса, поэтому перед началом антибактериального лечения больные гонореей должны быть обследованы с целью выявления сифилиса.

Передозировка

Симптомы: возбуждение, судороги.

Лечение: симптоматическое, в т.ч. назначение противоэпилептических лекарственных средств (включая диазепам или барбитураты), гемодиализ или перитонеальный диализ.

Лекарственное взаимодействие

Фармацевтически (в одном шприце) несовместим с аминогликозидами, раствором Рингера с лактатом, кровью, кровезаменителями или гидролизатами альбумина.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают T 1/2 и снижают почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, при этом C max обоих лекарственных средств в плазме остается неизменной.

При одновременном назначении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, действующими на систему гемостаза, необходим более частый контроль свертывающей системы крови.

инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры)
абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит, холангит, эмпиема желчного пузыря, аппендицит (в т.ч. осложненный абсцессом или прободением))
инфекции мочеполовых путей, в т.ч. осложненные (пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонорея, эндометрит, вульвовагинит, послеродовой эндометрит и аднексит)
инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит
инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, фурункулез, абсцесс, пиодермия, лимфаденит, лимфангит, инфицированные трофические язвы, инфицированные раны и ожоги)
интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет)
бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет)
менингит
профилактика послеоперационной инфекции

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой, у взрослых и детей старше 12 лет :

— инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры);

— инфекции костей, суставов, в т.ч.остеомиелит;

— интраабдоминальные инфекции (в т.ч. у детей старше 2 лет);

— бактериальная инфекция у больных с нейтропенией (в т.ч. у детей до 12 лет);

— сепсис;

— менингит;

— профилактика послеоперационной инфекции.

Режим дозирования

В/в медленно струйно (в течение 3-5 мин) или капельно (в течение не менее 20-30 мин).

Средняя суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 12 г пиперациллина и 1.5 г тазобактама : по 2.25 г (2 г пиперациллина и 0.25 г тазобактама) каждые 6 ч или по 4.5 г (4 г пиперациллина и 0.5 г тазобактама) каждые 8 ч.

При инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, показано дополнительное назначение аминогликозидов.

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная доза составляет 8 г пиперациллина и 1 г тазобактама . Поскольку во время гемодиализа 30-50% пиперациллина вымывается через 4 ч, необходимо назначение 1 дополнительной дозы 2 г пиперациллина и 0.25 г тазобактама после каждого сеанса диализа.

Курс лечения - обычно 7-10 дней, по показаниям может быть увеличен до 14 дней.

Для приготовления раствора для в/в введения в качестве растворителей используют 0.9% раствор натрия хлорида , 5% раствор декстрозы , стерильную воду д/и. Для в/в струйного введения содержимое флакона, содержащего 2.25 г препарата, разводят в 10 мл одного из вышеуказанных растворов. Для в/в капельного введения содержимое флакона, содержащего 2.25 или 4.5 г препарата разводят соответственно в 10 или 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида , полученный раствор в дальнейшем растворяют в 50 мл одного из указанных растворов, или в 5% растворе декстрозы в воде, или в смеси 5% раствора декстрозы и 0.9% натрия хлорида .

Побочное действие

Редко: псевдомембранозный колит.

Противопоказания к применению

— детский возраст (до 2 лет).